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CEA、 CA125 、CA199、CA724四项血清肿瘤标志物联合检测在结直肠癌诊断中的价值分析摘要：探讨血清肿瘤标志物联合检测对结直肠癌筛的诊断价值效果。
本研究通过选取山东某医院自2020年1月至2022年1月期间，收治符合条件的50例结直肠癌患者作为试验组，所选患者均经临床、病理学及影像学确诊，并根据疾病进展情况对其进行分期。
同时，选取符合条件的50名健康体检者作为健康对照。
两组患者均单独和联合检验四项血清肿瘤标志物，统计各检测指标水平，观察试验组患者不同阶段指标变化水平，对所得的检测结果进行数据分析，评价血清肿瘤标记物联合检测对结直肠癌的诊断的临床意义。
结果：两组的各项指标进行对比分析比较，试验组各指标结果优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组在不同阶段指标发生显著的变化，四项指标表达水平随着肿瘤分期逐渐升高，两者间存相关性显著（P＜0.05)；四项肿瘤标志物联合检测应用于结直肠癌的检出率、阳性率、敏感性和特异性均比单项检测高，两者在临床上均有一定的应用价值，两者间存在显著性差异（P＜0.05）。
在结直肠癌的早期筛查和诊断中， CEA、CA125、CA199、CA724等检测指标对结直肠癌的诊断具良好的效果，期准确率也较高，可为临床结直肠癌的诊断提供参考。
关键词：血清肿瘤标志物；癌胚抗原；糖类抗原；结直肠癌；联合检测结直肠癌早期无明显的症状，较为隐匿，患者有时可能会出现一些非特异性的表现，如腹泻、便秘等排便习惯的改变，以及便中带血（血便）、黏液性便、大便形状变细等一系列大便性状的改变。
临床发现时多发展至中期阶段，甚至已经到了晚期阶段，耽误了最佳的治疗时间，患者术后和预后恢复较差，5年生存率较低[19]。
目前，检测血清中的肿瘤标志物可为肿瘤早期发现和早期诊断提供重要的依据，为临床医生的诊断与治疗提供最有利的时机[20]。
癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）、糖类抗原724（CA724），是目前为止临床上应用最广泛的结直肠癌肿瘤标志物。
肿瘤标志物在结直肠癌诊断应用中的研究新进展结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是一种常见的消化系统恶性肿瘤，是世界各国人口健康的重要威胁之一。
根据世界卫生组织（WHO）的数据显示，结直肠癌是全球第三常见的癌症，每年有数以百万计的新病例发生。
而不幸的是，许多患者往往在癌症已经发展到晚期时才被确诊，这时候癌症所造成的病情已经相当严重，给患者的健康和生存带来了极大的威胁。
早期的诊断和治疗对结直肠癌患者的生存率和预后至关重要。
而肿瘤标志物的检测在结直肠癌的早期诊断和预后评估中具有非常重要的作用。
本文将介绍一些最新的研究进展，探讨肿瘤标志物在结直肠癌诊断应用中的新进展。
一、循环肿瘤DNA（ctDNA）循环肿瘤DNA是一种能够在患者的血液样本中检测到的肿瘤相关DNA片段。
在结直肠癌患者中，ctDNA可以用于疾病监测、治疗反应评估和预后预测。
最近的研究发现，ctDNA 的检测对于早期结直肠癌的诊断有着较高的敏感性和特异性，可以帮助医生更早地发现患者的病情，从而提高患者的生存率。
二、循环肿瘤细胞（CTC）循环肿瘤细胞是指从原发肿瘤中脱落的肿瘤细胞经血液循环而进入到体循环中的细胞。
CTC的检测可以通过对患者的外周血样本中的肿瘤细胞进行计数和分析，从而帮助医生评估患者的病情和预后。
近年来的研究发现，CTC的检测可以作为结直肠癌患者预后评估的重要指标，对预后不良的患者进行更加精准的治疗。
三、转录组学标志物转录组学是研究生物体在一定生长或发育状态下所有基因转录产物的总和，可以全面了解细胞在分子水平上的表达情况。
近年来的研究表明，转录组学分析可以在结直肠癌的早期诊断和疾病分类中发挥重要作用。
通过对结直肠癌组织样本进行转录组学分析，可以发现一些特异性的分子标志物，这些标志物可以帮助医生更早地发现患者的病情，并进行更加精准的治疗。
四、微生物组标志物近年来的研究表明，肠道微生物组在结直肠癌的发生和发展中扮演着重要的角色。
结直肠癌的临床研究进展结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。
近年来，随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，结直肠癌的临床研究取得了显著的进展，为患者的治疗和预后带来了新的希望。
一、早期筛查与诊断技术的发展早期发现结直肠癌对于提高治愈率和生存率至关重要。
