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第四军医大学技术三级以上教授（160）潘铭紫（1896-1982）江苏苏州，第四军医大学人体解剖学专家，一级教授，曾任解剖学教研室主任蔡翘（1897-1990）广东揭东，第四军医大学生理学专家，一级教授，中国科学院院士林几（1897-1951）福建福州，第四军医大学法医学专家，一级教授王逸慧（1899-1958）福建闽县，第四军医大学妇产科学专家，一级教授，曾任附属一院妇产科主任、副院长郑集（1900-）四川南溪，第四军医大学生物化学与营养专家，一级教授，曾任生物化学教研室主任，南京大学生物化学教研室主任童第周（1902-1979）浙江鄞县，第四军医大学实验胚胎学专家，一级教授，中国科学院学部委员，曾任中国科学院副院长，全国政协副主席张福星（1902-1975），第四军医大学眼科学专家，一级教授，曾任附属一院眼科主任、副院长、解放军总医院外科部主任兼眼科主任陈华（1902-1990），第四军医大学口腔医学专家，一级教授，曾任口腔医学系主任、口腔医学院院长、学校副校长丁德泮（1908-1995），第四军医大学放射生物学专家欧阳官（1911-1996）四川资中，第四军医大学口腔修复学专家，一级教授，曾任口腔修复科主任郭祖超（1912-1999）上海青浦，第四军医大学医学统计学专家，一级教授、博士生导师，我国卫生统计和医学统计学科创始人之一王荣光（1912-2007）上海市人，第四军医大学妇产科学专家，一级教授，曾任附属一院妇产科主任、副院长于清汉（1912-2003）辽宁大连，第四军医大学精神病学专家，三级教授，曾任附属一院神经内科主任汪美先（1914-1993）浙江衢县，第四军医大学微生物与免疫学专家，一级教授，曾任微生物学教研室主任、校科研部长毕汝刚（1914-1993）江苏洪泽，第四军医大学公共卫生学专家，三级教授，曾任军队卫生学教研室主任纪仲愚（1914-1992）安徽寿县，第四军医大学流行病学专家，三级教授，曾任流行病学教研室主任涂通今（1914-）福建长汀，第四军医大学神经外科学专家，三级教授，曾任学校副校长、校长、总后卫生部副部长、军事医学科学院院长丁鸿才（1914- ）江苏涟水，第四军医大学口腔颌面外科专家，三级教授，曾任口腔颌面外科主任苏鸿熙（1915-）江苏宜兴，第四军医大学心血管外科学专家，一级教授，曾任附属一院胸外科主任，解放军总医院胸外科主任汪良能（1916-1989）安徽南陵，第四军医大学烧伤整形外科学专家，二级教授，曾任附属一院烧伤整形科主任蔡用舒（1916-2000）湖南益阳，第四军医大学眼科学专家，二级教授，曾任附属一院眼科主任，88年7月退休陆裕朴（1917-1993）江苏宿迁，第四军医大学骨科学专家，一级教授，曾任附属一院骨科主任、全军创伤骨科研究所所长、副院长、学校副校长苏成芝（1917-2000）辽宁海城，第四军医大学生物化学与分子生物学专家，一级教授、博士生导师，任生物化学教研室主任、训练部副部长牟善初（1917-）山东日照，第四军医大学内科学专家，一级教授，曾任附属一院内科主任、解放军总医院副院长孙传兴（1917-）湖北黄陂，第四军医大学外科学专家，二级教授，曾任附属一院外科主任、副院长张学庸（1919-2010）河南唐河，第四军医大学消化内科学专家，一级教授、博导，曾任附属一院内科主任，总后“一代名师”（）史俊南（1919-）江苏宜兴，第四军医大学口腔内科学专家，一级教授，曾任口腔内科主任徐君伍（1919-2002）浙江杭州，第四军医大学口腔修复学专家，一级教授，曾任口腔修复科主任姜绍谆（1919-）浙江江山，第四军医大学微生物学教研室分子病毒研究室教授、博士生导师王复周（1920-2001）河南舞阳，第四军医大学生理学专家，一级教授，曾任生理学教研室主任杨为松（1920-2006）辽宁开原，第四军医大学传染病学专家，一级教授，曾任附属二院传染科主任李继硕（1920-2005）吉林榆树，第四军医大学人体解剖学专家，一级教授，曾任解剖学教研室主任，总后一代名师（1996）侯悦（1921-2003）辽宁绥中，第四军医大学军队卫生学专家，一级教授，曾任军队卫生教研室主任郭鹞（1922-）河南洛阳，第四军医大学放射医学专家，一级教授，曾任病理学、病理生理学教研室主任，403研究所1室主任周树夏（1923-2007）浙江诸暨，第四军医大学口腔颌面外科学专家，一级教授、博士生导师，总后“一代名师”，曾任颌面外科主任巢振南（1924-1999）江西景德镇，第四军医大学外科专家，二级教授，曾任附属一院外科主任刘彦仿（1924-）山东海阳，第四军医大学病理学专家，一级教授、博士生导师，曾任病理学教研室主任张宁仔（1925-），第四军医大学心血管内科学专家，一级教授，曾任附属二院心血管内科主任，女张立藩（1927-）天津市人，第四军医大学航空航天医学专家，一级教授，曾任航空航天生理学教研室主任游国雄（1928-2003）上海市人，第四军医大学神经内科学专家，一级教授，曾任附属二院神经内科主任樊代明（1953-）重庆市人，第四军医大学校长，主任医师、二级教授、博士生导师，消化内科专家，中国工程院院士（2001），中国工程院副院长（2010），少将军衔陈志南（1952-）江苏宜兴，第四军医大学基础部细胞工程研究中心/细胞生物学教研室、细胞生物学国家重点学科主任，教授、博士生导师，06.12中国工程院院士（2007）鞠躬（1929-）上海市人，第四军医大学基础部神经生物学教研室主任、全军神经科学研究所所长、一级教授、博士生导师，文职特级，中国科学院院士（1991），总后一代名师，著名的神经生物学家、神经科学教育家张生勇（1939-），第四军医大学药学系手性技术研究中心主任、化学教研室二级教授、博士生导师，中国工程院院士（2009）王克为（1923-）辽宁新民，第四军医大学基础部放射性同位素研究室教授施际武（1928-），第四军医大学基础部人体解剖学教研室原主任，教授、博士生导师臧益民（1928-）江苏常州，第四军医大学基础部生理学教研室一级教授、博士生导师王成济（1928-）四川成都，第四军医大学基础部生物化学及分子生物学二级教授、主任医师、博士生导师王文亮（1934-）辽宁营口，第四军医大学基础部病理学教研室主任医师、二级教授、博士生导师，肿瘤研究所所长隋延仿（1934-），第四军医大学基础部病理学教研室二级教授、主任医师、博士研究生导师饶志仁（1935-）湖南浏阳，第四军医大学基础部神经生物学教研室、全军神经科学研究所二级教授、博士生导师胡三觉（1937-）江西修水，第四军医大学基础部神经生物学教研室、全军神经科学研究所二级教授、博士生导师06.02陈苏民（1937-）广东中山，第四军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室原主任，教授、博士生导师薛采芳（1939-），第四军医大学基础部病原生物学教研室二级教授、博士生导师，女马文煜（1940-）河北保定，第四军医大学基础部微生物学教研室原主任，二级教授、博士生导师朱妙章（1942-）浙江杭州，第四军医大学基础部生理学教研室三级教授、博士生导师金伯泉（1943-），第四军医大学基础部免疫学教研室原主任，二级教授、博士生导师黄高昇（1945-）河南偃师，第四军医大学基础部病理学教研室及西京医院病理科教授、博士生导师杨安钢（1954-），第四军医大学基础部免疫学教研室主任、二级教授、博士生导师徐志凯（1955-）安徽嘉山，第四军医大学基础部微生物学教研室主任、全军分子病毒学与分子免疫学重点实验室主任、国家重点学科带头人、二级教授、博士生导师药立波（1955-）山西左权，第四军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室主任、全军分子生物学重点实验室主任、二级教授、博士生导师，女张远强（1950-）湖北？？，第四军医大学基础部人体解剖与组织胚胎学教研室主任、教授、博士生导师韩骅（1961-），第四军医大学基础部医学遗传学与发育生物学教研室主任、教授、博士生导师李云庆（1961-）河南新野，第四军医大学基础部人体解剖与组织胚胎学教研室主任，教授、博士生导师，中国解剖学会理事长兼神经解剖学专业委员会主任委员、《神经解剖学杂志》主编皇甫恩（1929-）河北？？，第四军医大学航空航天医学系二级教授、博士生导师马瑞山（1934-）吉林扶余，第四军医大学航空航天生理学教研室教授、主任医师、硕士生导师苗丹民（1956-）山东威海，第四军医大学航空航天医学系心理学教研室主任，教授、博士生导师董秀珍（1945-）河北丰润，第四军医大学生物医学工程系医学电子工程学教研室教授、博士生导师、全军军事医学电子工程重点实验室主任，女李良寿（1929-）江西临川，第四军医大学军事预防医学系军队流行病学教研室教授、预防医学研究所所长，主任医师、博士生导师尹宗江（1930-）天津武清，第四军医大学军事预防医学系卫生勤务学教研室教授、主任医师、硕士生导师龚书明（1931-）北京通县，第四军医大学军事预防医学系军队卫生学教研室二级教授、博士生导师徐勇勇（1954-），第四军医大学军事预防医学系卫生统计学教研室主任、卫生信息研究所常务副所长，二级教授、博士生导师徐德忠（1941-）江苏无锡，第四军医大学军事预防医学系军队流行病学教研室二级教授、博士生导师李学骥（1914-2000）河北鸡泽，第四军医大学药学系化学教研室教授刘少炽（1919-）陕西商县，第四军医大学药学系化学教研室教授李家齐（1914- ）天津市人，第四军医大学训练部组织胚胎教研室主任，教授沈纪宗（1925-）安徽怀远，第四军医大学训练部副部长，医学教育教研室教授、硕士生导师刘大军（1929-）河南唐河，第四军医大学经济学二级教授、硕士生导师刘鉴汶（1931-）河北深县，第四军医大学训练部医学教育研究室教授、博士生导师谢百治（1939-）陕西华县，第四军医大学训练部教育技术中心教授、硕士生导师郭照江（1941-）河北盐山，第四军医大学社科部教授、伦理学专业硕士生导师王正洪（1950-），第四军医大学训练部医学教育教研室教授、博士生导师刘乾初（1916-）湖南宁乡，第四军医大学西京医院耳鼻喉科主任医师、教授郭庆林（1918-）山东夏津，第四军医大学西京医院放射科主任医师、教授于茂生（1919-）山东平原，第四军医大学西京医院泌尿外科主任医师、教授、硕士生导师惠延年（1919-），第四军医大学西京医院眼科主任、教授、主任医师、博士生导师粟秀初（1925-）湖南邵阳，第四军医大学西京医院神经内科主任医师、教授、硕士生导师易声禹（1926-2000），第四军医大学西京医院神经外科主任医师、二级教授、博士生导师孙滨（1927-）山东招远，第四军医大学西京医院呼吸内科主任医师、二级教授、硕士生导师，女牟震先（1928-）山东烟台，第四军医大学西京医院消化内科主任医师、教授，曾任大内科主任兼消化内科主任刘维永（1929-）江西南昌，第四军医大学西京医院心胸外科主任医师、一级教授、博士生导师高志清（1930-）山西兴县，第四军医大学西京医院普通外科、外科教研室原主任，主任医师、二级教授、硕士生导师钱蕴秋（1931-）江苏太仓，第四军医大学西京医院超声诊断科主任医师、一级教授、博士生导师，女邓敬兰（1931-），第四军医大学西京医院核医学科主任医师、一级教授、博士生导师，女胡蕴玉（1931-），第四军医大学西京医院骨科研究所主任医师、一级教授、博士生（后）导师，女夏天（1932-）浙江镇海，第四军医大学西京医院中医科主任医师、教授、博士生导师，女王锦玲（1932-）广东南海，第四军医大学西京医院耳鼻咽喉科主任医师、二级教授、博士生导师，女陈景藻（1932-）北京市人，第四军医大学西京医院物理医学和康复医学科主任医师、二级教授、博士生导师，总后卫生部专家组成员。
·博硕园地 ·福建中医药 2023 年 10 月 第 54 卷 第 10 期Fujian Journal of TCM October 2023，54（10）基于网络药理学和分子对接探讨五子衍宗丸治疗阿尔茨海默病的作用机理龙媛媛1，于顾然2*（1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学附属医院脑病中心，江苏 南京 210029）摘要： 目的 探讨五子衍宗丸治疗阿尔茨海默病（AD ）的可能作用机理。
