抗血小板药物的抵抗现象——机制、诊断和对策-韩雅玲共44页

抗血小板药物抵抗的研究进展作者姓名：李新刚马宁赵志刚缪中荣作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院李新刚，博士，毕业于北京大学药学院，现为北京天坛医院主管药师。

主持国家自然科学基金，北京市委组织部优秀青年骨干项目，北京市科技协会，北京市重点实验室等8项纵向课题，以第一作者发表SCI 文章6篇，中文文章30余篇。

摘要抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）抵抗是神经介入术后缺血事件再发的重要因素。

本文对遗传因素导致的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗相关研究进行了整理，结果发现，阿司匹林抵抗的研究结果间存在争议，目前没有公认的基因位点变异与阿司匹林抵抗相关；CYP2C19弱代谢是氯吡格雷抵抗的重要因素，但CYP2C19仅能解释约12%的药物抵抗，因此临床并不推荐常规进行该基因的检测，氯吡格雷抵抗的主要因素仍在研究当中。

此外，当前的研究多集中于心血管病患者，在脑血病患者中药物抵抗的研究有待加强。

前言脑血管病已成为我国居民第一位死亡原因，且以缺血性脑血管病为主。

神经介入作为治疗缺血性脑血管病的一种重要手段，能够显著地降低疾病的致残、病死及卒中复发率。

抗血小板药物治疗是保证介入治疗安全性和有效性的基础[1]，但目前在治疗上患者间存在较大的个体差异。

部分患者尽管规律服用抗血小板药物，仍不能避免缺血事件的发生，这些患者对抗血小板药物的反应性较低，我们称之为“抗血小板药物抵抗”[2-3]。

遗传变异是药物产生抵抗的重要因素[4]，本文以神经介入常用的抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷为研究对象，对可能导致药物抵抗的风险基因和位点进行了整理，以期帮助临床早发现、早诊断、早干预，减少药物抵抗患者术后缺血事件的再发率。

阿司匹林抵抗目前，对阿司匹林是否存在抵抗仍然存在争议。

2013年在线发表在《Circulation》杂志上的一项药学人员开展的研究发现[5]，以血小板聚集率下降超过60%定义为有反应（即不存在阿司匹林抵抗），阿司匹林抵抗并不存在。

抗血小板治疗抵抗的机制、识别及对策阜外心血管病医院郭远林陈纪林更新时间:2006-11-08 14:47 血小板的活化及血栓形成是动脉粥样硬化及其相关心脑血管事件的重要病理基础，因此，抗血小板抗栓治疗成为防治这类疾病必不可少的重要环节。

大量证据表明，阿司匹林作为抗血小板抗栓药是心脑血管事件一级预防和二级预防的基石；尽管如此，由于接受阿司匹林治疗的患者再发血管性事件的风险仍相对较高（2年8%－18%），从而提出“阿司匹林抵抗”的概念。

目前对阿司匹林抵抗的主要药物防治措施是联合氯吡格雷治疗，但又出现了“氯吡格雷抵抗”现象，提示有效的抗血小板治疗远比最初所认识的复杂和困难。

因此，我们提出，在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓性事件，则称为“抗血小板治疗抵抗”，涵盖阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板药物治疗抵抗。

一、抗血小板治疗抵抗的机制1.与临床特征有关的机制⑴吸烟：多项研究均发现，吸烟者抗血小板治疗抵抗的发生率明显高于非吸烟者，可能与吸烟者血小板因子Ⅳ释放增多，而血小板因子Ⅳ能中和抗栓活性。

⑵抗血小板药物的剂量、疗程：某些抗血小板药物的作用可能存在量效关系，如阿司匹林。

Helgason等发现阿司匹林1300 mg/d能使89.3%的卒中患者血小板聚集被完全抑制，而低剂量则不会发生；然而多数研究认为大剂量并不比小剂量疗效更好，只是＜100mg/d的低剂量可能与血小板功能抑制不完全有关。

近来，有研究表明，氯吡格雷抵抗也可能通过增加剂量而改善疗效。

其他抗血小板制剂有无类似情况有待进一步研究。

⑶合并用药：上世纪80年代即有研究发现非甾体类抗炎药(NSAIDs)布洛芬和吲哚美辛阻止阿司匹林抗血小板的长期效应，随后研究证实NSAIDs因占据环氧化酶-1（COX-1）的活性位点，阻断了阿司匹林与丝氨酸-529的结合而使阿司匹林无法灭活COX-1。

