除菌过滤工艺验证

液体的除菌过滤PDA第26份技术报告（2008年修订本）制药科学与技术的PDA期刊增刊2008年第62卷，第S-5号1.0引言除菌过滤是从液体流中去除微生物*而对产品质量没有负面影响的过程。

（1-4）这份技术报告的目的是提供系统的方法，用于选择和验证液体除菌过滤应用的最适当过滤器。

PDA的第26份原始技术报告发表于1998年，标题为液体的除菌过滤，其中描述了一代制药科学家和工程师对除菌过滤的使用和验证。

由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要求，因而对原始报告进行了修改。

修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物，其中包含更多的细节和支持性数据。

在20世纪60年代膜过滤器进入市场，当时认为0.45µm级别的膜为“除菌级”过滤器且成功应用于注射剂的除菌过滤。

使用serratia marcescens作为标准菌对这些过滤器进行确认，确认用于水质量测试的膜。

然而在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士发现0.45µm的“除菌过滤的”培养基可受到一种生物的污染，在每平方厘米104-106以上的挑战水平下少量的这种生物可反复穿透0.45µm级别的膜。

（5）ASTM F838也由此产生，这是一种标准测试法，用于评估除菌级别的膜过滤器。

（6）在第6.4部分中对挑战生物进行了讨论。

1.1目的/ 适用范围工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学的技术报告。

报告不会对区域的法规要求进行过多的描述，但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。

这份报告是一份指南性文件，其目的不是确立强制的除菌过滤标准。

报告中提出的概念与一些工艺有关，在这些工艺中除菌过滤器的性能是不可缺少的，而且这些概念不能通用于所有过滤工艺（例如，早期过滤或常规生物负载）。

这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液、无菌工艺中的中间体暂存区、集中和最终无菌灌装。

除菌过滤工艺验证是一种用于确认过滤系统能够有效去除微生物的方法。

以下是一般的除菌过滤工艺验证的步骤：
设计验证方案：确定验证的目标、范围和计划。

考虑到产品的特性、要求和过滤系统的配置，制定验证方案。

准备验证样本：准备含有代表性微生物的验证样本。

可以使用经过标准化的微生物悬浮液或特定的微生物株系。

确保验证样本中微生物的浓度和存活率符合要求。

进行验证试验：将验证样本通过待验证的过滤系统进行过滤。

注意在试验过程中遵循严格的操作规程和规范，确保验证过程的准确性和可重复性。

收集样本和分析：收集通过过滤系统后的样本，并将样本送往实验室进行微生物分析。

通过分析验证样本中的微生物数量和存活率，评估过滤系统的除菌效果。

数据分析和结果评估：对验证试验的数据进行分析和解释，评估过滤系统的除菌效果。

与事先设定的标准或要求进行比较，确定是否符合要求。

编写验证报告：根据验证结果编写验证报告，详细记录验证方案、试验过程、数据分析和结论。

验证报告应清晰地说明过滤系统的除菌效果以及是否达到预期要求。

需要注意的是，除菌过滤工艺验证的具体方法和要求可能因不同的行业、产品和标准而有所不同。

在进行验证之前，应仔细研究适用的法规、行业指南和标准，并遵循相关的操作规程和规定。

此外，验证应由专业人员进行或在专业指导下进行，以确保验证过程的可靠性和有效性。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。

除菌过滤工艺验证策略与再验证再验证经过验证被用于特定除菌过滤工艺的除菌过滤器，在工艺条件发生改变或者过滤器制造方面发生改变是，需要进行再验证。

包括但不限于下列情况，需要考虑进行再验证：●单位面积的流速高于已验证的参数●过滤压差超过被验证参数●暴露时间超过被验证的时间●过滤面积不变的情况下提高过滤量●过滤温度改变●产品配方改变，包括浓度、pH或电导率●过滤器的灭菌程序改变●改变过滤器的制造商，或者过滤器的生产者改变了过滤膜的配方以及过滤器的其它结构性材料【实例分析】A. 修改的方法如前述，如果在工艺条件下挑战微生物不能存活或者生存力受到影响，在用产品预处理过滤器后，采用修改的方法进行测试。