方法 通过TCMSP 、Swis⁃sTargetPredicition 数据库得到五子衍宗丸的活性成分及作用靶点，在GeneCards 、OMIM 、Drugbank 、TTD 数据库中收集AD 的疾病靶点，通过在线工具Venny 2.1.0获取二者交集靶点。
使用STRING 数据库和Cytoscape 3.9.1软件构建“中药-活性成分-交集靶点”网络及蛋白-蛋白互作网络（PPI ），并利用内置插件CytoNCA 筛选出关键成分及关键靶点。
在matespace 数据库中完成交集靶点的GO 功能及KEGG 通路富集分析，并使用AutoDock 软件进行分子对接验证。
结果 五子衍宗丸的关键成分有高车前素、槲皮素、欧前胡素、异鼠李素等，作用主要涉及TNF 、AKT1、IL-6等18个关键靶点。
GO 功能富集分析显示五子衍宗丸主要通过膜筏、树突、突触后、受体复合物等细胞成分参与磷酸化正向调节、炎症反应调节等生物学过程，发挥激酶结合、核受体活性等分子功能。
KEGG 通路富集分析得到阿尔茨海默病、2型糖尿病以及高级糖基化终末产物-受体（AGE-RAGE ）、Janus 激酶-信号传导及转录激活蛋白（JAK-STAT ）、核因子κB （NF-κB ）、5-羟色胺能突触、多巴胺能突触等信号通路。
分子对接结果提示五子衍宗丸关键成分与关键靶点有较好的结合活性。
结论 五子衍宗丸可能是通过减轻氧化应激、改善神经炎症、抑制神经细胞凋亡、调节突触功能等方面发挥治疗AD 的作用。
姓
名 朱江波 民族汉 性别男
出生年月1974.02 籍贯安徽 专业毒理学 职务副主任 职称副教授党派中共党员 工作单位第二军医大学卫生毒理学教研室
主要简历1993.09至1998.07 南京铁道医学院公共卫生学院 学 士 1998.07至2003.07 二军大卫生毒理学教研室 博 士 2003.07至2011.09 二军大卫生毒理学教研室 讲 师 2007.01 - 二军大卫生毒理学教研室 副主任 2011.09 - 二军大卫生毒理学教研室 副教授 2012.09 - 二军大卫生毒理学教研室 硕 导
对我国毒理学学科发展的主要贡献
通过国家自然科学基金“小鼠腭裂相关新基因功能的研究”、“基因DNA 甲基化水平和RA诱导的小鼠腭裂发生关系的研究”和上海市自然科学基金“基因DNA甲基化水平和CK-794诱导的小鼠毛发异常的研究” 对腭裂和小鼠毛发异常发生的表观遗传机制进行了研究，获得了一些初步的结果，以第一作者发表SCI论著8篇。
并率先在国内对纳米材料的安全性评价进行了研究。
姓名吴永宁 民族汉 性别男出生年月1962.10 籍贯江苏 专业食品安全 职务首席专家 职称研究员党派农工党 工作单位国家食品安全风险评估中心主要简历1978年10月——1983年 8月 南京医学院卫生系1983年 9月——1986年 5月 中国预防医学科学院 食品卫生学硕士1987年—1992年中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所 助研1992年 4月——1993年 5月 世界卫生组织国际癌症研究中心（法国） 1994年 9月——1997年 5月 中国预防医学科学院 食品卫生学博士1997年 5月——1998年11月 英国医学研究委员会毒理学部皇家学会学者 1999年—2001年中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所 研究员2001年—2011年中国疾病预防控制中心营养与食品安全所 研究员 2010—2012年中国疾病预防控制中心化学污染与健康安全重点实验室主任 2010年—世界卫生组织食品污染监测合作中心（中国）主任2011年—国家食品安全风险评估中心 首席专家 研究员2012年- 卫生部食品安全风险评估重点实验室主任对我国毒理学学科发展的主要贡献作为分析毒理专业委员会的主任，组织一系列分析毒理专业会议与继续教育培训。
作为卫生部食品安全风险评估重点实验室主任和国家食品安全风险评估中心首席专家，负责食品安全检验新技术（含毒理学新技术）的研究开发；为科技部863环境与健康主题专家。
作为世界卫生组织食品污染监测合作中心（中国）主任，向WHO提交了中国膳食暴露评估数据，被有关文件采纳；为联合国粮食与农业组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会(JECFA)，分别在膳食暴露评估和食品添加剂、污染物与天然毒素方面开展大量评估工作，牵头制定国际食品法典稻米中无机砷限量与控制规范工作；为美国药典委员会(USP)食品化学法典(FCC)委员（食品原料非法添加专家）。
生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第18卷第4期2023年8月V ol.18,No.4Aug.2023㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(41876121)㊀㊀第一作者:史一姣(1997 ),女,硕士研究生,研究方向为生态毒理学,E -mail:********************㊀㊀*通信作者(Corresponding author ),E -mail:***************.cnDOI:10.7524/AJE.1673-5897.20221214001史一姣,田华,何杰,等.内分泌干扰物与哺乳动物核受体的相互作用[J].生态毒理学报,2023,18(4):162-173Shi Y J,Tian H,He J,et al.Interaction of endocrine disrupting chemicals with mammalian nuclear receptors [J].Asian Journal of Ecotoxicology,2023,18(4):162-173(in Chinese)内分泌干扰物与哺乳动物核受体的相互作用史一姣1,田华1,*,何杰2,王雪1,汝少国11.中国海洋大学海洋生命学院,青岛2660032.青岛国海浩瀚海洋工程咨询有限公司,青岛266100收稿日期:2022-12-14㊀㊀录用日期:2023-03-21摘要:内分泌干扰物(EDCs)作用于哺乳动物生殖轴或甲状腺轴,影响生长㊁发育㊁繁殖㊁免疫等生理过程并诱发疾病㊂核受体介导途径是EDCs 发挥内分泌干扰作用的最重要方式㊂在介绍EDCs 对哺乳动物的毒性效应与机制的基础上,详细归纳了EDCs 与核受体的相互作用,并总结了这一研究领域适用的研究方法㊂发现采用理论计算模拟㊁表面等离子共振㊁荧光偏振㊁细胞增殖㊁报告基因等技术方法,目前已经明确了邻苯二甲酸酯类㊁双酚类㊁有机氯农药等EDCs 能够竞争结合雌激素受体㊁雄激素受体和/或甲状腺激素受体,以此为作用靶点通过受体介导途径发挥内分泌干扰效应㊂基于目前的研究现状,我们认为未来的研究应更加注重EDCs 与孕激素受体及维甲酸受体的相互作用㊁膜受体介导途径以及体内实验与体外实验的有机结合㊂关键词:内分泌干扰物;雌激素受体;雄激素受体;甲状腺激素受体;膜受体文章编号:1673-5897(2023)4-162-12㊀㊀中图分类号:X171.5㊀㊀文献标识码:AInteraction of Endocrine Disrupting Chemicals with Mammalian Nuclear ReceptorsShi Yijiao 1,Tian Hua 1,*,He Jie 2,Wang Xue 1,Ru Shaoguo 11.College of Marine Life Sciences,Ocean University of China,Qingdao 266003,China2.Qingdao Guohai Haohan Ocean Engineering Consulting Co.,Qingdao 266100,ChinaReceived 14December 2022㊀㊀accepted 21March 2023Abstract :Endocrine disrupting chemicals (EDCs)act on the mammalian reproductive axis or thyroid axis to affect physiological processes such as growth,development,reproduction,immunity and induce disease.The nuclear re -ceptor -mediated pathways are the most important ways in which EDCs exert endocrine disrupting actions.In this paper,based on a brief introduction of the toxic effects and mechanisms of EDCs on mammals,the interactions be -tween EDCs and nuclear receptors are summarized in detail,and then the research methods applicable to this field of study are ing theoretical computational simulations,surface plasmon resonance,fluorescence polari -zation,cell proliferation,reporter genes and other technical approaches,it is now clear that EDCs such as phthalates,bisphenols and organochlorine pesticides can compete for binding to estrogen receptor,androgen recep -tor and/or thyroid hormone receptor as targets to exert endocrine disrupting effects through receptor -mediated path -第4期史一姣等:内分泌干扰物与哺乳动物核受体的相互作用163㊀ways.Based on the current state of research,we believe that future studies should focus more on the interaction be-tween EDCs and other nuclear receptors such as progesterone receptor and retinoic acid receptor,membrane recep-tor-mediated pathways,and the combination of in vivo and in vitro experiments.Keywords:endocrine disrupting chemicals;estrogen receptor;androgen receptor;thyroid hormone receptor;mem-brane