注射剂附加剂

注射剂中常见附加剂的干扰及其排除(一)常见的附加剂注射剂中的附加剂种类较多，其主要作用是保持药液稳定，减少对人体组织的刺激。

常用的附加剂有酸度调节剂、渗透压调节剂、助溶剂、抗氧剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠)、抑菌剂(如三氯叔丁醇、苯酚等)、止痛剂(如苯甲醇)、冻干制剂中的赋形剂(如甘露醇或山梨醇)等。

(二)附加剂的干扰和排除1．抗氧剂的干扰与排除注射剂中常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C等。

抗氧剂均为还原性物质，这些物质的存在，对氧化还原滴定结果会产牛干扰，对亚硝酸钠滴定法测定注射液含量的结果也有干扰，另外对维生素C还具有紫外吸收能力．对紫外分光光度法测定结果亦可能产生干扰。

往射剂中抗氧剂的干扰，常用下述方法排除。

(1)加入掩蔽剂法常用的掩蔽剂有甲醛或丙酮。

注射剂中加入亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂时，主药测定采用碘量法、银量法、铈量法或重氮化法时，使用上述掩蔽剂可与抗氧剂发生加成反应从而排除其干扰。

例如，当采用碘量法测定维生素C注射液含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠也会消耗碘液而产生干扰，使用丙酮作掩蔽剂可消除其干扰。

又如，采用碘量法测定安乃近注射液含量时，由于焦亚硫酸钠抗氧剂的存在会对测定产生干扰，使用甲醛作掩蔽剂可消除其干扰。

(2) 加酸加热使抗氧剂分解注射剂中如有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等抗氧剂存在时．可加入酸并加热。

使之分解为二氧化硫逸出。

如亚硝酸钠测定盐酸普鲁蕾因胺注射液的含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠也能消耗亚硝酸钠滴定液而产生干扰，采用加入盐酸并迅速加热煮沸的办法可使抗氧剂分解从而消除其干扰。

(3)加弱氧化剂氧化法注射剂中的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等抗氧剂可被一些弱氧化剂氧化，常用的弱氧化剂有过氧化氢或硝酸。

但使用本法必须注意加入的弱氧化剂不能氧化待测组分，也不能消耗滴定液。

(4)选择适当测定波长法注射液中如使用了维生素C做抗氧剂，其最大吸收波长为243 nm，若主药的测定波长也在此波长附近，就会产生干扰。

三、防⽌主药氧化的附加剂 ⽬的：为了防⽌注射剂中由于主药的氧化产⽣的不稳定现象。

防⽌主药氧化除采⽤降低温度，避免光照，驱尽氧⽓，调⾄稳定性好的pH值及控制微量⾦属离⼦等措施外，加⼊抗氧剂也起重要作⽤。

（1）常⽤抗氧剂及⽤量： 原理：抗氧剂为⼀类易氧化的还原剂。

焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏⾎酸（0.05%～0.2%）等。

（2）常⽤⾦属络合剂： 原理：⾦属离⼦加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。

与⾦属络合剂⽣成稳定的络合物。

依地酸⼆钠或依地酸钠钙，常⽤量为0.01%～0.05%.此外，环⼰⼆胺四醋酸钠、N-羟基⼄⼆胺三醋酸等也可⽤。

（3）驱除氧⽓的惰性⽓体： 将⾼纯度的惰性⽓体N2或CO2通⼊供配液的注射⽤⽔或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧⽓。

并在药液灌⼊安瓿后⽴即通⼊N2或CO2，以置换药液⾯上空间的氧⽓，然后再封⼝。

四、调节pH值的附加剂 包括酸、碱和缓冲剂。

⽬的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。

从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调⾄适宜的pH值范围。

在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值在正常⼈体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。

仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。

常⽤调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢⼆钠、磷酸⼆氢钠等。

五、抑制微⽣物繁殖的附加剂 为了防⽌注射剂在制造和使⽤过程中污染微⽣物，特别是采⽤低温灭菌、滤过除菌或⽆菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加⼊适宜抑菌剂。