下面给出一些方法修改的例子，实际应用时，可采用一种或几种进行组合测试。

应当认识到，如果有良好的科学解释，其它方式的方法修改也可能是适合的。

（1）减少暴露时间有些情况下，挑战微生物不一定在整个工艺时间下都能在产品中存活。

在挑战实验预处理阶段接近尾声的时候直接用足够浓度（见前文实施指导“D.培养基维护和挑战微生物制备”）的挑战微生物接种产品。

有一点是很重要的，将一个0.45微米阳性对照过滤器与测试过滤器平行运行，以确证微生物的尺寸和存活。

另一个办法是将挑战微生物在静态状态下置于挑战流体中。

将挑战微生物以工艺温度暴露在产品中，并在模拟工艺条件下用产品循环对过滤器进行预处理后，就可在最差条件（压差和流速）下挑战过滤器了。

挑战时间应被缩减，以确保在实际暴露、挑战和回收期间挑战微生物存活。

0.45微米阳性对照过滤器与测试过滤器平行运行，以确认微生物的存活。

（2）修改测试方法的参数在挑战有杀菌能力的产品时，测试方法参数修改是有用的，因为这种方法可以只改变一个工艺变量，例如温度。

使用这种方式以维持产品和细菌的相互反应。

这种方法不能解决所有可能的工艺/产品/挑战微生物的交互反应，但是可以实现标准挑战微生物的运用。

在实际工艺条件下使用产品对过滤器进行预处理后，工艺中的杀菌部分如温度被修改了，细菌挑战可以进行了。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。

. .编制人：编制日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：实施日期：………………………………………………………………1.1 概述…………………………………………………………………………………1.2 验证目的……………………………………………………………………………1.3 验证实施条件………………………………………………………………………………………………………………………………………………………2.1 目的…………………………………………………………………………………2.2 工程…………………………………………………………………………………2.3 小结………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………3.1 目的…………………………………………………………………………………3.2 工程…………………………………………………………………………………3.3 小结…………………………………………………………………………………4.1 目的…………………………………………………………………………………4.2 工程…………………………………………………………………………………4.2.1 过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果确实认……4.2.2 对药液质量影响确实认…………………………………………………………4.3 小结…………………………………………………………………………………444445555556666688. . (8) (9)2.1 预确认检查记录……………………………………………………………………3.1 安装确认检查记录…………………………………………………………………4.1 最正确泵速确认记录…………………………………………………………………4.2 过滤能力确认记录…………………………………………………………………4.3 系统损耗量及完整性确认记录……………………………………………………4.4 清洗效果确认记录…………………………………………………………………4.5 过滤效果确认记录…………………………………………………………………4.6 过滤对药液质量影响确认记录……………………………………………………4.7 性能确认小结 (10)1112131415161718****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。

附件1除菌过滤技术及应用指南1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。

本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。

本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。

企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。

2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。

4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。

除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米（更小孔径—1 —或相同过滤效力）的除菌级过滤器。

0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。

对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。

最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。

选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。

过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。

除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。

合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。

面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。

应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。

过滤器进出口存在一定的限流作用。

应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。

选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。

药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。

除菌级过滤器验证很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。

此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。

法规要求《药品生产质量管理规范》2010修订版：附录1 无菌药品第九十条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。

如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22 m（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。

由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

第九十一条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。

最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。

第九十三条除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。

常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行软磁调查，调查结果应归入批记录。

第九十四条同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。

法规的解读：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。

达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。

定义过滤器是否为除菌级，需要依据微孔滤膜的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。

而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。

液体除菌过滤技术研究摘要：随着制药科技的不断发展，除菌过滤技术也广泛应用于该领域，尤其在液体制剂生产过程中除菌过滤是无菌保障的关键因素，故本文将结合相关的法律法规对除菌过滤（液体）的原理、滤器选型、验证、完整性检测及其在无菌液体生产过程中的运用进行分析研究。

关键词：除菌过滤；微生物；兼容性；溶出物；完整性；无菌1.除菌过滤定义及原理除菌过滤是指在不影响产品质量的前提下，过滤去除流体中微生物的工艺过程[1]。

其原理是由于细菌不可透过致密的微孔滤材，故运用此原理将流体中的微生物去除分离，其过滤孔径均不大于0.22μm。

FDA规定液体除菌级过滤器必须有截留试验证明[2]，即：每平方厘米的有效过滤面积可以截留107CFU的缺陷短波单胞菌。

2.液体除菌过滤器的选型除菌过滤器的选型应根据工艺流体的性质进行选择，如液体稳定的温度范围、pH、组分特性、总体积及过滤效率是选择除菌过滤器所要考虑的必要因素。

此外还应遵循新版药品GMP 附录1，第四十一条之规定：“过滤器应当尽可能不脱落纤维。

严禁使用含石棉的过滤器。

过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

”[3]目前常见的材质有聚偏二氟乙烯（PVDF）、聚醚砜（PES）、尼龙66（N66）、聚四氟乙烯（PTFE)。

表1介绍了各种滤器材质性质：表1各种滤器材质性质3液体除菌过滤器验证3.1细菌截留试验其验证目的是过滤含有定量微生物的药液或代替溶液，用来模拟除菌过滤工艺的最差条件，从而确保该除菌过滤器的截留能力。

缺陷短波单胞菌（B.diminuta直径大约为：0.3-0.4μm，长度：0.6-1.0μm，ATCC 收录号19146）[4]：是细菌截留挑战用标准微生物，如果是特殊情况下，该细菌不能满足试验的最差条件，也可使用其他细菌代替，但要有相关的验证报告或技术数据证明替代细菌为最小微生物。