receptor㊀㊀内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals, EDCs)是一类存在于环境中的天然或人工合成的外源性化学物质,通过干扰激素的合成㊁运输㊁转化㊁结合和代谢等过程来影响生物体的内分泌系统活动㊂EDCs种类众多㊁使用广泛[1-5]㊂一些EDCs属于持久性有机污染物,性质稳定,脂溶性强,进入动物体内容易蓄积在脂肪组织中,很难被分解和排出,其浓度会随着营养级的升高不断增大,导致即便进入环境中的浓度极为微量,也会使生物尤其是处于高营养级生物的内分泌功能受到损伤,特别是在发育易感期[3-4,6]㊂尽管有些EDCs已被禁止或限制使用,但它们仍然存在于环境中,其环境持久性与生物蓄积性使其暂时或长久地干扰内分泌系统的激素相关信号通路[7],从而影响生长㊁发育㊁繁殖㊁免疫等生理过程,并导致内分泌相关疾病的发生[8-9]㊂以哺乳动物细胞㊁大/小鼠动物模型为试验对象,针对EDCs的毒性效应与机制已开展大量系统研究,但有关EDCs的作用分子靶点的认知仍有待进一步明确㊂分子结构是决定化合物作用靶点的内因㊂多数EDCs与天然激素具有结构类似性,可作为配体与激素受体相互作用㊂本文以雌激素受体(estrogen receptor,ER)㊁雄激素受体(androgen recep-tor,AR)和甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor, TR)为主,在介绍EDCs对哺乳动物的毒性效应与机制的基础上,聚焦 EDCs干扰激素与受体的结合 这一过程,对近年来EDCs与哺乳动物核受体的相互作用研究进行综述,以期为EDCs暴露的健康风险防范和科学干预提供理论依据㊂1㊀EDCs对哺乳动物的毒性效应与机制(Toxic effects and mechanisms of EDCs on mammals) EDCs对哺乳动物发挥内分泌干扰作用的主要对象是内分泌系统的下丘脑-垂体-性腺轴(hypothal-amus-pituitary-gonad,HPG)(简称生殖轴)和下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamus-pituitary-thyroid axis, HPT轴)(简称甲状腺轴)[6-7,10]㊂在生殖轴中,下丘脑通过分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin-relea-sing hormone,GnRH),调节垂体促黄体生成素(lute-inizing hormone,LH)和促卵泡激素(follicle stimula-ting hormone,FSH)的合成与分泌,它们能够促进性腺合成并释放性激素如雌激素17β-雌二醇(17β-es-tradiol,E2)㊁雄激素睾酮(testosterone,T)和双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)㊂哺乳动物的生殖主要受到生殖轴的调控[11]㊂EDCs最早引起科学界甚至公众的关注,也是因为其对生殖轴的干扰作用引起的生殖毒性问题㊂据此筛选出的最经典的EDCs有双酚类化合物[12-13]㊁除草剂阿特拉津[14]㊁有机氯农药滴滴涕[15]㊁邻苯二甲酸盐及其代谢物[15-16]㊁多氯联苯[17-19]等㊂以双酚类化合物为例,围产期暴露于高剂量双酚A,导致其雌性子代成年期发情周期模式发生改变,血浆LH水平降低[12];早期发育(自妊娠第8天至产后第19天)暴露于200μg㊃kg-1㊃d-1双酚S改变了小鼠子宫和卵巢中雌激素反应答基因的表达,并促进雌性后代在出生22d后卵巢卵泡的发育[13]㊂在甲状腺轴中,下丘脑分泌促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)或促甲状腺激素释放激素(thryotropin releasing hormone, TRH),促进垂体合成和分泌促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH),TSH通过与其特异性受体结合,加速细胞对碘的摄取,进一步促进甲状腺合成和分泌甲状腺激素(thyroid hormones,THs),主要是甲状腺素(tetraiodothyronine,T4),T4在外周组织脱碘转化为活性更高的(triiodothyronine,T3)㊂EDCs 对甲状腺的干扰作用成为研究的新热点[20-27],发现了三丁基锡[21]㊁双酚A[22]㊁重金属镉[23]㊁二乙基羟胺(N,N-diethylhydroxylamine,DEHA)[24]㊁多溴二苯醚等溴化阻燃剂[25]具有甲状腺干扰作用㊂然而,由于甲状腺轴在哺乳动物的新陈代谢㊁能量消耗㊁生长发育㊁免疫等多个生理过程中发挥着广泛的调节作用,目前尚不能将EDCs的甲状腺干扰机制与毒性效应建立一一对应关系㊂2㊀EDCs与哺乳动物核受体的相互作用(Interac-tion of EDCs with mammalian nuclear receptors)尽管EDCs可以对哺乳动物内分泌系统生殖轴164㊀生态毒理学报第18卷和/或甲状腺轴中一个或多个调控位点进行干扰,影响内源激素的合成㊁分泌㊁转化㊁转运㊁代谢㊁结合等过程进而发挥其内分泌干扰效应,干扰激素与受体结合这一过程仍是EDCs发挥内分泌干扰作用的最重要方式,主要有生殖轴的ER㊁AR和甲状腺轴的TR(表1)㊂2.1㊀EDCs竞争结合ER/AR通常,经典的核受体介导途径是性激素发挥生物学功能的重要途径㊂E2㊁T/DHT进入靶细胞后分别与雌激素核受体(nuclear estrogen receptor,nER)㊁雄激素核受体(nuclear androgen receptor,nAR)结合形成激素-受体复合物,然后复合物作用于靶基因上游的雌激素应答元件(estrogen response element, ERE)㊁雄激素应答元件(androgen response element, ARE)进而调控下游靶基因的转录㊂ER㊁AR均为配体依赖性转录因子㊂在没有配体存在时,受体与共抑制蛋白结合而处于抑制状态;天然配体与受体结合,使其构象发生改变,共抑制蛋白解离,共激活蛋白结合而处于激活状态[28-29]㊂ER受体介导途径是EDCs发挥雌激素干扰效应的重要作用途径㊂目前已有很多研究表明雌激素类EDCs具有与E2相似的化学结构,可以模拟或阻断E2与哺乳动物nER的结合,激活或无法激活下游靶基因的转录,从而发挥类E2活性(ER激动剂效应)或抗E2活性(ER拮抗剂效应),并引起生殖毒性[2,6,30]㊂例如,邻苯二甲酸酯类[31]㊁双酚类化合物(如双酚A㊁双酚S㊁双酚F㊁双酚AF)[28,32-33]㊁滴滴涕及滴滴伊[34-35]㊁十氯酮(chlordecone)[35]等可以结合ER,发挥ER激动剂效应;而他莫昔芬[35-36]㊁雷洛昔芬[37]㊁叔丁基苯酚(tertiary butyl phenol,TBP)[38]及重金属Cd㊁Cu㊁Zn[39]等能够与E2竞争结合ER,阻断E2与ERs结合,发挥抗雌激素效应㊂此外,EDCs对不同的nER亚型有不同的亲和力㊂例如,染料木黄酮㊁香豆雌酚㊁特辛基苯酚(4-tert-octylphenol,PTOP)对ERβ的亲和力较强;药物类乙炔基雌二醇对ERα的亲和力较强[39-42]㊂AR受体介导途径是EDCs发挥雄激素干扰作用的重要作用途径㊂一些与雄激素具有相似化学结构的EDCs,可以模拟或阻断雄激素与nAR的结合,激活或无法激活下游靶基因的转录,从而发挥类雄激素活性(AR激动剂效应)或抗雄激素活性(AR拮抗剂效应),并引起生殖毒性㊂例如4-羟基睾酮和4-羟基雄烯二酮[43]及BPS[27]可以结合AR,发挥AR激动效应;邻叔丁基苯酚(2-TBP)和2,4-二叔丁基苯酚(2,4-DTBP)[44]㊁BPA和BPF[28]及3β,4β-二羟基-5α-雄甾烷-17-酮[43]可以与T或者DHT竞争结合AR,发挥抗雄激素效应㊂2.2㊀EDCs竞争结合TR核受体介导的转录调节是T3发挥生物学作用的重要机制[45]㊂TR与维甲酸受体(retinoid X recep-tor,RXR)形成异源二聚体(TR-RXR);在没有配体存在时,TR-RXR与共抑制蛋白如核受体辅抑制因子(nuclear receptor corepressor,NCOR)㊁维甲酸和甲状腺激素受体的沉默介质(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor,SMRT)结合,TR-RXR处于抑制状态;T3进入靶组织细胞后,与TR-RXR结合,使得二聚体的构象发生改变,共抑制蛋白解离,共激活蛋白结合,配体㊁TR-RXR㊁共激活蛋白形成的复合物与下游靶基因DNA上的甲状腺激素应答元件(thyroid hormone response element,TRE)结合,调控下游靶基因的转录[44-48]㊂TR介导途径是甲状腺干扰物(thyroid disrupting chemicals,TDCs)发挥甲状腺干扰效应的最重要作用途径㊂TDCs与TRβ结合后可能激活下游靶基因的转录,发挥类T3活性(TR激动剂效应),亦或无法激活下游靶基因的转录却因占据了有限的T3与TR的结合位点而发挥抗T3活性(TR拮抗剂效应)[20,25,49-51]㊂例如,羟基化的多氯联苯㊁阻燃剂磷酸三(1,3-二氯丙基)酯及其主要代谢物双(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯㊁全氟辛酸替代物氯化聚氟醚磺酸盐可以结合TRβ,发挥TR激动剂效应[49,51];而双酚S㊁四溴双酚A㊁羟基化多溴联苯(OH-BB80)和多溴联苯则与T3竞争结合TRβ,发挥拮抗作用,抑制下游基因的转录[20,25,50,52-53]㊂2.3㊀EDCs与多种核受体的相互作用由于直接或者间接作用,很多EDCs能够通过2种甚至2种以上受体介导途径发挥内分泌干扰作用㊂一方面,目前许多已知的EDCs发挥内分泌干扰作用的直接靶受体并非是单一的㊂例如,双酚类化合物能与ER结合,从而影响体质量和雌激素依赖性肿瘤的发生发展,也能与TR结合,进而上调多个与甲状腺细胞增殖和活性相关基因的表达,影响甲状腺功能[20,28,32-33,56-57]㊂TR㊁ER及AR被证明均是多溴联苯醚的作用靶点[57-59]㊂另一方面,鉴于甲状腺轴和生殖轴之间存在着复杂的交互作用,污染物对某一内分泌轴线的直接影响也可能会造成对另第4期史一姣等:内分泌干扰物与哺乳动物核受体的相互作用165㊀表1㊀内分泌干扰物(E D C s )通过受体介导途径发挥内分泌干扰作用T a b l e 1㊀E n d o c r i n e d i s r u p t i n g c h e m i c a l s (E D C s )e x e r t e n d o c r i n e d i s r u p t i n g e f f e c t s t h r o u g h r e c e p t o r -m e d i a t e d p a t h w a y轴线A x i s 化合物C h e m i c a l受体R e c e p t o r 作用方式M o d e o f a c t i o n 实验方法E x p e r i m e n t 参考文献R e f e r e n c e下丘脑-垂体-性腺轴(H P G )H y p o t h a l a m u s -p i t u i t a r y -g o n a d (H P G )双酚A (B P A )㊁双酚F (B P F )㊁双酚S (B P S )B i s p h e n o l A (B P A ),b i s p h e n o l F (B P F ),b i s p h e n o l S (B P S )雌激素受体α(E R α)㊁雌激素受体β(E R β)E s t r o g e n r e c e p t o r α(E R α),e s t r o g e n r e c e p t o r β(E R β)激动活性A g o n i s t 荧光素酶报告基因(M E L N )L u c if e r a s e r e p o r t e rg e n e e x p e r i m e n t (M E L N )[28]2-叔丁基苯酚(2-T B P )㊁2,4-叔丁基苯酚(2,4-T B P )㊁2,6-叔丁基苯酚(2,6-T B P )2-t e r t -b u t y l p h e n o l (2-T B P ),2,4-t e r t -b u t y l p h e n o l (2,4-T B P ),2,6-t e r t -b u t y l p h e n o l (2,6-T B P )E R α拮抗活性A n t a g o n i s t 重组人E R α双杂交酵母R e c o m b i n a n t h u m a n E R αy e a s t b i o a s s a y e x p e r i m e n t[44]2,4,6-三氯苯酚2,3,6-t r i c h l o r o p h e n o lE R α拮抗活性A n t a g o n i s t荧光素酶报告基因,分子对接L u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t ,m o l e c u l a r d o c k i n g[49]五氯苯酚P e n t a c h l o r o p h e n o lE R α激动/拮抗活性A g o n i s t /A n t a g o n i s t荧光素酶报告基因,分子对接L u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t ,m o l e c u l a r d o c k i n g[49]4-羟基睾酮㊁4-羟基雄烯二酮4-h y d r o x y t e s t o s t e r o n e ,4-h y d r o x y a n d r o s t e n e d i o n e雄激素受体(A R )A n d r o g e n r e c e p t o r (A R )激动活性A g o n i s t重组人A R 双杂交酵母R e c o m b i n a n t h u m a n A R y e a s t b i o a s s a y e x p e r i m e n t[43]B P S A R激动活性A g o n i s t荧光素酶报告基因(P A L M )L u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t (P A L M )[28]2-T B P ,2,4-T B P A R拮抗活性A n t a g o n i s t重组人A R 双杂交酵母R e c o m b i n a n t h u m a n A R y e a s t b i o a s s a y e x p e r i m e n t[44]B P A ,B P F A R拮抗活性A n t a g o n i s t荧光素酶报告基因(P A L M )L u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t (P A L M )[28]3β,4β-二羟基-5α-雄甾烷-17-酮3β,4β-d i h y d r o x y -5α-a n d r o s t a n e -17-o n eA R拮抗活性A n t a g o n i s t重组人A R 双杂交酵母R e c o m b i n a n t h u m a n A R y e a s t b i o a s s a y e x p e r i m e n t[43]166㊀生态毒理学报第18卷续表1轴线A x i s化合物C h e m i c a l 受体R e c e p t o r 作用方式M o d e o f a c t i o n 实验方法E x p e r i m e n t 参考文献R e f e r e n c eH P T羟基化多溴联苯醚H y d r o x y l a t e d p o l y b r o m i n a t e dd i p he n y l e t h e r s羟基化四溴联苯H y d r o x y l a t e d t e t r a b r o m o b i p h e n y lB P AB P SB P F有机磷酸酯O r g a n i c p h o s p h a t e甲状腺激素受体β(T R β)T h y r o i d h o r m o n er e c e p t o r β(T R β)激动活性A g o n i s t 重组人T R β双杂交酵母,分子对接R e c o m b i n a n t T R βy e a s t b i o a s s a y e x p e r i m e n t ,m o l e c u l a r d o c k i n g [54]T R β拮抗活性A n t a g o n i s t重组人T R β双杂交酵母,分子对接R e c o m b i n a n t T R βy e a s t b i o a s s a y e x p e r i m e n t ,m o l e c u l a r d o c k i n g[25]T R β拮抗活性A n t a g o n i s t 荧光素酶报告基因(Z F L )L u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t (Z F L )[50]T R β激动/拮抗活性A g o n i s t /A n t a g o n i s t 分子对接,荧光偏振,荧光素酶报告基因(g h 3),g h 3细胞增殖M o l e c u l a r d o c k i n g ,f l u o r e s c e n c e p o l a r i z a t i o nd e t e c t i o n ,l u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t (g h 3),g h 3c e l l p r o l i f e r a t i o n e x p e r i m e n t [55]T R β拮抗活性A n t a g o n i s t 分子动力学模拟,重组人T R β双杂交酵母,基因转录(斑马鱼)M o l e c u l a r d y n a m i c s s i m u l a t i o n ,r e c o m b i n a n t h u m a n T R βy e a s tb i o a s s a y e x p e r i m e n t ,t r a n sc r i p t i o n o f g e n e (D a n i o r e r i o )[20]T R β激动/拮抗活性A g o n i s t /A n t a g o n i s t 分子对接,荧光偏振,荧光素酶报告基因(g h 3),g h 3细胞增殖M o l e c u l a r d o c k i n g ,f l u o r e s c e n c e p o l a r i z a t i o nd e t e c t i o n ,l u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t (g h 3),g h 3c e l l p r o l i f e r a t i o n e x p e r i m e n t[55]T R β激动/拮抗活性A g o n i s t /A n t a g o n i s t分子对接,荧光偏振检测,荧光素酶报告基因(g h 3),g h 3细胞增殖M o l e c u l a r d o c k i n g ,f l u o r e s c e n c e p o l a r i z a t i o nd e t e c t i o n ,l u c i f e r a s e r e p o r t e r g e n e e x p e r i m e n t (g h 3),g h 3c e l l p r o l i f e r a t i o n e x p e r i m e n t[55]T R β分子对接M o l e c u l a r d o c k i n g[49]第4期史一姣等:内分泌干扰物与哺乳动物核受体的相互作用167㊀一轴线的间接影响㊂除了协同作用,2个轴线之间某些受体也存在呈竞争关系的相互作用㊂在CV-1细胞系中,TRα与配体结合后能够抑制ERα所介导的含有ERE的下游靶基因转录,TRβ没有类似作用;但TR却不能抑制同样受E2-ER调控的含有孕酮应答元件(progesterone response element,PRE)的下游靶基因转录[60]㊂在GH3细胞和JEG-3绒毛膜癌细胞中,TR与TRE结合,调控垂体糖蛋白激素α亚基的合成,E2可以抑制此过程,且体外合成的ERα可以与TRE结合[61]㊂这表明TR和ER之间存在竞争的可能性,且这2个核受体之间的相互作用取决于细胞类型㊁受体亚型㊁反应元件类型等因素[62]㊂目前尚缺乏EDCs对受体之间相互作用的影响研究㊂3㊀EDCs与哺乳动物核受体相互作用的研究方法(Methods for studying the interaction of EDCs with mammalian nuclear receptors)目前研究EDCs与哺乳动物核受体相互作用的主要方法包括理论计算模拟㊁体外结合实验㊁细胞增殖实验㊁报告基因实验等㊂与受体的相互作用是EDCs通过受体介导途径发挥内分泌干扰效应的前提,首先通过理论模拟㊁体外结合实验判断化合物能否与受体相结合㊂然后,通过细胞增殖实验㊁报告基因实验等进一步确定EDCs的具体作用方式(类天然激素活性或抗天然激素活性)㊂3.1㊀理论计算模拟和体外结合实验研究EDCs与受体的结合情况通过理论计算模拟可以在分子水平上预测化合物与受体之间的相互作用模式㊂常用的理论模拟方式有分子对接㊁分子动力学模拟等㊂其中,分子对接是依据配体与受体作用的 锁-钥原理 ,模拟配体小分子与受体生物大分子相互作用的一种技术方法,对接过程中,将小分子配体放置于受体蛋白的活性残基处,寻找两者的最佳结合形态,通过软件来获得结合位点的具体信息与结合能[63]㊂有研究发现羟基化多溴联苯可以与TRβ结合,且占据TRβ的活性口袋,通过氢键及疏水作用形成稳定的复合物[25]㊂有研究将4-羟基雄烯二酮的降解产物与ERα进行分子对接,发现其与ERα在His524㊁Arg394和Glu353处形成氢键[43]㊂分子动力学模拟则通过构建近乎生理状态的受体蛋白溶剂化模型㊁计算机建立动态实验数据,进而达到分析受体与配体结合的自由能㊁配体与受体的反应过程及受体的构象变化的目的[64]㊂有研究通过分子动力学模拟发现BPS能与TRβ结合,导致TRβ配体结合域第11号α螺旋(Helix11, H11)His435残基和第12号α螺旋(Helix12,H12) Phe459残基之间的距离发生显著变化,H12相对重新定位,扰乱TRβ的构象[20]㊂表面等离子共振实验及荧光偏振检测实验等体外结合实验可以用于验证化合物与受体的结合㊂表面等离子共振实验是将受体蛋白固定在生物传感器表面,将EDCs溶液流经生物传感器表面㊂受体与化合物间的结合引起生物传感器表面质量的增加,导致折射指数按比例改变㊂有研究用表面等离子共振实验检测到乙炔雌酚及BPA能与ER结合,推测这是它们发挥雌激素效应的机制[65]㊂此外,前列腺癌治疗药物卡鲁胺能与T竞争结合AR[66]㊂荧光偏振检测实验采用荧光标记的天然配体作为探针,将受体㊁荧光标记配体及不同浓度的EDCs混合, EDCs与配体竞争结合会导致体系荧光强度发生变化㊂有研究以荧光素标记的共激活因子SRC为探针,将探针㊁TR和一系列浓度BPA㊁BPF㊁BPS孵育,然后用荧光偏振法检测发现这3种双酚类化合物均可以诱导TRβ募集共激活因子[55]㊂3.2㊀细胞增殖实验和报告基因实验确定EDCs的具体作用方式通过细胞增殖实验㊁报告基因实验可以明确EDCs作为配体对受体的激动或/和拮抗活性㊂前者选用激素依赖型细胞,检测指标为细胞增殖率,目前最常用的细胞系为人乳腺癌细胞系MCF-7㊁大鼠垂体瘤细胞系GH3㊂MCF-7富含ER,其增殖具有雌激素依赖性[67],常作为体外模型被广泛用于检测环境化合物的类/抗E2活性或检测环境样本中是否存在雌激素类EDCs[68]㊂十氯酮(chlordecone)[34]㊁有机氯农药滴滴涕和滴滴伊[35]㊁双酚类[49]均通过与ERα结合,促进MCF-7的增殖,被认为是ERα激动剂㊂检测抗雌激素效应通常采用与类雌激素效应相似的方法,不同的是检测抗雌激素效应时需要添加E2同时暴露,通过是否能降低E2介导的效应来测试其是否具有抗雌激素效应㊂GH3内TR大量表达,作为一种THs依赖性生长细胞,其增殖可受TDCs与TR 