目前，常用的筛查方法包括粪便隐血试验、结肠镜检查、虚拟结肠镜检查等。
粪便隐血试验是一种简单、无创的筛查方法，但敏感性较低。
结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察肠道内的病变，并进行活检和治疗，但该检查具有一定的侵入性，患者接受度相对较低。
近年来，虚拟结肠镜检查技术逐渐受到关注。
这种技术通过对腹部进行 CT 扫描，然后利用计算机软件重建肠道的三维图像，从而实现对肠道病变的检测。
与传统结肠镜检查相比，虚拟结肠镜检查具有无创、快速等优点，但对于较小的病变可能存在漏诊的风险。
此外，基因检测技术在结直肠癌的早期筛查中也展现出了巨大的潜力。
研究发现，某些基因突变与结直肠癌的发生密切相关，通过检测这些基因突变，有助于早期发现高危人群，从而采取相应的预防和监测措施。
二、治疗方法的创新（一）手术治疗手术仍然是结直肠癌治疗的主要手段之一。
随着微创手术技术的不断发展，腹腔镜手术和机器人辅助手术在结直肠癌治疗中的应用越来越广泛。
与传统的开腹手术相比，微创手术具有创伤小、恢复快、术后并发症少等优点，能够显著提高患者的生活质量。
同时，对于晚期结直肠癌患者，姑息性手术如造瘘术等可以缓解症状，提高患者的生存质量。
（二）化疗化疗是结直肠癌综合治疗的重要组成部分。
传统的化疗药物包括 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
近年来，随着药物研发的不断推进，新型化疗药物如卡培他滨、替吉奥等的出现，为结直肠癌的治疗提供了更多的选择。
此外，化疗方案也在不断优化。
联合化疗方案如 FOLFOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）等在提高疗效的同时，也减少了不良反应的发生。
肿瘤标志物在结直肠癌诊断应用中的研究新进展1. 引言1.1 肿瘤标志物在结直肠癌诊断应用中的研究新进展肿瘤标志物在结直肠癌诊断应用中的研究新进展一直是医学领域的研究热点之一。
随着科技的不断进步和新技术的应用，人们对肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的作用和意义有了更深入的理解。
结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，早期发现和治疗至关重要，而肿瘤标志物的检测可以提高结直肠癌的早期筛查和诊断准确性，进一步提高治疗效果和患者的生存率。
近年来，随着肿瘤标志物领域的不断取得新突破，一些新型的肿瘤标志物逐渐被应用于结直肠癌的诊断中，如循环肿瘤细胞、肿瘤DNA等。
这些新型标志物的检测方法更加灵敏、准确，有助于提高结直肠癌的早期诊断率和治疗效果。
研究还表明多种肿瘤标志物的联合应用可以提高结直肠癌的诊断准确性和预后评估的准确性。
这些新的研究进展为结直肠癌的诊断和治疗带来了希望和机遇，也为未来的研究方向和发展趋势指明了方向。
2. 正文2.1 肿瘤标志物的定义及作用肿瘤标志物，是指在肿瘤患者体内血清、组织等样本中可以检测到的一类特异性分子或细胞，其含量与肿瘤的发生、发展、预后等情况密切相关。
肿瘤标志物的作用主要包括辅助诊断、疗效监测、预后评估等多个方面。
通过检测肿瘤标志物的水平，可以帮助医生及时发现肿瘤的存在、了解肿瘤的类型和分级、评估肿瘤的预后以及监测治疗效果等。
肿瘤标志物的检测方法主要包括血清标志物检测、组织标志物检测、尿液标志物检测等多种途径。
常见的肿瘤标志物包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）等。
这些标志物的变化与肿瘤细胞的增殖、浸润、转移等过程密切相关，因此在结直肠癌的诊断及治疗中具有重要的参考价值。
肿瘤标志物的定义及作用对于结直肠癌的早期诊断和治疗具有重要意义，可以为医生提供有效的辅助诊断工具，提高结直肠癌的诊断准确性和治疗效果，值得进一步深入研究和应用。
2.2 肿瘤标志物在结直肠癌早期筛查中的作用肿瘤标志物在结直肠癌早期筛查中的作用至关重要。
·4172··结直肠癌筛查专题研究·我国结直肠癌筛查方案的研究进展及筛查困境分析韩西1，刘君2，马麒3，呼圣娟2*【摘要】 近年来，我国结直肠癌的发病率及死亡率呈上升趋势且增长迅速。
大多数结直肠癌从正常肠黏膜到异常增生，再到最终恶性变的发展过程长达数十年，该时机使结直肠癌平均风险个体发生癌变之前就检测和移除早期癌前病变成为可能，这一生物学特性使其成为理想的在人群中进行筛查的癌症之一。
现阶段，越来越多的国家拟通过在人群中进行结直肠癌筛查来改变结直肠癌高发病率、高死亡率和早期低诊断率的现状。
