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泮托拉唑钠肠溶片处方及工艺改进研究肖俊峰;李冬;陈强;吴新荣【摘要】目的：制备性质稳定的泮托拉唑钠肠溶片。
方法用单因素试验设计法对处方和工艺进行筛选。
结果与结论所制备的泮托拉唑钠肠溶片对湿热条件具有更好的稳定性，改进后的处方和工艺能明显提高泮托拉唑钠肠溶片成品的稳定性。
%To prepare a more stable formulation of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets. Methods The prescription and process of Pan-toprazole Sodium Enteric Tablets were selected using single-factor design. Results Pantoprazole Sodium Enteric Tablets was obtained by the innovation of prescription and process has a better stability and appearance. Conclusion The quality of innovated Pantoprazole Sodium Enteric Tablets can be obviously improved.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2016(025)001【总页数】3页(P17-19)【关键词】泮托拉唑钠;肠溶片;处方;工艺改进【作者】肖俊峰;李冬;陈强;吴新荣【作者单位】中国人民解放军广州军区总医院药剂科药学部，广东广州 510000;中国人民解放军广州军区总医院药剂科药学部，广东广州 510000;中国人民解放军广州军区总医院药剂科药学部，广东广州 510000;中国人民解放军广州军区总医院药剂科药学部，广东广州 510000【正文语种】中文【中图分类】R460.6;R975+.6泮托拉唑钠（pantoprazole sodium）为质子泵抑制剂，临床常用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡。
注射用泮托拉唑钠一种新的处方及制剂工艺研究摘要：本文通过筛选、考察注射用泮托拉唑钠的处方和研究冻干粉针生产工艺，解决传统的其它生产制剂工艺中存在药品稳定性差的问题。
针对常采用的赋形剂种类，对本品的作用进行考察，从中筛选出适宜的赋形剂及其用量；通过对试验样品的全检，该处方合理，冻干制剂工艺稳定性高，产品色泽及外观成型性好，制备方法简单，从而使得传统的生产工艺方式得到有效的改进。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后上市的第三个质子泵抑制剂。
是近年来治疗胃酸异常相关性疾病的主要药物之一。
由于泮托拉唑钠对光照和高温较敏感，传统的生产工艺存在药品稳定性差的问题。
本文就本品处方筛选和泮托拉唑钠冻干粉针生产工艺的研究进行论述：1实验设备和材料1.1主要实验设备：磁力搅拌器、分析天平、烧杯、酸度计、过滤器、蠕动泵、灌装机、冻干机、轧盖机、澄明度检测仪、循环水式多用真空泵、恒温水浴锅鼓风干燥箱、立式压力蒸汽灭菌器、紫外可见分光光度计、高效液相色谱仪等。
1.2主要实验材料：泮托拉唑钠、右旋糖酐40、甘露醇、丁基胶塞、管制瓶、铝盖、氢氧化钠、盐酸、硅钨酸、乙醇、十八烷基硅烷键合硅胶、乙腈、磷酸氢二钾等。
2实验方法2.1处方筛选常采用的赋形剂种类有：右旋糖酐40、甘露醇及氯化钠。
对这三种赋形剂对本品的作用进行考察，从中筛选出适宜的赋形剂种类。
赋形剂选择试验如下：按处方量称取泮托拉唑钠，加水使溶解，分别按处方量加入选定的赋形剂（右旋糖酐40需煮沸溶解），加注射用水至100ml，观察并记录药物在水中的溶解情况。
将溶液在室温下静置4小时，观察并记录溶液的稳定性。
然后将药物溶液进行冻干，考察并记录冻干制品的外观形态及其在氯化钠注射液中的复溶情况。
考察结果：根据结果可知，处方2、3的赋形剂均可做为泮托拉唑钠的支撑剂、各项指标均良好。
考虑到工艺和成本，采用冻干制剂经常加入的甘露醇为赋形剂,即处方2。
2.2 冻干工艺研究2.2.1预冻条件的确定配制10mg∕ml浓度的注射用泮托拉唑钠溶液300ml, 置低温冰箱中冷至-45℃冷冻6小时，取出，记录温度与相应电阻（DDS－12A数线电导仪），结果如下：从表中可见低共熔点为－7℃。
图1注射用泮托拉唑钠生产工艺流程图2、西林瓶的处理西林瓶的处理包括洗涤、干燥、灭菌等过程。
（1）西林瓶在清洗之前，洗瓶机的水箱放水前，先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为可见异物合格的注射用水。
洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。
过濾器应每月更换。
（2）在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗5分钟方可洗瓶,洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。
（3）生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定围。
检查完之后将温度直接升到(310-330)度。
（4）当西林瓶进入隧道烘箱时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为20-60度，灭菌段温度为(310-330)度，隧道烘箱履带速度不超过147毫米每分，冷却段温度应控制在35度以下。
3、配制（1）按配料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇，称取处方量的依地酸钙钠及成品体积0.02%的药用炭。