相互作用的影响,因此该细胞株常被用于筛选TDCs[69-71]㊂几种羟基化的多氯联苯在1ˑ10-7~1ˑ10-4mol㊃L-1浓度范围内促进GH3细胞增殖[51],常用的阻燃剂磷酸三(1,3-二氯丙基)酯及其主要代谢物双(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯分别在20mmol㊃L-1168㊀生态毒理学报第18卷和200mmol ㊃L -1时促进GH3细胞增殖并调节细胞周期[49];此外,有研究发现饮用水消毒副产物碘乙酸与T 3联合暴露GH3细胞可以显著降低T 3激活的GH3细胞增殖,认为碘乙酸在体外具有T 3拮抗活性[72]㊂报告基因实验中,反应元件被剪接到报告基因上游,这些反应元件可以调控宿主细胞中报告基因表达,报告基因的表达产物通常易被检测㊂若化合物能够与受体结合,则会促使共激活因子结合至应答元件上,诱导下游报告基因的转录,通过测定报告基因的表达产物可以判断反应化合物与受体结合后对下游基因的调控作用㊂目前常用于验证EDCs 受体介导途径的报告基因实验为构建重组受体基因双杂交酵母和构建荧光素酶报告基因系统㊂重组基因酵母选用LacZ 为报告基因,通过测定其表达产物β-半乳糖苷酶的活性,即可表征化合物的类激素活性;而当内源激素与可拮抗其活性的EDCs 同时存在时,内源激素诱导的β-半乳糖苷酶活性将受到抑制[73]㊂TBP (5ˑ10-6~50μmol ㊃L -1)单独暴露重组ER α基因双杂交酵母,与溶剂对照相比,β-半乳糖苷酶活性没有显著变化;但叔丁基酚与2.5ˑ10-4mol ㊃L -1E 2共同暴露时,与E 2单独暴露组相比,则显著抑制了β-半乳糖苷酶活性[44]㊂环境相关浓度(5ˑ10-7~50μmol ㊃L -1)BPS 暴露重组TR β基因双杂交酵母,与溶剂对照相比,β-半乳糖苷酶活性没有显著变化;但BPS 与T 3共同暴露时,与T 3单独暴露组相比,BPS 则显著抑制了β-半乳糖苷酶活性,且具有剂量依赖性[20]㊂有研究利用双杂交酵母评估羟基化多溴联苯(OH -BB80)的甲状腺干扰效应,结果显示OH -BB80(0.005nmol ㊃L -1~5μmol ㊃L -1)在单独暴露时未出现类T 3活性,但是当OH -BB80与0.5μmol ㊃L -1T 3共同暴露时则表现出拮抗作用,其拮抗能力呈浓度依赖性[25]㊂双荧光素酶报告基因实验则在细胞中用绿色荧光蛋白作为报告基因检测EDCs 对靶基因表达的调控㊂有研究构建含有ERE 的MELN 细胞,发现BPA ㊁BPF 及BPS 均以浓度依赖方式诱导荧光素酶表达,诱导能力BPA>BPF>BPS ,且BPA 和BPF 可以与E 2竞争结合ER [28]㊂有研究用人骨肉瘤细胞U2-OS 构建荧光素酶报告基因体系,发现甲基三烯酮化合物能显著增强荧光信号,认为其具有雄激素效应[74]㊂4㊀总结与展望(Summary and prospect )采用理论计算模拟㊁表面等离子共振㊁荧光偏振㊁细胞增殖㊁报告基因等技术方法,目前已经明确了邻苯二甲酸酯类㊁双酚类㊁有机氯农药等EDCs 能够竞争结合核受体(ER ㊁AR 和/或TR),以此为作用靶点,通过受体介导途径发挥内分泌干扰效应,因而产生发育毒性㊁生殖毒性㊁免疫毒性㊂基于目前的研究现状,我们认为未来的研究应更加注重EDCs 与其他核受体的相互作用㊁膜受体介导途径以及体内实验与体外实验的有机结合㊂4.1㊀EDCs 对孕激素受体㊁维甲酸受体的相互作用仍需进一步探究除ER ㊁AR 及TR ,哺乳动物生殖轴和甲状腺轴中还存在其他核受体㊂例如,除了ER 和AR ,生殖轴中还有孕激素受体(progesterone receptor,PR)[75-76];除了TR ,甲状腺轴中还有维甲酸受体(retinoic acid re -ceptor RAR)[77-78]㊂这些核受体同样属于配体依赖型受体,在内分泌系统中发挥重要作用㊂研究证明,EDCs 可以与这些核受体竞争结合发挥内分泌干扰作用㊂例如BPA 及其衍生物四氯BPA 和四溴BPA 发挥PR 激动剂效应[28];多溴联苯醚除了与ER ㊁AR 及TR 结合发挥内分泌干扰作用外,还可以与PR 结合[58-59,79]㊂但相较于ER ㊁AR 及TR ,EDCs 与PR 及RAR 等核受体相互作用的研究较少,需要进一步探究㊂4.2㊀膜受体介导途径有望成为探究EDCs 作用机制的新切入点近年来,多种在细胞膜上表达的膜受体相继被发现,核受体与膜受体的同源性较低[80]㊂与核受体相比,尽管膜受体表达量低,但是其介导的非基因组调控途径发挥着重要的生物学功能㊂例如,E 2㊁睾酮分别与位于细胞膜上的雌激素膜受体(membrane es -trogen receptor,mER)㊁雄激素膜受体(membrane an -drogen receptor,mAR)结合后,诱导胞内产生多种第二信使,激活钙离子流㊁PKA 和蛋白激酶C ,从而调节其他转录因子活性,产生一系列生物学效应[81-83];T 3也可以通过非基因组途径发挥作用,即不涉及nTR ,而是直接由特异性整合素αv/β3受体组成的甲状腺激素膜受体(membrane thyroid hormone re -ceptor,mTR)发挥转录调控作用[59,84-85]㊂最新的研究表明,EDCs 可以与膜受体相互作用而发挥内分泌干扰作用[49,86-87]㊂例如,mTR 介导途径在邻苯二甲酸二正丁酯㊁磷酸三(1,3-二氯丙基)酯诱导的甲状腺干扰效应中也发挥了重要作用[49,87]㊂BPA 可以通过非基因组调控的方式对胰岛㊁内皮㊁乳腺和垂体产生第4期史一姣等:内分泌干扰物与哺乳动物核受体的相互作用169㊀快速激活效应,但是其通过何种膜受体介导这种非基因组调控效应目前尚不清楚[88]㊂目前对EDCs的受体介导途径研究主要集中于其竞争结合nER㊁nAR和nTR,膜受体介导途径或许可以成为探究EDCs作用机制的新切入点㊂4.3㊀有必要采取体外㊁体内实验相结合的方式来研究EDCs的受体介导途径除了理论模拟及体外实验,体内实验也可以用于验证EDCs干扰受体介导途径㊂目前,体内实验多通过受体调控的下游基因表达水平表征EDCs是否能够通过受体介导途径发挥作用㊂相较于操作简单㊁快速且干扰因素较少的体外实验,尽管体内实验中存在多种内源性因子可能对调控过程产生干扰,但却可以更真实反映地EDCs对生物体的内分泌干扰作用,减少假阴性/阳性结果㊂因此,有必要采取体外㊁体内实验相结合的方式来研究化合物的受体介导途径㊂例如,通过生物体暴露实验研究化合物对于下游靶基因的调控及生物学效应,然后结合体外实验验证是否是通过某些受体介导途径进行调控㊂这样既能够排除干扰因素,确定分子靶点,又能将分子靶点与生物学效应相结合,更好地表征化合物的内分泌干扰作用㊂通信作者简介:田华(1983 ),女,博士,副教授,主要研究方向为生态毒理学㊂参考文献(References):[1]㊀Mattheij J A,Swarts J J,Lokerse P,et al.Effect of hypot-hyroidism on the pituitary-gonadal axis in the adult fe-male rat[J].The Journal of Endocrinology,1995,146(1):87-94[2]㊀Bleak T C,Calaf G M.Breast and prostate glands affectedby environmental substances(Review)[J].Oncology Re-ports,2021,45(4):20[3]㊀Diamanti-Kandarakis E,Bourguignon J P,Giudice L C,etal.Endocrine-disrupting chemicals:An Endocrine 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38-1-药品审评重大改革与发展决策专家咨询委员会12338-2-药品安全及风险管理专家咨询委员会4538-3-中医药理论及方剂学专家咨询委员会6738-4-中药生产工艺及全程质量控制专家咨询委员会8938-5-中药质量分析及中药材专家咨询委员会101138-6-化药药学专家咨询委员会12131438-7-生物制品药学专家咨询委员会15161738-8-药理毒理专家咨询委员会181938-9-生物药剂学和临床药理学专家咨询委员会202138-10-生物统计专家咨询委员会222338-11-儿科药品专家咨询委员会242538-12-法律、经济、社会专家咨询委员会专家咨询委员会262738-13-风湿免疫、骨科、外科和皮肤科疾病中医临床专家咨询委员会282938-14-肾病及泌尿生殖疾病中医临床专家咨询委员会303138-15-心系病中医临床专家咨询委员会323338-16-肺系病中医临床专家咨询委员会343538-17-血液及肿瘤疾病中医临床专家咨询委员会363738-18-内分泌代谢疾病中医临床专家咨询委员会383938-19-脑病中医临床专家咨询委员会404138-20-脾胃及肝胆病中医临床专家咨询委员会424338-21-眼科及耳鼻喉科疾病中医临床专家咨询委员会444538-22-妇科疾病中医临床专家咨询委员会464738-23-风湿及免疫系统疾病临床专家咨询委员会484938-24-麻醉及镇痛药品临床专家咨询委员会50。
解放军第二军医大学三级以上教授（163）吴孟超（1922- ）福建闽清，第二军医大学东方肝胆外科医院院长、东方肝胆外科研究所所长、一级教授、博士生导师，中国科学院院士（1991），国家最高科学技术奖获得者（2005年度）陈宜张（1927- ）浙江余姚，第二军医大学神经科学研究所所长，一级教授、博士生导师，中国科学院院士（1995）王红阳（1952- ）江苏徐州，第二军医大学东方肝胆外科医院生物信号转导研究中心主任，二级教授、博士生（后）导师，中国工程院院士（2005），女曹雪涛（1964- ）山东济南，第二军医大学副校长、免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任，二级教授、博士生导师，中国工程院院士（2005），2005年7月改授专业技术少将，现任中国医学科学院院长，转业廖万清（1938- ）广东梅县，第二军医大学附属长征医院皮肤科主任医师、一级教授、博士生导师，总后“一代名师”（2008），中国工程院院士（2009）夏照帆（1954- ）福建福州，第二军医大学附属长海医院烧伤外科主任，主任医师、一级教授、博士生导师，中国工程院院士（2013），女王冠良（19××- ），第二军医大学原校长（83.12-88.08），三级教授肖振忠（1948- ）辽宁新民，第二军医大学原校长（04.6-06.8），军队教育管理三级教授、博士生导师，少将军衔李曙光（19××- ），第二军医大学原副校长（00.02-05.11），三级教授，少将军衔刘振全（1954- ），第二军医大学原校长（08.11-12.07），医学教育管理学三级教授、博士生导师，少将军衔孙颖浩（1961- ）福建福清，第二军医大学校长（12.07-），泌尿外科主任医师、三级教授、博士生导师，少将军衔张鹏翀（1892-1968）浙江嵊县，第二军医大学基础部化学教研室原主任，二级教授，药理化学家兰春池（1898-1956）福建莆田，第二军医大学基础部化学教研室原主任，二级教授，无机分析化学家侯祥川（1899-1982）广东揭阳，第二军医大学原生化教研室主任、科研部部长，一级教授，生物化学家和营养学家嵇联晋（1900