本文阐述了常用结直肠癌筛查方法及手段，总结了结直肠癌筛查的研究现状，以期为临床实践提供参考。
【关键词】 结直肠肿瘤；癌症早期检测；普查【中图分类号】 R 735.34 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.480韩西，刘君，马麒，等．我国结直肠癌筛查方案的研究进展及筛查困境分析［J］．中国全科医学，2021，24（33）：4172-4176，4184. ［］HAN X，LIU J，MA Q，et al．Colorectal cancer screening program in China：recent advances and screening dilemma［J］．Chinese General Practice，2021，24（33）：4172-4176，4184.Colorectal Cancer Screening Program in China ：Recent Advances and Screening Dilemma HAN Xi 1，LIU Jun 2，MA Qi 3，HU Shengjuan 2*1.Ningxia Medical University ，Yinchuan 750002，China2.Department of Gastroenterology ，People 's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region ，Yinchuan 750002，China3.Northwest Minzu University ，Lanzhou 730030，China*Corresponding author ：HU Shengjuan ，Master supervisor ，Chief physician ；E-mail ：【Abstract 】 In recent years，the incidence and mortality of colorectal cancer （CRC） in China are increasing rapidly.But CRC screening is quite feasible，because its development from normal intestinal mucosa to abnormal growth and to malignancy can last for decades，which makes early screening and removal of precancerous colorectal lesions before cancerization become possible. Increasing countries aim to reduce high incidence and mortality of CRC and enhance its current low early diagnosis rate via implementing CRC screening programs. We reviewed recent advances in the common methods and means as well as relevant studies regarding CRC screening，providing a reference for clinical practice.【Key words 】 Colorectal neoplasms；Early detection of cancer；Mass screening致结直肠癌浸润和转移的整个过程常需花费数十年时间［3］。
①承德医学院 河北 承德 067000②河北省保定市第一中心医院通信作者：张金卓结直肠癌早期筛查及其诊断生物标志物的研究进展张昱① 张金卓② 【摘要】 结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，随着社会发展，人们生活水平逐渐提高，结直肠癌的发病率及死亡率在近几年也呈现快速增长趋势。
由于结直肠癌的演变是一种慢性发生发展过程，临床上可通过早期筛查检出病变并及时治疗，从而显著降低其发病率和死亡率。
目前常用检测方法包括风险评估问卷、粪便潜血试验（FOBT）、血清肿瘤标志物检测、血清或粪便DNA 甲基化检测、结肠镜检查等。
本文旨在对现有的常用结直肠癌早期筛查方法及检测生物标志物相关研究进行综述，以期为临床结直肠癌早期筛查及诊断提供一定价值的参考。