最近的数项研究均支持NSAIDs与阿司匹林合用降低抗血小板治疗的远期疗效，但现有资料还未能一致或明确地证实这种潜在的药理学相互作用是否确实具有临床相关性。

阿司匹林抵抗的产生机制与防治策略【摘要】阿司匹林是一种常用的抗血小板药物，然而随着时间的推移，一些患者可能会产生对其的抵抗。

阿司匹林抵抗不仅会降低药物的疗效，还可能增加心血管事件的风险。

阿司匹林抵抗的产生机制主要包括基因突变和环境因素的影响。

在治疗阿司匹林抵抗的过程中，选择合适的抗血小板药物和采取轮换策略是关键。

使用联合疗法也是一种有效的方法来对抗阿司匹林抵抗。

未来，我们需要更多的研究来深入了解阿司匹林抵抗的机制，并探索新的防治策略，以提高患者的治疗效果和减少心血管事件的发生率。

【关键词】阿司匹林抵抗、产生机制、基因突变、环境因素、抗血小板药物、联合疗法、防治策略、研究展望。

1. 引言1.1 阿司匹林抵抗的重要性阿司匹林抵抗是指患者使用阿司匹林后，其抗血小板效果不佳或完全失效的情况。

这种抵抗不仅会减弱阿司匹林的预防血栓形成和心血管疾病的功效，还可能增加患者发生心脑血管事件的风险。

认识和了解阿司匹林抵抗的重要性对于患者的治疗和预防起着至关重要的作用。

阿司匹林是一种常用的抗血小板药物，通过抑制血小板的活化和聚集，起到预防血栓形成的作用。

部分患者在长期使用阿司匹林后，会出现抗药性问题，即阿司匹林抵抗。

这种现象可能与多种因素有关，包括基因突变、环境因素、患者自身特点等。

阿司匹林抵抗的重要性在于，及时发现并处理抵抗现象可以有效减少心脑血管事件的发生率，提高患者的生存率和生活质量。

对于使用阿司匹林的患者来说，及时监测和评估抵抗情况，制定相应的治疗和预防策略是非常重要的。

只有不断加强对阿司匹林抵抗的认识和研究，才能更好地保护患者的心脑血管健康。

1.2 阿司匹林抵抗的定义阿司匹林抵抗是指患者在长期或反复使用阿司匹林后，对药物产生耐药性，导致其治疗效果降低或失效的现象。

阿司匹林是一种广泛应用于心血管疾病治疗的抗血小板药物，在预防和治疗心肌梗死、中风等疾病中发挥着至关重要的作用。

随着患者长期使用阿司匹林的时间延长或剂量增加，有些患者会出现阿司匹林抵抗现象。

阿司匹林抵抗的产生和如何防治王亚娟;韩文勇【摘要】@@ 阿司匹林属于非甾体类抗炎药,尽管被广泛应用于临床已有百余年,但有关其作用机制及临床应用的研究一直在进行.阿司匹林由最初的被用于解热、镇痛、抗炎等逐渐转变到用于抗血栓,尤其在心血管事件的二级预防中应用最广,减少了大约25%的心血管事件的发生.临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林,却不能有效地抑制血小板的活性,这种现象被称为阿司匹林抵抗.导致这种现象的确切原因还不明确,可能与药物间的相互作用、剂量不足等有关.但到目前为止,仍无法用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗,并且,很多研究所得出的结果是矛盾的.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2011(005)017【总页数】2页(P77-78)【作者】王亚娟;韩文勇【作者单位】136000,吉林省四平市传染病医院;吉林省四平市中心医院【正文语种】中文阿司匹林属于非甾体类抗炎药，尽管被广泛应用于临床已有百余年，但有关其作用机制及临床应用的研究一直在进行。

阿司匹林由最初的被用于解热、镇痛、抗炎等逐渐转变到用于抗血栓，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生。

临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗。

导致这种现象的确切原因还不明确，可能与药物间的相互作用、剂量不足等有关。

但到目前为止，仍无法用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗，并且，很多研究所得出的结果是矛盾的。

因此，认为在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群体特征性，也正因如此导致了阿司匹林抵抗的复杂性。

期望用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗现象是不可行的，应当针对不同群体做更多的研究工作。

按照传统中医理论，结合心血管疾病多病程较长，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反复发作等特点，应将其归属于络病的范畴。

联合应用具有扶正化浊，活血解毒通络功效的中药，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗的问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。

早读冠心病治疗的“绊脚石”—抗血小板药物抵抗心梗就要放支架，这个意识早已深入人心！冠脉介入治疗（PCI）可有效缓解心绞痛，改善心能及生活质量，延长寿命，是治疗末期冠心病最有效的手段，这已被20多年来大量临床实践所证实。

接受PCI 治疗的冠心病病人无论是在住院期间还是出院后，发生血栓的危险性都非常高，因此常规需要服用抗血小板药物，来辅助支架治疗达到最佳效果。

然而，临床上发现，有一小部分患者，在按时按量服用抗血小板药物后，支架内血栓发生率仍然很高，医学上称之为“抗血小板药物抵抗”（以下简称“血小板抵抗”）。

常用抗血小板药物发展简史血小板的活化及血栓形成是动脉粥样硬化及其相关心脑血管事件的重要病理基础，因此，抗血小板治疗成为防治这类疾病必不可少的重要环节。

最早用于冠心病抗血小板治疗药物是阿司匹林，于1988年被FDA 所批准，并一直沿用至今，但是单个用药时作用疗效有限，剂量过大时会引起其他部位的出血，因此并不能满足抗血小板治疗的要求。