- ）江苏涟水，第二军医大学基础部生物学教研室原主任，一级教授，动物分类学家葛正权（1896-1988）浙江东阳，第二军医大学原数理教研室主任，一级教授，应用物理学家朱鹤年（1906-1993）江苏海门，第二军医大学基础部生理学教研室原主任、原校专家组组长，一级教授、博士生导师，我国老一辈著名的神经生理学家、神经解剖学家和心理生理学家余大猷（1910- ）江西婺源，第二军医大学基础部化学教研室原主任，二级教授龚建章（1912-1982）广东兴宁，第二军医大学基础部病原生物学教研室（原寄生虫学教研室）二级教授，曾任寄生虫学教研室主任王英麟（1914-2003）江苏扬州，第二军医大学生物化学教研室一级教授，生物化学和有机化学专家戴重光（19××- ），第二军医大学基础部生物化学教研室二级教授叶天星（1915-1999）安徽合肥，第二军医大学基础部病原生物学教研室（原寄生虫学教研室）一级教授、博士生导师，医学微生物学、免疫学专家卢振东（1916-2003）河北玉田，第二军医大学基础部生物学教研室原主任，二级教授吴中立（1921-2005）江西进贤，第二军医大学基础部病理生理学教研室教授路长林（1943- ），第二军医大学基础部神经生物学教研室原主任，教授、博士生导师戚中田（1953- ），第二军医大学基础部微生物学教研室主任，一级教授、博士生导师孙树汉（1953- ），第二军医大学基础部医学遗传学教研室主任、医学生物技术和分子遗传研究所所长，全军医学遗传学重点实验室主任，二级教授、博士生导师焦炳华（1962- ）江苏无锡，第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室主任，二级教授、博士生导师张维（1898-1975）湖南浏阳，第二军医大学基础部军队卫生学教研室主任、一级教授，公共卫生学家赵法伋（1930- ）辽宁海城，第二军医大学基础部军队卫生学三级教授、博士生导师2001年退印木泉（1933- ）上海市人，第二军医大学基础部卫生毒理学教研室原主任、二级教授、博士生导师何德华（19××- ），第二军医大学基础部病例解剖学教研室教授富维骏（19××- ），第二军医大学基础部生理学教研室教授杜平（19××- ），第二军医大学基础部微生物学教研室二级教授、博士生导师瞿逢伊（19××- ），第二军医大学基础部微生物学教研室二级教授、博士生导师袁伯俊（1943- ）江苏宜兴，第二军医大学基础部新药评价中心原主任，研究员、博士生导师陈尔瑜（19××- ），第二军医大学基础部解剖学教研室教授、博士生导师，女徐仁宝（19××- ），第二军医大学基础医学部病理生理学教研室教授，女，陈宜张之妻杨志铭（19××- ），第二军医大学训练部生物化学教研室教授胡以平（1954- ），第二军医大学基础部细胞生物学教研室主任、干细胞与医学创新研究中心主任和转基因动物研究室主任，教授、博士生导师卢建（1953- ），第二军医大学基础部病理学与病理生理学教研室主任，教授、博士生导师，女田野苹（1952- ），第二军医大学基础部免疫学教研室副主任，教授、博士生导师，女郭亚军（1955- ）山东莘县，第二军医大学科研部肿瘤研究所所长，教授、博士生（后）导师倪国坛（1925-2013）江苏启东，第二军医大学海军医学系航海医学教研室二级教授，1999.12退休，潜水医学专家陈杞（1932- ）河南开封，第二军医大学海军医学系放射医学教研室教授、博士生导师郭俊生（1948- ），第二军医大学海军医学系军队卫生学教研室教授、博士生导师郑秀龙（19××- ），第二军医大学海军医学系教授、博士生导师，女，防护医学专家毛庆武（19××- ），第二军医大学海军医学系医学防护教研室教授胡克诚（1911-1989）安徽合肥，第二军医大学卫生勤务学系流行病学教研室二级教授、博士生导师万嘉珍（19××- ），第二军医大学卫生勤务学系卫生勤务学教研室原主任，教授、博士生导师陈国良（1951- ），第二军医大学卫生勤务学系卫生勤务学教研室主任，教授、博士生导师李树贞（1935- ）甘肃兰州，第二军医大学护理系原主任，主任医师、教授，女姜安丽（1954- ），第二军医大学护理学院教授、博士生导师，女黄鸣驹（1896-1991）江苏扬州，第二军医大学药学院一级教授、博士生导师李承祜（1905-1995）安徽枞阳，第二军医大学药学院生药学教研室一级教授、文革后第一批博士生导师胡乃钊（1909- ）江苏丹阳，第二军医大学原药物分析教研室主任，一级教授，药物分析专家张奕栋（19××- ），第二军医大学药学院药剂教研室教授杨济秋（19××- ），第二军医大学药学院有机化学教研室二级教授谭世杰（1910-1999）湖南湘潭，第二军医大学药学院药理学教研室原主任、一级教授苏中武（1918- 2011）浙江苍南，第二军医大学药学院一级教授、博士生导师，文职特级龙焜（1925- ）江西永新，第二军医大学药学院药理学教研室教授、博士生导师仇士杰（19××- ），第二军医大学药学院药理学教研室教授、博士生导师许德余（1933- ）浙江海宁，第二军医大学药学院523药物研究室主任、药物化学研究所所长、名誉所长，教授、博士生导师，99年退休芮耀诚（1941- ）北京市人，第二军医大学药学院原院长，药理学教研室二级教授、博士生（后）导师，女郑汉臣（1939- ）江苏无锡，第二军医大学药学院药用植物学及生药学教研室教授、博士生导师张万年（1947- ），第二军医大学药学院原院长、全军中西药研究所原所长，药物化学全军重点实验室主任、药物化学国家重点学科带头人，二级教授、博士生导师吴玉田（1947- ），第二军医大学药学院全军药物分析重点实验室主任，教授、博士生导师苏定冯（1953- ）浙江三门，第二军医大学药学院药理学教研室主任、教授、博士生导师林文秉（1893-1969）浙江宁波，第二军医大学附属长海医院眼科学主任医师、一级教授，眼科病理学创始人应元岳（1896-1991）浙江宁波，第二军医大学原副校长（1957—1988），内科学系一级教授，著名内科学家、热带病学家和医学教育家李瑞麟（1901-1988）河南项城，第二军医大学附属长海医院妇产科主任医师、一级教授，61年上校，女萧轼之（1912-1993）江西萍乡，第二军医大学附属长海医院耳鼻咽喉科主任医师、一级教授、博士生导师郑宝琦（1912-2001），第二军医大学附属长海医院首任外科主任，主任医师、一级教授陈约翰（1912- ），第二军医大学附属长海医院口腔科主任医师、教授马永江（1914-2004）浙江杭州，第二军医大学附属长海医院泌尿外科主任医师、一级教授、博士生导师，我国泌尿外科奠基人之一龚念慈（1915- ）上海市人，第二军医大学附属长海医院内科学教研室主任，主任医师、二级教授张志雄（1916-1991）上海市人，第二军医大学附属长海医院中医科主任医师、一级教授孔庆德（1916-2002）湖南华容，第二军医大学附属长海医院放射科主任医师、一级教授，曾任放射科主任、副院长蔡用之（1917-1989）广东大埔，第二军医大学附属长海医院胸心外科主任医师、二级教授，曾任胸心外科主任、副院长、外科学教研室主任杨德旺（1917-1999）江苏盐城，第二军医大学附属长海医院眼科原主任，主任医师、二级教授周鼎耀（1919- ）山东单县，第二军医大学长海医院皮肤科原主任，主任医师、二级教授，我军皮肤科专业的创建者和开拓者，91年退休方之扬（1922-2003）浙江镇海，第二军医大学附属长海医院烧伤外科主任医师、一级教授、博士生导师许丰勋（1922-2006）河南太刃，第二军医大学附属长海医院烧伤外科主任医师、教授仲剑平（1923- ）江苏常熟，第二军医大学附属长海医院普外一科主任医师、一级教授，文职特级，校专家组组长郭恩覃（1926- ），第二军医大学附属长海医院整形外科主任医师、教授，学科创始人喻德洪（1926- ），第二军医大学附属长海医院普外科主任医师、教授华积德（1928- ）重庆市人，第二军医大学附属长海医院普外一科主任医师、教授、博士生导师教授涂来慧（1929- ），第二军医大学附属长海医院神经内科主任医师、教授张晓华（1929- ），第二军医大学附属长海医院普外三科主任医师、二级教授、博士生导师教授葛绳德（1932- ）浙江镇海，第二军医大学附属长海医院烧伤外科主任医师、二级教授、博士生导师郑茂荣（1933- ）上海市人，第二军医大学附属长海医院皮肤科原主任，主任医师、教授、博士生导师张宝仁（1933- ），第二军医大学附属长海医院胸心外科全军胸心外科研究所所长，全军心脏外科重点实验室主任，主任医师、一级教授、博士生导师，文职特级陈玉林（1938- ），第二军医大学附属长海医院烧伤科原主任，主任医师、教授、博士生导师郑惠民（1939- ），第二军医大学附属长海医院神经内科主任医师、教授、博士生导师许国铭（1939- ）江苏无锡，第二军医大学附属长海医院消化内科主任医师、二级教授、博士生导师王文正（19××- ），第二军医大学附属长海医院烧伤研究所主任医师、教授朱家麟（19××- ），第二军医大学附属长海医院胸心外科主任医师、教授、博士生导师周广智（19××- ），第二军医大学附属长海医院神经内科原主任，主任医师、教授杨瑞和（19××- ），第二军医大学附属长海医院骨科、急诊科原主任，主任医师、教授李兆基（19××- ），第二军医大学附属长海医院耳鼻咽喉科主任医师、教授、博士生导师孟沛霖（19××- ），第二军医大学附属长海医院血液内科主任医师、教授许月娥（19××- ），第二军医大学附属长海医院血液内科主任医师、教授，女，孔庆德之妻赵亚南（19××- ），第二军医大学附属长海医院妇产科主任医师、二级教授，女王景阳（1922- ）浙江丽水，第二军医大学附属长海医院麻醉科原主任、教授崔若兰（19××- ），第二军医大学附属长海医院肾内科主任医师、教授、博士生导师，女尉挺（19××- ），第二军医大学附属长海医院心血管内科主任医师、二级教授张骏灏（19××- ），第二军医大学附属长海医院内科主任医师、二级教授张春才（1948- ），第二军医大学附属长海医院骨科主任医师、教授、博士生导师胡晋红（1949- ），第二军医大学附属长海医院药学部主任、药学教研室主任，主任药师、教授、博士生导师侯铁胜（1950- ）广东梅州，第二军医大学附属长海医院原主任，主任医师、教授、博士生导师张少成（1952- ）河北丰南，第二军医大学附属长海医院骨科主任医师、教授、博士生导师秦永文（1952- ），第二军医大学附属长海医院心血管内科主任，主任医师、教授、博士生导师景在平（1955- ），第二军医大学附属长海医院外科教研室主任、普外科主任、血管外科（全军血管外科研究所）主任，主任医师、二级教授、博士生导师李兆申（1956- ）河北宁晋，第二军医大学附属长海医院消化内科主任，主任医师、二级教授、博士生导师凌昌全（1957- ）安徽怀宁，第二军医大学中医系主任、长海医院副院长兼中医科主任、全军中医肿瘤研究所所长，主任医师、教授、博士生导师，大校军衔赵宝珍（19××- ），第二军医大学附属长海医院超声科主任，主任医师、教授、博士生导师，女田建明（1952- ），第二军医大学附属长海医院放射科原主任，主任医师、教授、博士生导师李宝实（1900-1987）吉林梨树，第二军医大学原副校长、附属长征医院耳鼻喉科主任医师、一级教授，国内耳鼻咽喉科先驱之一屠开元（1905-1999）上海市人，第二军医大学附属长征医院原院长、副校长，骨科主任医师，一级教授，博士生导师张国治（1912-2008）江苏昆山，第二军医大学附属长征医院原副院长、主任医师、一级教授，内科学及消化病学专家钱士良（1914- ）江苏常熟，第二军医大学附属长征医院耳鼻喉科主任医师、一级教授徐印坎（1915- ）江苏武进，第二军医大学长征医院原骨科主任，主任医师、一级教授，矫形外科专家顾毓芝（19××- ），第二军医大学长征医院普通外科主任医师、教授、博士生导师高瀚（1919- ）安徽当涂，第二军医大学长征医院普通外科主任医师、二级教授、博士生导师楼方岑（1920-1993）浙江孝丰，第二军医大学附属长征医院传染病科原主任，主任医师、教授朱诚（1922-0000）江苏江阴，第二军医大学附属长征医院神经外科主任医师、一级教授、博士生（后）导师