【关键词】 结直肠癌 早期筛查 DNA 甲基化 基因检测 Advances in Early Screening and Diagnostic Biomarkers of Colorectal Cancer/ZHANG Yu, ZHANG Jinzhuo. //Medical Innovation of China, 2023, 20(12): 169-173 [Abstract] Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in China, with the development of society and the gradual improvement of people's living standards, the incidence and mortality of colorectal cancer have also shown a rapid growth trend in recent years. Since the evolution of colorectal cancer is a chronic process of occurrence and development, early detection of lesions and timely treatment can significantly reduce its morbidity and mortality. At present, common detection methods include risk assessment questionnaire, fecal occult blood test (FOBT), serum tumor marker detection, serum or fecal DNA methylation detection, colonoscopy, etc. This article aims to review the existing common colorectal cancer early screening methods and related studies of biomarkers detection, in order to provide a certain value for the early screening and diagnosis of clinical colorectal cancer. [Key words] Colorectal cancer Early screening DNA methylation Genetic testing First-author's address: Chengde Medical University, Chengde 067000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.040 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈现快速增长的趋势。
西南军医2015年5月第17卷第3期Journal of Military Surgeon in Southwest China ，V ol.17，No.3，May,2015［17］李炎梅,谭毅.抗核抗体的研究进展［J ］.中国临床新医学,2013,6（8）:814-817.［18］Arbuckle MR,Mcclain MT,Rubertone MV ,et al .Develop-ment of autoantibodies before the clinical onset of system-ic lupus erythematosus ［J ］.N Engl J Med,2003,349（16）:1526-1533.［19］刘琳，李伯安.自身抗体预测自身免疫性疾病功能的新进展［J ］.中华检验医学杂志,2013,36（9）:859-862.［20］曾东良，姜焕好.自身抗体检测作为体检项目的预警价值［J ］.检验医学与临床,2014,11（9）:1262-1263.［21］李雪，贾园.2013年抗核抗体检测的最新欧美建议［J ］.中华风湿病学杂志,2014,18（5）:357-358.［22］孙尔维.应加强自身抗体检测的临床应用与研究［J ］.中华风湿病学杂志,2014,18（4）:217-219.［23］中国免疫学会临床免疫分会.自身抗体检测在自身免疫病中的临床应用专家建议［J ］.中华风湿病学杂志,2014,18（7）:437-443.（收稿日期：2015-01-11）（责任编辑：章敏）结直肠癌肿瘤标志物的研究进展张华强综述，邓明明审校［关键词］结直肠癌；肿瘤标志物［中图分类号］R 735.3［文献标识码］A［文章编号］1672-7193（2015）03-0308-03Doi:10.3969/j.issn.1672-7193.2015.03.027结直肠癌（Colorectal Carcinoma,CRC ）发病率是目前世界上排列第3的肿瘤，在肿瘤所引起的死因中排第4位，全世界每年超过50万患者因CRC 死亡［1］。