（2）将称量好的甘露醇加入到批量体积90%的60°C左右注射用水中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。
（3）将已经润湿的占配制体积0.02%(g/ml)的药用炭加入甘露醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，降温至25°C左右。
（4）用lmol/L的NaOH调节pH值至11.0-11.5,搅拌均匀，20-30°C保温15分钟，用0.2um过滤器脱炭过滤,测定中间产品的含量和PH值。
4、药液灌装中间产品的含量和PH检验合格后,经一道0.22微米微孔滤膜脱炭、两道0.22微米筒式滤芯进行除菌过滤，再灌装到西林瓶中，并用无菌胶塞半加塞，除菌过滤后的药液应在8小时灌装完毕。
灌装量不宜太多，因为产品溶液表面积越大、产品溶液厚度越小越有利于升华，为保证升华效果，实际生产药品分装厚度一般不大于10mm。
5、冷冻干燥（1）操作过程这是制备粉针剂的核心工艺，首先将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱打开冻干机预冻至-40°C以下，按照设定的冻干曲线进行冻干，保冻2小时后开始升华干燥。
新产品调研之泮托拉唑 Prepared on 22 November 2020新产品调研之泮托拉唑---一、概况泮托拉唑钠是在的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc），至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,,是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂,主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎. 同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。
泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末.市场主要是注射用泮托拉唑钠粉针,肠溶片和肠溶胶囊. 。
1、制剂情况2、原料药情况【原料药名称】Pantoprazole Sodium【中文名称】泮托拉唑钠【CAS登记号】【结构式】【化学名称】5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物。
【分子式】C16H14F2N3NaO4S·H2O【分子量】3、制剂处方资料【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
辅料为：甘露醇、依地酸二钠。
适应证和用途适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。
药理毒理药理作用:泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。
该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。
本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。
毒理研究遗传毒性：泮托拉唑的人淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞/HGPRT正向突变试验及二次小鼠微核试验中的一次结果均为阳性，而大鼠肝脏DNA共价结合试验结果难以判断。
新产品调研之泮托拉唑 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998新产品调研之泮托拉唑---一、概况泮托拉唑钠是在的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，泮托拉唑钠是由德国百克顿有限公司(BydGulden)首先研制，于1994年在南非首次上市，商品名：潘妥洛克（Pantoloc），至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市,,是继奥美拉唑,兰索拉唑之后全球第三个质子泵抑制剂,主要用于治疗十二指肠和胃溃疡及缓解中至重度的反流性食管炎. 同其它质子泵抑制剂相比,在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。
泮托拉唑钠原料药为白色或类白色疏松块状物或粉末.市场主要是注射用泮托拉唑钠粉针,肠溶片和肠溶胶囊. 。
1、制剂情况2、原料药情况【原料药名称】Pantoprazole Sodium【中文名称】泮托拉唑钠【CAS登记号】【结构式】【化学名称】5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物。
【分子式】C16H14F2N3NaO4S·H2O【分子量】3、制剂处方资料【性状】本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
辅料为：甘露醇、依地酸二钠。
适应证和用途适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。
药理毒理药理作用:泮托拉唑为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。
该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。
本品与H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。
制造有限公司)湿法混合制粒机(HLSG50E 中国航空工业集团公司北京航空制造工程研究所)，高效包衣机(BG-10D 中国航空工业集团公司北京航空制造工程研究所)，Dlogan UDT-812自动溶出仪，Agilent1290高效液相色谱。