，陈思聪（1922-1995）浙江青田，第二军医大学附属长征医院心血管内科原主任，主任医师、教授、博士生导师何清濂（1928- ）浙江江山，第二军医大学附属长征医院整形外科主任，主任医师、教授、博士生导师，中国变性之父李石（1930- ）浙江杭州，第二军医大学附属长征医院消化内科原主任，主任医师、教授、博士生导师孔宪涛（1932-2009）山东泗水，第二军医大学附属长征医院实验诊断科原主任，一级教授、博士生导师赵定麟（1935- ），第二军医大学附属长征医院骨科原主任，主任医师、二级教授、博士生导师贾连顺（1938- ）辽宁辽阳，第二军医大学附属长征医院骨科主任医师、二级教授、博士生导师宰春和（19××- ），第二军医大学附属长征医院神经内科主任医师、教授贺宗理（19××- ），第二军医大学附属长征医院泌尿外科原主任，主任医师、教授、博士生导师赵连壁（19××- ），第二军医大学附属长征医院急症外科主任医师、教授张国元（19××- ），第二军医大学附属长征医院心血管内科原主任，主任医师、教授杨承荣（19××- ），第二军医大学附属长征医院影像科主任医师、教授、博士生导师肖湘生（1941- ）湖南衡东，第二军医大学附属长征医院影像科主任医师、二级教授、博士生（后）导师闵志廉（1941- ），第二军医大学附属长征医院泌尿外科主任医师、二级教授、博士生导师侯春林（1945- ），第二军医大学附属长征医院骨科主任医师、二级教授、博士生导师朱樑（1946- ），第二军医大学附属长征医院内科主任医师、教授、博士生导师卢亦成（1947- ），第二军医大学附属长征医院神经外科主任，主任医师、二级教授、博士生导师梅长林（1954- ）江苏江都，第二军医大学附属长征医院肾内科主任，主任医师、教授、博士生导师吴宗贵（1953- ），第二军医大学附属长征医院心血管内科主任，主任医师、教授、博士生导师徐志飞（1949- ），第二军医大学附属长征医院胸心外科主任、外科教研室主任，主任医师、教授、博士生导师朱有华（1952- ），第二军医大学附属长征医院器官移植科主任医师、教授、博士生导师，全军器官移植研究所所长王尔贵（19××- ），第二军医大学附属长征医院南京分院（原414医院）耳鼻咽喉科主任医师、教授，海军眩晕研究治疗中心主任周岱云（1929- ）江苏无锡，第二军医大学东方肝胆外科医院内镜科顾问、原影像诊疗科主任，主任医师、教授、硕士生导师钱光相（1933- ）四川？？，第二军医大学东方肝胆外科医院科主任，主任医师、教授、博士生导师姚晓平（19××- ），第二军医大学东方肝胆外科医院肿瘤综合治疗科主任，主任医师、二级教授、博士生导师杨甲梅（19××- ），第二军医大学东方肝胆外科医院特需治疗科、肝脏移植科主任，主任医师、二级教授、博士生导师陈 汉（1930-2004），第二军医大学东方肝胆外科医院外科主任医师、二级教授、博士生导师杨广顺（1951- ）安徽淮北，第二军医大学东方肝胆外科医院胆道二科主任，主任医师、教授、博士生导师丛文铭（1955- ）山东省人，第二军医大学东方肝胆外科医院病理科主任，主任医师、教授、博士生导师二级教授：蒋峻仑三级教授：李正毅、王民怀、徐岩、杨名时。
史志诚同志简介
史志诚，1941年12月生，陕西榆林人，教授，博士生
导师。
1981年于西北农林科技大学研究生毕业，获农学硕
士学位。
国际毒素学会（IST）会员。
现任西北大学生态毒
理研究所所长，陕西省毒理学会理事长，中国毒理学会荣誉
理事长，中国毒理学会毒理学史专业委员会主任委员，陕西
省决策咨询委员会农业专家组组长，陕西省环境保护局咨询
委员会宏观组委员。
史志诚教授是一位在自然科学和社会科学两个领域都有建树的专家之一。
曾担任陕西省农业厅厅长（1996-2000），中国畜牧兽医学会副理事长（1992-2001），中国农学会副会长（1997-2002），中国毒理学会副理事长（2005-2008），陕西省第九届、第十届人大常委会委员，农业和农村工作委员会副主任（2001-2007）。
发表论文160余篇。
主编出版《动物毒物学》、《植物毒素学》、《生态毒理学概论》、《中国草地重要有毒植物》、《陕甘宁边区禁毒史料》、《林则徐在陕西》、《陕西农业五十年》、《畜产经济概论》等十多部著作。
参编《英汉毒理学词典》、《实用生物毒素学》等多部著作。
培养畜产经济与贸易硕士生5名。
毒理学博士生4名。
获得农业部、陕西省科技成果和丰收计划一等奖两项、二等奖六项。
2009年荣获中国畜牧兽医学会授予“新中国60年畜牧兽医科技贡献奖（杰出人物）”证书。
曾出访加拿大、美国、墨西哥、泰国、日本、法国、荷兰、丹麦、意大利、匈牙利、以色列、澳大利亚等国学习考察。
他的事迹入编《1992年中国人物年鉴》、香港《当代世界名人传》（中国卷）、英国剑桥《世界名人录》等辞书。
基于“浊毒理论”论治肺结节李泽文1,朱良聪1,李佃贵2,郭 洁2,王振朋1,范家贤1,赵梦琴1(1.河北中医药大学研究生学院,河北石家庄050091;2.河北省中医院,河北石家庄050011) [摘要] 肺结节是现如今呼吸科门诊的常见疑难杂病,其发病隐匿,病程缠绵,且部分孤立性肺结节伴有恶化风险,恶性肺结节则主要指各种肺恶性肿瘤的早期状态。
肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤,其防治,尤其是“早筛早诊早治”仍然任重道远。
郭洁教授在李佃贵国医大师的指导下基于浊毒理论分析肺结节的病因病机、发病及病势特点,并总结提出相应治法,旨用中医中药的方式对肺结节患者进行早期干预,减少结癌转化的发生,降低肺癌发病率。
[关键词] 浊毒理论;肺结节;病因病机;治疗经验;验案doi :10.3969/j.issn.1008-8849.2023.24.020[中图分类号] R563 [文献标识码] B [文章编号] 1008-8849(2023)24-3463-05[通信作者] 郭洁,E -mail :823533730@ [基金项目] 第三届国医大师传承工作室及全国名中医传承工作室项目(2018-119) 在现代医学中,肺结节(pulmonary nodule,PN)是一种≤3cm、呈类圆形或不规则型的病变,临床上以实性或磨玻璃性密度增加为主。
根据其数量,可以分成孤立性和多发性;根据其大小,它们被分为小结节(直径5~10mm)和微结节(直径<5mm)[1];根据其密度,分为实性结节和亚实性结节[2],亚实性结节又被分为纯磨玻璃结节与混合性磨玻璃结节[3];从病理学的角度来看,它们可以被粗略地分为良性和恶性结节[4]。
在祖国医学中,“肺结节”这一名词未曾在古籍上有相关记载,截至目前,尚未有确切的病名、病机、证候分类、治法治则等[5]。
现代大多数医家依据肺结节病理形态、发病特点与临床表现,将其归为肺积、肺痹、窠囊、痰核等范畴[6]。
附件 2：嘉宾简介（按演讲顺序排列）美国毒理科学院院士（Fellow ATS）美国毒理科学院前院长美国毒理资格认证理事会（ABT）前理事长William J Brock, PhD. With over 30 years of experience, he provides scientific and regulatory consulting advice and safety and risk assessments to clients in the pharmaceutical, chemical, medical device, food, and consumer product industries. Dr. Brock has authored or co-authored more than 50 publications, and has authored or co-authored several book chapters and is a co-editor on two toxicology and regulatory books. He has served as a member for several toxicology organizations including US National Research Council, the US National Toxicology Program, International Pharmaceutical Excipients Council, American Association of Pharmaceutical Scientists, the Chinese government, and others. Dr. Brock is currently an expert reviewer for IPEC’s Excipients Panel and serves on several toxicology national committees. Dr. Brock is a Diplomate of the American Board of Toxicology and a Fellow of the Academy of Toxicological Sciences, and has served as a board member and president for both ABT and ATS. Dr. Brock has served in various leadership roles or as a member for the American College of Toxicology, Society of Toxicology, Roundtable of Toxicology Consultants, and the Drug Information Association. Dr. Brock is a reviewer and editorial board member for several leading toxicology journals.美国毒理科学院院士（Fellow ATS）中国毒理学会常务理事、前任副理事长兼秘书长亚洲毒理学会主席付立杰，博士，美国毒理科学院院士（Fellow, ATS），上海益诺思生物技术股份有限公司(国家上海新药安全评价研究中心)副总裁。
生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology 第14卷第6期2019年12月V ol.14,No.6Dec.2019伟大的梦想,伟大的征程庆祝祖国70年华诞姜允申南京医科大学公共卫生学院毒理学系㊀㊀2019年是我们伟大祖国70年华诞㊂70年来,祖国在伟大的中国共产党领导下,取得了举世瞩目的成就,不论政治㊁经济㊁文化㊂还是人民生活水平上都发生了翻天覆地的变化㊂在政治上人民翻身作主人,再也不受三座大山的压迫,人民过着美满幸福的生活㊂70年来,我国的GDP超过10万亿美元,成为世界第二大经济体,我国的外汇储备连续多年保持世界第一㊂钢年产量超过8亿t,达世界钢产量的1/2㊂三峡大坝世界第一,高速公路超过12万km,高铁超过2万km,均是世界第一㊂科技也是飞速发展: 中国天眼 