目前治疗CRC 的主要方法是外科手术和结肠镜治疗，CRC 可经手术治愈，但术后复发转移率高，可达40%~50%［2］。
肿瘤标志物（tumor marker ，TM ）是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，因肿瘤细胞的相关基因表达以及机体对肿瘤组织产生反应而发生异常变化的物质。
它存在于组织、细胞、血液及体液中，可用分子生物学、免疫学、生化等技术进行定性或定量的检测，其在结直肠疾病的诊断、鉴别诊断、疗效评价及预后中十分重要。
本文主要就TM 在CRC 中的应用、研究进展进行综述。
1肿瘤胚胎性抗原由10个基因组成的属位于19号的染色体,可分泌36种不同的糖蛋白,其中最主要的一种是由641个氨基酸组成的CEA ，作为肿瘤细胞表面的结构抗原，CEA 具有人类胚胎抗原特异决定簇的酸性糖蛋白，有报道称［3］，大约在90%的CRC 中表达增加,同时在其他肿瘤中如胃癌、肺癌、壶腹周围癌等表达也增加。
由于其低敏感性及特异性,不适于筛查。
美国病理家学会（College of American Pathologists Expert,CAP ）将术前血清CEA 水平、TNM 分期、区域淋巴结转移、血管或淋巴管受侵及根治术后残留病灶联合列为CRC Ⅰ类预后因子，并指出根据多个临床试验的统计学分析与应用，已经证实Ⅰ类预后因子对患者的预后有十分重要价值。
多项独立的Meta 分析比较了术后进行密切随访与几乎或完全不随访CRC 患者的结局，认为虽然密切随访对于患者最终结局无明显改善，但有显著统计学意义［4］。
因此CEA 可作为转移性CRC 患者治疗期间疗效评价的重要TM 。
2肿瘤抗原CA19-9是一种糖蛋白抗原，它主要经过胸导管（thoracic duct ）进入血液。
CA19-9在胰腺癌的诊断中灵敏度最高，在CRC 诊断中其灵敏性比胰腺癌低。
临床上血清CA19-9以37U/ml 作为分界标准，高于此值的为血清CA19-9阳性。
目前临床上CA19-9主要与CEA 联合检测来对CRC 进行临床诊断、分期、预后评估及术后监测。
有研究认为术前CA19-9水平与肿瘤体积有关，因此可提供预后信息，与CEA 作用相作者单位：646000四川泸州，泸州医学院附属医院消化内科（张华强、邓明明）··308西南军医2015年5月第17卷第3期Journal of Military Surgeon in Southwest China，V ol.17，No.3，May,2015当。
由于体液中CA19-9水平与恶性肿瘤的发生、临床分级、病理分型和淋巴结转移等呈现相关关系，因此可作为一种TM协助恶性肿瘤的诊治及判断预后［5］。
CA242是一种粘蛋白型糖抗原，多种恶性肿瘤患者都能检测出其血液中浓度的异常升高。
健康人和良性疾病血清中含量较低，在临床上主要用于消化道恶性肿瘤如CRC的诊断，与CA19-9相比，CA242在胰腺癌、胆囊癌和消化道癌中的灵敏度、特异性更高［6］。
CRC患者术前术后CA242水平可预测预后、监测复发。
CA242与CEA联合检测可提高对CRC诊断率，且CA242与CEA无相关性，有独立的诊断和预后价值，能相互补充。
CA724也是一种糖类抗原，是一种由cc49和B72.3两株单抗识别的粘蛋白样的高分子量糖蛋白，增高主要见于如胃、结直肠等可发生腺癌的器官，也可见于卵巢肿瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。
CA724在CRC和胃癌中的阳性检出较高，是消化道和卵巢肿瘤的标志物。
CA50属于一种非特异性的广谱肿瘤标志物，是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，一般不见于正常组织中，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而形成。
因此，临床中动态监测TM水平的变化，对CRC 诊治及疗效观察具有重要意义，可作为CRC术后和化疗后动态检测指标。
3粪便标志物粪便隐血试验（fecal occult blood test,FOBT）是目前临床应用最为广泛的检查方式，通常用于中老年人的筛查。
传统的粪便隐血试验：联苯胺法是最常用的普查方法，其诊断CRC的敏感性高达90％左右，但是它的特异性低于50%［7］。