但⽤于静脉或脊髓注射的注射液⼀律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。

抑菌剂应符合下列要求： （l）抑菌效能可靠； （2）对⼈体⽆毒害； （3）与主药⽆配伍禁忌，不影响药效与质量检查； （4）性质稳定，不易受温度、pH等影响⽽影响抑菌效果； （5）不与橡胶塞起反应。

注射剂的溶剂与附加剂注射剂的溶剂与附加剂包括注射用水，注射用油，其他注射用溶剂，注射剂的附加剂。

一、注射用水(一) 纯化水、注射用水和灭菌注射用水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

注射用水：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水。

为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。

主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水A.灭菌注射用水B.注射用水C.制药用水D.纯化水E.纯净水1.原水经蒸馏、离子交换、反渗透或适宜的方法制备的供药用的水是D2.纯化水经蒸馏所制得的水是 B3.主要用作注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的是A4.生产中用作普通药物制剂的溶剂的是D(二)注射用水的质量要求注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，除一般蒸馏水的检查项目如PH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素(热原)检查和微生物限度检查。

(三)原水的处理离子交换法、电渗析法、反渗透法(四)蒸馏法制备注射用水1.蒸馏水器塔式蒸馏水器多效蒸馏水器气压式蒸馏水器2.注射用水的收集和保存弃去部分初馏液，检查合格后方可收集;注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。

3.注射用水的检查一般检查几个主要项目，如氯化物、重金属、PH、铝盐。

热原一般定期检查。

二、注射用油2005年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为126-140;皂化值为188-195;酸值不大于0.1;过氧化物应符合规定。

1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量;2.酸值：控制游离脂肪酸含量;3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。

三、其他注射用溶剂1.乙醇(可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%);2.甘油(可供肌内与静脉注射，浓度一般为1%~50%);3.1，2-丙二醇(可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为1%~30%);4.聚乙二醇(PEG) 300-400(常作注射溶剂);5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂;6.二甲基乙酰胺(DMA)：中性液体，连续使用，注意毒性。

注射剂常用的附加剂等渗调节剂：氯化钠葡萄糖抗氧剂：亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠螯合剂（金属离子络合剂）：EDTA-2Na氯化钠等渗当量系指能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E 来表示微孔滤膜孔径的大小一般采用起泡点测试（气泡法）安瓿灌封过程中可能出现的问题计量不准、封口不严（毛细孔）、出现大头、焦头、瘪头、爆头、鼓泡等不会发生变色灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24h活性炭吸附力最强时，所需pH值为3~5注射剂应立即检查漏气活性炭的作用①吸附杂质②吸附热原③吸附色素④助滤剂营养输液: 糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液血浆代用输液：右旋糖酐无菌分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行分装岗位：洁净级别B级背景下的A级将青霉素钾制为粉针剂的目的是防止水解滴眼剂滴入眼中的药物主要经过角膜和结膜的吸收pH值范围为5.0~9.0无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，多采用单剂量装不得加入抑菌剂而普遍用的，多剂量滴眼液不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，而且要加抑菌剂黏度;适当增大，不是越小越好浸出制剂特点;①具有原药材各浸出成分的综合作用②作用比较缓和持久，毒性作用较低③可除去部分无效成分和组织物质，提高有效成分的浓度，减少服用量，增加有效性、稳定性、安全性④一般都含有一定量无效物质，水性浸出制剂，易产生沉淀、变质浸渍法; 热浸渍时间（40~60℃）可缩短，一般为3~7天。