是世界最大的望远镜,其综合性能是美国阿雷西博望远镜的10倍;中国的5G标准入选世界标准;中国有世界最大的基因库;世界首颗量子卫星发射升空;青蒿素获得诺贝尔奖;港珠澳大桥世界之最;神威太湖之光,超算世界第一;神舟飞船㊁嫦娥卫星工程㊁天宫二号空间实验室均已成功升空㊂在现代毒理学领域,近几十年来我国也取得了长足的进步㊂新中国成立初期以防治化学中毒为首要任务,20世纪50年代以工业毒理学率先发展,重点培养人才,开展急性毒性试验研究㊂1957年,全国举办第一个毒理学讲席班,主要由原苏联专家介绍毒理学一般理论与研究方法㊂20世纪70年代,我国引进外源化学物致突变与致畸作用的研究方法㊂随着改革开放,我国教育部门鉴于世界毒理学的发展与我国国情的需要,在预防医学专业开设了卫生毒理学基础课程,此后又设立了卫生毒理学硕士学位与博士学位㊂同时,国家在毒理学领域派出一大批学者去欧美㊁日本等发达国家访问㊁进修㊁学习,他们学成后及时将国际上毒理学最新发展理论㊁信息和研究技术,甚至仪器设备带回国内,开展研究㊂如今各大医学院校都有不少学生出国留学,此外通过国际学术交流㊁发表科技论文等方式也将我国毒理学发展成就介绍给世界,近10年来,据不完全统计,我国毒理学论文数占国际上全部毒理学论文数的10%~20%,而且我国对新材料㊁新物质以及纳米颗粒和空气颗粒物等的毒理和生物安全性有很高的关注度,在毒理学的有些领域,我国已达到国际先进水平㊂今后会有更多的外国留学生来华学习㊁研究或培训㊂在20世纪70年代,我校开展了毒理学的一系列研究,制定了农药的车间空气卫生标准,有了动式染毒装置;随后调查发现农药主要中毒途径是经皮吸收,又建立了经皮吸收速度测定装置㊂如今我校建有GLP实验室,条件更规范㊁更严格[1-2]㊂在人才培养方面,我校毒理学系的教师都有硕士㊁博士学位,大多数老师都有出国留学的经历,他们的论文许多都在国外发表㊂这些也大大提高了我校毒理学专业的知名度㊂近些年来,我国出版了许多毒理学著作,如‘环境化学毒物防治手册“㊁‘现代毒理学概论“㊁‘靶系统毒理学丛书“(共10个分册),还有‘金属毒理学“㊁‘细胞毒理学“㊁‘分子毒理学基础“㊁‘发育毒理学研究方法和实验技术“㊁‘放射毒理学“㊁‘食品毒理学“和‘药物毒理学“等一系列书籍;另外,还出版了‘中国医学百科全书:毒理学分册“㊁‘环境生化毒理学“,并翻译了 农药毒理学总论及各论 等㊂我国还有不少毒理学杂志,如‘毒理学杂志“㊁‘中国药理学与毒理学杂志“和‘生态毒理学报“等㊂笔者展望本领域的研究方向如下㊂(1)现代毒理学已被应用到安全性评价(safety evaluation)㊁危险性评定(risk assessment)㊁危险性管理与交流(risk man-agement and communication)中㊂这些对于预防㊁控制和消除威胁人类生存环境质量和生命质量的危险因素,改善卫生状况,促进人类健康,维护国家安全至关重要[2]㊂326㊀生态毒理学报第14卷(2)计算毒理学的开展㊂计算毒理学是应用数学㊁信息学和计算机模型,预测新型化学物的毒性及机理的研究㊂如今在环境医学㊁药物工业及食品工业中得到应用㊂美国EPA有国家计算毒理学中心,对食品添加剂和食品所含物质进行筛选,也对药物代谢安全性进行筛选[3]㊂(3)量子毒理学的应用㊂近年来,由于计算能力的提高,应用量子科学的原理与方法,如用量子力学㊁量子化学和量子生物学的方法,研究化学物质的毒性及毒理机制与其防治方案,相关成果已有不少报道,如用量子化学方法研究亚硝胺的致癌机理,用量子化学方法研究稠环芳烃的致癌活性等㊂量子化学可研究化学物质的结构稳定性与不稳定性,用量子力学原理阐释分子结构的问题,探讨毒性机制而不仅是预测毒性[4-5]㊂(4)积极开展生态毒理学研究㊂保护好祖国的大好河山,绿水青山就是金山银山㊂为了子孙后代,毒理学家的研究领域可十分宽阔,不论在和平时期,还是战争年代,抑或灾害岁月(灾害毒理学),毒理学家不应忘了自已的职责㊂(5)应用替代实验,少用动物,节省时间与金钱㊂1986年,欧洲通过动物保护法,毒理学替代法已受到许多发达国家政府与科技界的高度重视㊂要提高实验动物的福利,降低或消除动物疼痛或痛苦,减少实验动物使用数量㊂可用替代试验,如采用培养细胞㊁组织或特定的动物器官等进行体外试验,还可选用昆虫㊁线虫㊁果蝇㊁斑马鱼和非洲爪蟾等模式生物进行体内试验,利用理化技术和计算模型预测毒性㊂(6)转化毒理学的发展㊂将毒理学基础研究成果发展转化,应用于环境与人群监测㊁环境相关疾病的早期诊断㊁治疗与预防㊂(7)应用现代一切先进技术,不论是化学的㊁物理的和生物的方法,将毒理与组学技术结合,如毒理基因组学㊁药物基因组学㊁转录组学㊁蛋白质组学和代谢组学,并利用毒理病理数字切片扫描系统,如CT㊁核磁共振等㊂这些方法的应用可使我们的研究结果更精准,更有意义㊂(8)进一步规范毒理学工作者的资格认证㊂相关单位如疾控中心㊁药物研究所或高校等毒理学技术人员还可进行技术比赛㊁相互交流㊂(9)加强管理毒理学研究㊂毒理学研究者可帮助政府部门制定相关法规㊁条例㊂今后要利用大数据㊁云计算,整合信息,减少不必要的重复研究㊂参考文献(References):[1]㊀王心如,孙志伟,陈雯,等.毒理学基础[M].北京:人民卫生出版社,2012:8[2]㊀顾祖维,吴中亮,仲伟鉴,等.现代毒理学概论[M].北京:化学工业出版社,2005:8[3]㊀Gosling J P.The immportance of mathematical modellingin chemical risk assessment and the associated quantifica-tion of uncertainty[J].Computational Toxicology,2019, 10:44-50[4]㊀Manzetti S.Quantum toxicology A potential perspectivein toxiclogy?[J].Toxicology,2011,288(1-3):56-57 [5]㊀Jiang Y S,Mo B Q.Quantum toxicology research is veryimportant in pharmacology and toxicology,which shouldbe paid attention[J].Asian Journal of Ecotoxicology, 2018,13(5):313-316Ң。
健康养殖·诊疗畜牧业环境 2020.1986摘 要：本研究对西宁野生动物园内圈养的10只狼，利用mindray（迈瑞）BC-2800Vet 全自动血液细胞分析仪测定了两种动物血液中19项生理指标；利用IDEXX vetTest8008 血液生化仪测定两种动物14项生化指标；利用分光光度法、酶联免疫吸附试验等方法测定了两者血清中的5种维生素和5种矿物质微量元素的含量，结果表明：各项血液学、血液生化学血清维生素、矿物质指标参数无性别差异（P>0.05）。
关键词：狼；血液学；血生化；血清维生素；矿物质1 前言狼（canis Lupus）在分类学上属于食肉目（Canivora）犬科（Canidae）犬属（Canis）分布范围广，在自然生态系统中一个重要而有用的因素。
目前国内对狼低海拔地区狼的血液指标参考值有少量的报道。
本文对青藏高原地区狼的各项血液学、血液生化学血清维生素、矿物质指标参数进行了测定，旨在为狼的相关生物学研究及人工饲养、繁殖、疾病诊断和防治提供一些基础性资料。
2 材料与方法2.1 实验动物实验动物为西宁野生动物园内饲养的健康狼，数量为10只，雌雄各5只，年龄3～4岁之间，以上动物均处于非繁殖期，每只动物外观被毛光滑，食欲正常、粪便正常，经兽医临床检查确认为健康成年个体。
2.2 血液样本的采集采血部位消毒、前臂静脉，其中有EDTA抗凝剂用于血常规监测，血常规测定在12h内完成所有数据的测定，空白管3000r/min，离心15min，分离出血清，用于血生化、矿物质、维生素指标测定。
2.3 测定方法利用 mindray（迈瑞）BC-2800Vet 全自动血液细胞分析仪测定血液中WBC、RBC、Lymph#、MON#、Gran#、Lymph%、MON%、Gran%、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC等19项指标，利用IDEXX vetTest8008 血液生化仪测定两种动物ALB、ALP、ALT、AMY、BUN等14项指标。
药物临床前生殖毒性研究进展
孙祖越;闫晗;张晓芳;吴建辉
【期刊名称】《毒理学杂志》
【年(卷),期】2007(21)4
【总页数】1页(P280-280)
【关键词】新药临床前安全性评价;生殖毒性;功能性研究
【作者】孙祖越;闫晗;张晓芳;吴建辉
【作者单位】上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室
【正文语种】中文
【中图分类】R995
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4.临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查及评价 [J], 霍桂桃;李波;吕建军;林志;屈哲;杨艳伟;张頔;耿兴超;霍艳;王雪
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中国毒理学会召开第三届全国中青年学者科技论坛
佚名
【期刊名称】《科技传播》
【年(卷),期】2011(0)12
【摘要】5月17日~5月19日,中国毒理学会第三届全国中青年学者科技论坛在
上海市举行。
此次论坛由中国毒理学会主办,会议主题为加强毒理学科技创新,服务
于人类健康。
中国毒理学会理事长庄志雄、常务副理事长周平坤、副秘书长孙祖越。
【总页数】1页(P27-27)
【关键词】中国毒理学会;中青年学者;科技论坛;周平坤;计划生育科学;毒理学研究;
基因组学;孙祖;高水平学术;继
【正文语种】中文
【中图分类】R-2
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孙祖越简历
孙祖越，男，1964年8月出生，江苏南京人，医学博士。
上海
市计划生育科学研究所研究员，中国生育调节药物毒理检测中心（世
界卫生组织人类生殖研究合作中心）主任，复旦大学药学院博士生
导师。
荣获中共上海市组织部、上海市人力资源和社会保障局授予
的“上海领军人才”以及享受国务院颁发的政府特殊津贴。
1986年7月毕业于南京医学院卫生系（现名：南京医科大学公共卫生学院），医学学士学位；1992年7月毕业于上海医科大学公共卫生学院（现名：复旦大学医学院公共卫生学院）环境毒理学专业，医学硕士学位；1997年1月毕业于中国科学院上海药物研究所，药理毒理学专业，理学博士学位；1999年8月由中国科学院上海细胞生物学研究所（现名：中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所）博士后出站，细胞生物学专业。
主要学术兼职有中国毒理学会副理事长、中国毒理学会生殖毒理专业委员会主任委员、中国科学技术协会决策咨询专家库专家、国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心专家、国家食品药品监督管理总局（CFDA）GLP认证专家、中国实验室国家认可委员会委员、中国环境诱变剂学会致突变专业委员会副主任委员、中国药理学会毒理专业委员会委员和国内多家学术刊物编委等二十几个。
学科专业：药理毒理学；科研方向：前列腺疾病药理毒理学研究、药物生殖药理毒理学和药物临床前安全性评价。
主持了《国家“重大新药创制”科技重大专项课题》、《美国新药安全性评价技术国际合作项目》、《上海市抗前列腺疾病药物临床前评价技术服务平台的建立和完善》和《上海重大科技攻关专项》等，近15个国家和省部级科研项目。
2000-2013年间，主持并完成了《建立并完善抗前列腺疾病药物临床前评价技术服务平台》和《聚乙二醇化重组人干扰素临床前安全性评价》等222项科技项目；荣获以主持《前列腺增生药理毒理学研究及其应用》项目为代表的2项上海市科学技术进步Ⅱ等奖及1项Ⅲ等奖、1项中国实验动物学会科学技术Ⅱ等奖《前列腺疾病生物学模型的建立和应用》和1项中国药学会科技进步Ⅲ等奖《男性生殖与泌尿疾病药物非临床评价体系的建立和应用》；赢得了《新型消毒洗涤用品—清洁精研制开发及转让投产》的1项中国高新技术、新产品博览会科技新产品银奖；申请了《杀灭艾滋病病毒和精子的阴道栓剂》和《治疗前列腺疾病的靶向药物》等19项科技专利，其中13项已授权，8项发明专利；开发了诸如《防治宫颈糜烂抗菌膜》和《新型消毒杀菌洗涤用品—清洁精》等6项科技产品，并都投放市场；发表了以《The mechanism of epristeride against benign prostatic hyperplasia》和《Long-term toxicity of epristeride on Beagle Dogs》为代表的207篇论文；主编了以《前列腺药理学》、《药物生殖与发育毒理学》和《前列腺疾病百问》为代表的6部学术专著。