免疫法粪便隐血试验是一种光学检测法，利用自动分析仪和乳胶凝聚反应进行检测，由于它在CRC的检测中的敏感度远高于化学法粪便隐血试验，目前主张用免疫法粪便隐血试验替代化学法粪便隐血试验。
在无症状人群中，免疫化学法可检测出更多的CRC患者，甚至可检测出高级别腺瘤，所以能降低CRC发病率及与CRC相关的死亡率。
目前已在欧洲及美国广泛推广免疫化学法筛查CRC。
然而，FOBT的灵敏度只有15%~35%,而且不容易检测出部分不引起结直肠出血的肿瘤。
许多研究发现在粪便DNA中检测遗传学改变如基因甲基化，可以作为有效筛查CRC的无创检测手段。
有研究对使用粪便DNA甲基化基因来检测CRC进行Meta分析,发现检测CRC的敏感性为62%,特异性为80%［8］。
然而,由于繁琐的样本收集过程及试验的高成本,使DNA突变检测作为CRC筛选的临床应用受到了限制。
4肿瘤细胞因子及其产物类表皮生长因子受体-2（HER-2）就是一类重要的癌蛋白，研究发现HER-2在促进肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡以及增加肿瘤细胞的侵袭力方面发挥着重要作用。
目前关于CRC的发病与HER-2的表达水平之间关系的研究也有许多报道，但是这些报道中关于CRC患者HER-2表达水平及与肿瘤病理生物学特征的相关性的结论并不一致［9］。
基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）也有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的功能。
CRC患者血浆TIMP-1水平较健康对照组、炎性肠病组、腺瘤组及乳腺癌患者明显升高。
TIMP-1诊断Dukes A期和B 期CRC的敏感性比CEA高，因此与CEA联合检测可早期发现CRC［10］。
另有报道称，术前血浆TIMP-1水平是比CEA更强的CRC患者的独立预后因素，术前TIMP-1水平高的CRC患者预后差，可在临床上用于评价CRC患者预后的标志物［11］。
血浆TIMP-1水平正常的Ⅱ期患者的生存模型与健康对照相似。
目前大多有关TIMP-1的前期研究都得到了积极的结论，TIMP-1是一种具有巨大潜力的TM。
5肿瘤基因标志物K-ras基因是ras基因家族成员之一，目前研究表明突变型K-ras基因与CRC发生发展有十分密切的关系，据资料显示，CRC患者的K-ras基因点突变率大于40%，这种改变使细胞增殖和恶性转变不受控制［12］，因此K-ras基因突变的检测可以作为CRC早期诊断的一个分子生物学手段。
microRNA（miRNA）为一类内源性非编码小RNA，可以通过调控癌基因及抑癌基因的表达来影响细胞的增殖、分化与凋亡，促进或抑制肿瘤的形成。
研究表明，miRNA能抵抗4~80℃低温冻融，在不同个体的血清血浆表达水平较稳定和一致。
有研究［13］表明miR-139-5p作为独立诊断CRC的生物学指标具有一定的准确性和可行性，加大样本量验证后有潜力成为对CRC具有筛选或早期诊断意义的TM。
CRC的发生与很多因素有关，同时CRC的发生跟多个癌相关基因的改变有关如p53突变、ras突变、腺瘤病蛋白（adenomatosis polyposis coli,APC）突变、··309西南军医2015年5月第17卷第3期Journal of Military Surgeon in Southwest China，V ol.17，No.3，May,2015微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）及特异性甲基化基因等,随着分子生物学的发展,早期基因诊断可以成为诊断CRC的分子手段,也可以提高CRC的检出率。
随着分子生物学的飞速发展,基因诊断和TM联合检测最具有发展前景,如p53基因、MDM-2K-ras、miRNA等对CRC的早期诊断有重要的意义［14］。
6其他肿瘤型M2丙酮酸激酶（tumor type M2pyruvate kinase,TU M2-PK）是近年来研究发现的一种新的肿瘤标志物。
丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）是糖酵解途径的一个关键酶，由两种同源基因所编码（L基因和M基因），并由于组织选择性的特异性，分为L、R、M1和M2四种同工型，通常均以四聚体的活性形式存在，在胚胎和未分化或增生的组织中主要表达M2。
研究表明肿瘤细胞中高表达M2-PK，它对于有氧糖酵解是必需的，同时这种代谢方式为肿瘤细胞的生长提供了选择性生长优势，促进肿瘤形成和转移［15］，因此被称为TU M2-PK。