因试验用细菌可能受药液浓度、渗透压、pH等影响会使其失去生物活性，所以试验开始前还应保证细菌在药液中的活性，否则将使用代替溶液进行试验，而代替溶液也需经过风险评估和试验数据证明与目标药液的物理、化学性质基本一致，方可使用。

1概述：注射剂生产中常用的微孔滤膜过滤器有两种：圆盘形过滤器和圆筒形过滤器，我公司生产中使用的滤器为圆筒形微孔滤膜过滤器，圆筒形过滤器滤膜的材料为聚砜，孔径分别为0.22um和0.45um，0.45um滤膜用于去除微粒，0.22um用于去除细菌。

本验证针对0.22um微孔滤膜过滤器进行除菌过滤系统去除微生物的能力确认，方案是在所有仪器经过校验，软硬件均符合GMP生产要求的基础上、在10000级HAVC系统环境下进行的。

为了保证无菌，我厂采用多级串联的方式进行除菌过滤。

无菌过滤器去除微生物的能力须用平均直径为0.3um的缺陷假单孢菌进行挑战性试验来证实。

2范围：无菌灌装制剂车间配置岗位所用的除菌过滤系统。

3目的：对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。

4职责：验证小组：负责验证方案的审批，验证数据及结果的审核，验证报告的审批，发放检验证证书。

质保部：负责起草验证方案，验证的协调工作，以保证按本验证方案规定项目顺利进行，建立设备档案。

质检科：负责取样，检验并根据检验结果填写记录，出具验证报告，报验证委员会批准，检验用仪器、仪表校正。

生产部：负责验证方案、验证报告的会审会签，配合动力设备部及指导针剂制剂车间完成有关验证工作。

设动部：参加会签验证方案、验证报告，负责设备的安装调试及仪器、仪表的校正，并做好相应记录，起草设备的使用、维护保养操作规程车间：负责配制间洁工作，安装环境符合设计要求，起草设备清洁标准操作规程，配合好动力设备部实施好各项验证工作。

5过程对本过滤系统工作的验证，主要包括以下两部分内容：滤膜气泡点试验，微生物挑战试验。

5.1滤膜完整性验证5.1.1滤芯的“预湿润”为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。

尽管湿润可能要增大压力强制进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。

5.1.2试验装置试验图（见下页）压力表5.1.3滤膜完整性试验步骤装上滤筒后关闭阀1，旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器，当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；缓慢加压到0.31kg/cm2，控制30s，观察滤器的气泡处。

除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年十一月目录1. 目的2. 定义3. 范围4. 过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计4.2过滤系统的设计5. 除菌过滤验证5.1 除菌过滤验证概述5.2 细菌截留试验5.3 可提取物和浸出物5.4 化学兼容性5.5 吸附5.6 基于产品完整性试验5.7 再验证5.8 气体过滤器验证5.9 一次性过滤系统验证6. 除菌过滤器、系统的使用6.1 使用6.2 灭菌6.3 完整性测试6.4 重复使用6.5 气体过滤器特殊考虑因素6.6 一次性过滤系统7. 减菌过滤工艺8. 术语解释9. 参考文献除菌过滤技术及应用指南（征求意见稿）1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。

2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。

3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。

4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。

除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。

0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。

对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。

最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于10 cfu/100ml。

选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。

过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。

除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。

合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。

面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。

除菌过滤系统验证方案1. 概述XXX剂是我公司获得“国家中药保护品种”称号的一种液体制剂。

该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观澄清。

因此在该产品的整体工艺设计上采用了非最终灭菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛装。

我们拟采用的工艺方案如下：原药液→粗配液→精配液→除菌过滤→无菌灌装→成品。

为此，我们验证小组对所用的除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生，且外观澄清度也符合规定。

1.1验证对象液体制剂车间配制岗位所用的除菌过滤系统，1.2验证方法我们采取前验证方法进行验证。

1.3验证目的除菌过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。

这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。

因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。

2. 验证小组结构2.1参与部门生产部、质量保证部2.2 参与人员3. 验证需用的硬件、软件3.1硬件3.1.1过滤系统组件及设备过滤系统组件及设备的构成如下：3.1.2计量仪器一览表3.2工艺验证内容及可接受标准4. 验证过程对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下四部分内容：a.对微生物的截留验证。

b.对有效成分的截留验证。

c.滤膜完整性验证起泡点试验。

d.可溶出成分的卫生安全性验证。

4.1对微生物的截留验证4.1.1验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。

4.1.2指示菌a. 缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海第二医科大学科技发展有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。

它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。

指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡故所需指示菌量为：7000（㎝2）×107=7×1010个b. 由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。