2 方法与结果泮托拉唑钠肠溶片处方开发研究中使用的设备和固定的工艺参数如表2所示。
表2 试验中使用的设备和固定的工艺参数2.1 碳酸钠在处方中的比例的试验各处方具体参数见表3。
表3 碳酸钠在处方中的比例(一水)/mg 40(41.8)40(41.8)40(41.8)40(41.8)40(41.8)碳酸钠/mg 0581015甘露醇/mg 5555555555交联聚维酮/mg 44444聚维酮水溶液/mg 20(含聚维酮1)20(含聚维酮1)20(含聚维酮1)20(含聚维酮1)20(含聚维酮1)硬脂酸镁/mg 0.80.80.80.80.8片芯总重/mg 102.6107.6110.6112.6117.6批量/g20.521.522.122.523.5工艺参数见表2。
取半成品颗粒于60℃，90%湿度条件下，敞口放置，每天观察颗粒外观。
根据usp40泮托拉唑钠肠溶片各论[4]检测有关物质。
具体数据如表4所示。
实验结果表明碳酸钠的量偏低时主成分容易降解变色，偏高时则容易吸潮，碳酸钠与主成分的比例在20%～25%为最佳范围，最终处方采用碳酸钠与主成分比例为22.5%为最佳处方。
2.2 交联聚维酮在处方中的比例的试验交联聚维酮在处方中的比例如表5所示。
0 引言泮托拉唑钠肠溶片为质子泵抑制剂类抗酸药，生物利用度高于同类拉唑类抗酸药如奥美拉唑和兰索拉唑。
FDA 网站橙皮书[1]列出的参考列表样品商品名为PROTONIX ，生产厂家Weyth pharmaceuticals 。
FDA 推荐的释放度方法为USP 药典方法。
橙皮书药物制剂专利为美国专利5997903，从专利和参考列表样品说明书中可以得到相关的处方工艺信息，结合肠溶制剂的辅料应用经验，可能的处方组成如表1所示，生产工艺为湿法制粒工艺。
S -泮托拉唑钠的合成工艺改进卢进城【摘要】With 2 - methyl - 3,4 - dimethoxy pyridine as raw material,2 - chloromethyl - 3,4 - two dimethoxy pyri-dine hydrochloride was obtained after chloridating of ammonium chloride and then carried out of condensation reaction with 5 - two difluoro methoxy - 2 - sulfo - 1H - benzimidazole. S - pantoprazole was synthesized by asymmetric oxidation,then salified by sodium hydroxide to gain S - pantoprazole sodium.%用2-甲基-3、4-二甲氧基吡啶为原料，经氯化亚砜氯化后得2-氯甲基-3、4-二甲氧基吡啶盐酸盐，再和5-二氟甲氧基-2-硫基-1H -苯并咪唑进行缩合反应，再经不对称氧化得 S -泮托拉唑，再经氢氧化钠成盐后得 S -泮托拉唑钠。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】2页(P617-618)【关键词】S - 泮托拉唑钠;合成;不对称氧化【作者】卢进城【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂 276006【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31S－泮托拉唑钠（S－pantoprazole sodium）化学名为（S）－5－二氟甲氧基－2－［［（3，4－二甲氧基－2－吡啶基）－甲基］亚磺酰基］－1H－苯并咪唑钠，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化系统疾病。
本品是继奥美拉唑，兰索拉唑之后新一代质子泵抑制剂（PPI），选择性更好，抑酸作用强而持久，不良反应和药物相互作用少［1，2］。
泮托拉唑钠的合成工艺改进俞小弟;楼少杰;金文虎;罗晓燕;许煦;冀亚飞【摘要】以5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料,经缩合,氧化和成盐反应合成了泮托拉唑钠,其结构经1H NMR和MS 表征.缩合,氧化和成盐反应的收率分别为88.8%,79.2%,89.7%.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2007(015)006【总页数】3页(P792-794)【关键词】泮托拉唑钠;缩合反应;氧化反应;药物合成;工艺改进【作者】俞小弟;楼少杰;金文虎;罗晓燕;许煦;冀亚飞【作者单位】华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237;华东理工大学,化工学院,上海,200237;华东理工大学,药学院,上海,200237【正文语种】中文【中图分类】Q460.31;R914.5泮托拉唑钠(5)是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂，主要用于胃及十二指肠溃疡和反流性食管炎的治疗。
5是在奥美拉唑的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定[1]。
随着国际专利的到期[2]，我国已将5列入新版中国药典[3]，因而对其制备工艺进行研究对实际生产意义生大。
5的合成方法多是以5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(1)与2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(2)在强碱作用下进行缩合，再经氧化和成盐制得[2,4，5]。
在实验中我们发现，在3→4的合成中，氧化剂间氯过氧苯甲酸成本过高、分离烦琐；在4→5的合成中，5与水溶性的氢氧化钠难以彻底分离，影响产品质量。