渗漉法（动态浸出）装筒量不能超过23操作流程：粉碎→润湿→装筒→排气→浸渍→渗漉汤剂制备简单、溶媒来源广、吸收快，迅速发挥药效。

多为复方，有利于发挥各药材成分的多效性和综合作用。

适应中医辨证施治、随症加减的原则。

但使用时必须临时煎煮，口服体积大、味苦、儿童难以服用等，久贮易发霉、发酵等缺点汤剂的煎煮中注意事项：煎器的选择常用陶器、砂锅、不锈钢器具，不选用铁器、铜器与铝器药材的加工粉碎到合适的程度，不是粉碎的越细越好煎煮加水量不能药多水少、药少水多煎煮时间：时间的计时，是以煮沸后开始计酒剂，系指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂酊剂：一般药材每100ml相当于原药材20g含毒药的酊剂每100ml相当于原药材10g煎膏剂（用煎煮法制备）可以加糖或炼蜜制成（可以加两种）煎膏剂药效以滋补为主多选题：1.中药材的前处理主要包括净制、切制炮炙粉粹、筛析提取、分离浓缩2.浸渍法适用于药材黏性药物、无组织结构的药材新鲜及易于膨胀的药材有效成分遇热易挥发或易破坏的药材3.汤剂的特点可以概括为①利于发挥各药材成本的多效性②久贮易发霉③需临时煎煮④适应中医辩证施治4.汤剂中药材需医生要求进行特殊处理的情况有包煎、先煎后下、烊化另煎兑入生汁兑入冲服5.炼蜜的目的为增加黏性除去杂质杀死微生物和酶类减少水分6.中药丸剂按所使用的辅料不同，可分为蜜丸水丸糊丸浓缩丸7.炼蜜按炼制的程度可分为嫩蜜中蜜老蜜简答：1. 影响浸出的因素①选用混合浸出制剂②药材粉粹需有适当的限度③升高浸出温度④增大浓度梯度⑤提高浸出压力⑥浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快⑦利用新技术可以改善浸出效率2.维生素C注射液维生素C (主药) EDTA-2Na（金属离子络合剂）碳酸氢钠（pH调节剂）焦亚硫酸钠（抗氧剂）注射用水（溶剂）如何提高其稳定性维生素C显强酸性，碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，即可调节PH值，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。

《中国药典》规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射剂的附加剂。

选择品种与使⽤的浓度对机体⽆毒性，与主要⽆配伍禁忌，不影响主要的疗效与含量测定。

制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同⽤途。

⼀、增加主药溶解度的附加剂 增加主药溶解度的⽅法有： ①采⽤混合溶剂或⾮⽔溶剂。

②加酸或碱，使难溶性药物⽣成可溶性盐。

③在主药的分⼦结构上引⼊亲⽔基团。

④加⼊增溶剂，如吐温-80、胆汁等。

但使⽤吐温-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作⽤减弱，应予注意。

⑤加⼊助溶剂。

常⽤的有： 1、吐温-80 ： 常⽤的增溶剂，常⽤量0.5%-1%.主要应⽤于肌内注射，有轻微的降压与溶⾎作⽤，iv慎⽤。

注意： 鞣质或酚性成分，溶液偏酸，加⼊吐温-80会出现浑浊。

含酚性成分，加⼊吐温-80降低杀菌效果。

吐温-80灭菌过程中，会出现浑浊。

⽤法：先将被增溶药物与吐温-80混匀，再溶解。

2、胆汁： 胆酸类的钠盐，常⽤量0.5-1.0%.常⽤的有⽜胆汁、猪胆汁、⽺胆汁等，有　杂质，需要加⼯处理。

注意： 药液的PH，PH⼤于6.9，性质稳定。

PH⼩于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。

3、⽢油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。

⽤量⼀般为15%-20%. 4、其他： 助溶剂如：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。

复合溶剂系统。

⼆、帮助主药混悬或乳化的附加剂 混悬剂、乳化剂 （1）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求： ①⽆抗原性、⽆毒性、⽆热原、⽆刺激性、不溶⾎； ②耐热，在灭菌条件下不失效； ③有⾼度的分散性和稳定性，⽤少量即可达到⽬的； ④供静脉注射⽤的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径⼤⼩，⼀般应⼩于1nm，个别粒径不⼤于5nm. （2）常⽤的助悬剂： 吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚⼄烯吡咯烷酮、明胶、⽢露醇、⼭梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。