后来发现了P2Y12受体拮抗剂噻氯匹定，它作为第一个被发现的噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂，由于使用后存在中性粒细胞/血小板减少性紫癜等副作用而被人们所诟病。

随后，氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等强力抗血小板药物问世，其中氯吡格雷/替格瑞洛与阿司匹林联合运用被作为PCI患者最常用的术后长期抗栓治疗方案。

什么是血小板抵抗目前普遍理解的抗血小板药物抵抗的定义是：服用常规剂量的抗血小板药物患者，未能达到预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象，可分为“实验室抵抗”和“临床抵抗”。

根据所抵抗的抗血小板药物不同，又可分为“阿司匹林抵抗”和“氯吡格雷抵抗”。

说直白点，就是存在血小板抵抗者，在使用标准剂量的抗血小板药物阿司匹林/氯吡格雷时，药物对血小板的抑制作用不足（低于无抵抗的患者）时，患者发生支架血栓的风险明显增大。

专题笔谈l抗血小板药物作用机制及相关问题专题笔谈·心血管疾病抗凝抗栓抗血小板药物作用机制及相关问题李娟1,2,李春坚11.南京医科大学第一附属医院心脏科,南京 2100292.东南大学附属南京市第二医院 ICU,南京 210003中国实用内科杂志，2015，35（1）：8-13关键词: 抗血小板药物; 作用机制; 个体化治疗Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变, 抗栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的干预措施。

血小板无细胞核、是产生于骨髓巨核细胞胞浆的碎片。

其在循环中的最大生存周期约 10 d。

在正常情况下, 血小板在血液循环中处于非激活状态, 而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、内皮下的基质暴露、出现活化因子时, 血小板即可被激活并在生理止血过程中起重要作用。

11.1 黏附血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附。

当血管内皮细胞受损时, 血小板即可黏附于内皮下组织。

血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋白 (GP)、内皮下成分 (主要是胶原纤维) 和血浆血管性血友病因子 (vWF) 的参与。

血小板膜 GPIb 是参与黏附的主要糖蛋白。

血管受损后, 内皮下胶原暴露, vWF 首先与胶原纤维结合, 引起 vWF 变构, 然后血小板膜上的 GPIb 与变构的 vWF 结合, 从而使血小板黏附于胶原纤维上。

1.2 聚集血小板与血小板之间的相互黏着, 称为血小板聚集。

这一过程需要纤维蛋白原、 Ca2+ 和血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 的参与。

在致聚剂的作用下, 血小板被激活, GPⅡb/Ⅲa 分子上的纤维蛋白原受体暴露, 在 Ca2+ 的作用下纤维蛋白原可与之结合,从而充当桥梁作用、连接相邻的血小板、使血小板聚集。

血小板输注无效的免疫原因与临床防治金宗骧;张锡玲【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】1995(023)011【摘要】随着血小板输注量的逐年增长,相继产生的同种免疫性非溶血输血反应,甚至血小板输注无效已成为国内外临床极为棘手的问题。

本文探讨了112例骨髓衰竭需长期输血小板的患者,产生同种抗体的比率为53.6％。

其抗体为非血小板专有抗体,而属中国人高频HLA抗原的抗体,并证实HLA抗体是血小板输注无效的重要原因之一。

对已产生抗体的部分患者再次输血小板前进行交叉配型,从任意献血者中选出相合的血小板混合输注,收到良好效果(P<0.01),这是目前解决血小板输注无效的有效方法。

此外,推荐应用固相被动混合血凝法(MPHA)作为测定血小板抗体和血小板交叉配型的方法,其方法敏感性、特异性、重复性好,不需昂贵的设备。

【总页数】5页(P645-649)【作者】金宗骧;张锡玲【作者单位】不详;不详【正文语种】中文【中图分类】R457.13【相关文献】1.应用微柱凝胶法检测分析血小板输注无效的免疫性因素 [J], 黄旭成;邓宝佳;张亮明;罗奇智;彭常军;李建武2.血小板交叉配型技术在免疫性血小板输注无效患者中的应用 [J], 吴红; 唐绮; 李国良; 吴欣欣; 刘强3.探讨淄博地区HLA基因配型在免疫性血小板输注无效中的应用 [J], 马晨; 王静; 周博; 任晓朦4.应用微柱凝胶法检测分析血小板输注无效的免疫性因素 [J], 黄旭成[1];邓宝佳[1];张亮明[2];罗奇智[1];彭常军[1];李建武[3]5.免疫性血小板输注无效患者HLA和/或HPA抗体产生的影响因素分析 [J], 敬媛媛;王洁;李冬妹;王丽君;范成艳;贾延军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。