注射剂溶剂和附加剂注射用溶剂注射剂必须采用注射用原料，且必须符合药典或国家药品质量标准。

获得注射用原料后，为防止批号间的质量差异，用于生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用。

1）注射用水水是药物生产中用量大、使用广的一种物质，用于生产过程和药物制剂的制备。

制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。

《中国药典》（2015版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。

制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合GMP的要求。

制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备#。

制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以?用热处理或化学处理等方法。

采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。

（1）饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。

饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。

除另有规定外，也可作为饮片的提取溶剂。

（2）纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。

其质量应符合《中国药典》（2015版）纯化水项下的规定。

（3）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素实验要求。

注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。

其质量应符合《中国药典》（2015版）注射用水项下的规定。

（4）灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。

其质量应符合《中国药典》（2015版）二部灭菌注射用水项下的规定。

灭菌注射用水灌装规格应与临床需要相适应，避免大规格、多次使用造成的污染。

纯化水可作为配制普通药剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。

只有注射用水才可配制注射剂，灭菌注射用水主要作为注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

1.pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸—醋酸钠缓冲剂等。

增加稳定性和溶解度，减少刺激性.2.表面活性剂：聚山梨酯类（吐温类)、泊洛沙姆(普朗尼克)、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。

3.助悬剂:明胶、MC、CMC-Na等,混悬型用。

4。

延缓药物氧化的附加剂：1）抗氧剂亚硫酸氢钠(中性）、焦亚硫酸钠（酸性）、硫代硫酸钠（碱性）（药pH影响)2)螯和剂EDTA—2Na采集者退散3)惰性气体二氧化碳、氮气5.等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖6.局部止痛剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。

用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。

7.抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等.只能在必要时加入。

多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。

静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。

一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。

注射剂中除药物和溶剂外添加的其他物质统称为附加剂。

加入附加剂的主要目的是：①增加药物的溶解度；②增加药物的物理和化学稳定性；③提高使用的安全性，减轻注射时的疼痛；④抑制微生物生长.常用附加剂及选用原则是：(一）抗氧剂抗氧剂为延缓或防止药物氧化的附加剂，用于易氧化药物的注射剂。

金属离子可催化药物的氧化反应,故常加入金属螯合剂与由原辅料、溶剂及容器带入注射液的微量金属离子形成螯合物，消除其对药物稳定性的不良影响。

医学教育｜网收集整理制剂中通入惰性气体也可避免药物氧化。

（二）抑菌剂抑菌剂的作用是杀灭注射剂中活的微生物或抑制其生长繁殖，提高制剂稳定性，用于多剂量装的注射剂及不经灭菌的无菌制剂。

静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂，一次用量超过5ml的注射液应慎加。

常用抑菌剂如下。

（三）局部止痛剂肌肉和皮下注射时，对易产生疼痛的制剂，可加局部止痛剂，常用的有苯甲醇（1％～2%）、三氯叔丁醇(0.3％～0.5％）及局麻药盐酸普鲁卡因（1%)、利多卡因（0.5％～1%）等.(四）PH调节剂pH调节剂用于调节注射剂的pH值，可以提高机体的适应性、增加药物溶解度及提高药物稳定性.常用的ph调节剂。

1.等渗
凡和⾎液或泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。

注射剂的渗透压⼀般均应调节成等渗或偏⾼渗。

常⽤的等渗调整剂有氯化钠、葡萄糖，其调整⽅法有：
（1）、冰点降低数据法
冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压。

医学教育|搜集整理⾎浆的冰点为-0.52℃，所以，任何溶液只要调节其冰点为-0.52℃时，即与⾎浆等渗。

计算公式如下：
W=0.52-a/b
式中W为配成等渗溶液100ml所需加⼊氯化钠的量，a为未调整的药物溶液的冰点下降度，b为⽤以调整等渗的附加剂1%⽔溶液的冰点降低数。

（2）、氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量系指与药物1克在溶液中产⽣相等渗透压的氯化钠的量。

其计算公式如下：
x=0.9%V-EW
式中x为配制Vml等渗溶液需加氯化钠的克数，V为配制溶液的ml数，E为药物的氯化钠等渗当量，W为Vml内所含药物的克数。

2、等张
由于细胞膜不是典型的半透膜，有些药物的等渗溶液如盐酸普鲁卡因、烟酰胺等，使⽤时仍可发⽣不同程度的溶⾎，因⽽有⼈提出了等张的概念。

凡对红细胞膜不产⽣破坏⽽仍能保持红细胞原有⼤⼩的溶液称为等张溶液，等张溶液绝对不溶⾎。