制药工艺用水系统的验证

药品生产企业制药用水系统检查缺陷分析与建议摘要：制药纯水是制药生产过程中的重要资源，常被用于灭菌清洗、生产原料、分离纯化等环节。

制药纯水是将原水通过一系列的分离纯化工艺制备而得。

生产出来的纯水必须符合一定的水质质量标准才能被称为制药纯水，例如电导率、TOC（totalorganiccarbon，总有机碳）、微生物限度等。

《中国药典》《美国药典》和《欧洲药典》等国家行业规范和一些企业的质量标准都对制药纯水的水质有详细的要求和说明。

制药纯水系统，除了必须要满足最终的质量标准外，良好的工艺设计对稳定纯水水质、节约生产成本和降低系统风险等至关重要，是药企实现CGMP（CurrentGoodManufacturePractices，动态药品生产管理规范）的良好途径。

关键词：药品生产企业；制药用水系统；检查缺陷引言在药品生产中用水通常是指在药品生产过程中根据各种质量标准使用的水。

在制药业，水既是最广泛使用的原料，也是一种很好的溶剂；与此同时，它广泛用于制药设备和系统的清洗。

药品中用水是药品原料和药品生产中最广泛使用的材料，国家药品守则规定了不同的质量标准和工艺用水，并要求定期测试。

1制药用水控制背景水是药物生产中广泛使用的辅助材料，用于生产过程和药物制剂的准备工作。

各国用于医药目的的水的分类各不相同。

2015年版中国药典将饮用水、纯水、注射水和无菌注射水区分开来。

制药工业广泛使用水本身就是一个重要的技术组成部分。

药品中使用的水质直接影响到药品的质量，特别是对于注射、眼部制剂和吸入制剂等高危制剂。

制药用水的准备工作通常包括对原水进行预处理、净化和distiller，以获得适合生产用途的水。

原水是医药水系统的起点，原水质量管理也是监测整个水系统过程的重要组成部分。

水源中的微生物、有机和无机物质以及污水厂处理的消毒剂和副产品等污染物的残余物是水系统污染的主要外部来源。

因此，必须从供水系统的源头开始监测，并采取预处理措施，确保进入净化水处理链的水质符合供水系统的设计要求。

制药用水系统验证制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行出产和可靠操作的过程。

验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。

通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。

1 验证的筹办在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的筹办工作，包罗下述使用文件所规定的有关内容。

使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。

要求这些文件必需以适宜的形式组织起来，更便于接受药政办理部分(SDA、FDA等)的查抄和批准。

系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。

使用文件包罗以下六个方面。

(1)文件清单①系统内设备，包罗设备出厂标签号、出产厂商、样品序号和设备尺寸大小；②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；③阀门，包罗标签号、位置、类型、尺寸；④关镀的和非关键的设施，包罗标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；⑤管道，包罗节段号、类型、尺寸和完成情况；⑥滤膜，包罗标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、出产商、型号和孔径大小；⑦工艺过程和配套公用工程，包罗系统名、提供压力、温度和所需电力；⑧采购、安装合同中所需的原材料；⑨零部件清单；⑩尺度操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行办理)。

(2)工厂测试程序①设备测试程序，测定程序和数据表；②压力测试，PLC／PC测试；③安然查抄，制动设备的操作测试步调。

(3)焊接文件①焊接管道材料的质量包管书，材料成分陈述书；②焊工证书确认，焊接质量的查抄记录；③焊接设备合格证书，焊接口抽样查抄的百分比；④焊接记录，焊接查抄百分比；⑤焊接程序，焊接查抄证书和仓储。

USP <1231>制药工艺用水在药物制品的生产、流程和合成中，水是最常用的一种物质，原料或者成分。

在水净化、贮存、输送期间，无处不在的微生物有可能在水中扩散，因此对制品上述过程中的水中的微生物质量控制是极其重要的。

如果未经控制即直接用于最终产品上，那些微生物或者它们的代谢产物最终对药品产生不利的后果。

用在药品早期阶段和作为各种净化水的原料或供水者必须达到环境保护组织（EPA）公布的国家饮用水标准（NP DWR）（40 CFR 141）。

欧盟或日本类似的饮用水规定也是可以接受的。

这些规定保证水中不含有大肠杆菌。

如果确定水中含有这种污染源，这也许预示或者表明还存在其它微生物污染源，其中包括使人致病的一些病菌。

另外，达到国家饮用水标准并不排除没有考虑到水中含有现在认为还不是关系公众健康的其它的微生物，这些微生物是药品成分和产品合成的一个危害因素，或影响其药品效果。

基于这个原因，现在把制药工艺用水分为不同的级别。

水的归类饮用水——虽然饮用水没有通过专题来论述，但它必须遵循EPA NPPWR（见上）或者欧盟和日本有类似的标准。

饮用水可以从不同的水源获得，其中包括公共事业用水或私人使用水（例如：水井）或者多种方式相结合。

饮用水可以用在化工合成的初期阶段和制药设备初期阶段的清洗。

它是作为生产制药用水指定的供水源。

饮用水的质量的差异受季节变化的影响，因此，生产制药用水的操作步骤应考虑到这一点而进行设计。

净化水——净化水（参见美国药典专著）在成药的正式生产中作为赋形剂，同样用于制药方面和清洗一定的机器设备和化学药用原料的成药。

净化水必须达到离子有机化学药品纯度的要求，同时还要避免微生物扩散。

通常使用饮用水作为供给水，通过一系列操作使水纯化。

这些操作包括去离子、蒸馏、离子交换、反向渗透、过滤或者其它适宜的程序。

净化水系统必须通过证实。

净化水系统是在环绕的环境中对水进行生产、贮存和循环，因而极易受粘性微生物膜的感染。

制药用水系统验证方案目录制药用水系统验证方案 (1)1、目的 (3)2、概述 (3)3、验证范围 (3)4、各部门职责 (3)5、水系统的验证实施 (3)5.1.纯化水系统的安装确定 (3)5.1.1.纯化水系统安装确定所需文件 (3)5.1.2.纯化水系统安装确认 (5)5.2.纯化水系统的运行确认 (8)5.2.1.验证方法 (8)5.2.2.系统运行支持文件 (8)5.2.3.运行确定 (8)5.3.纯化水系统的性能确定 (16)5.3.1.纯化水系统的第一阶段验证 (16)5.3.2.纯化水系统的第二阶段验证 (18)5.3.3.纯化水系统的第三阶段验证 (19)5.3.4.系统再验证和回顾性验证 (20)5.4.注射用水系统的安装确定 (20)5.4.1.注射用水系统安装确定所需文件 (20)5.4.2.注射用水系统安装确认 (21)5.5.注射用水系统的运行确定 (24)5.5.1.验证方法 (24)5.5.2.系统运行支持文件 (24)5.5.3.运行确定 (24)5.6.注射用水系统的性能确定 (28)5.6.1.注射用水系统的第一阶段验证 (28)5.6.2.注射用水的第二阶段验证 (29)5.6.3注射用水系统的第三阶段验证） (30)5.6.4.系统再验证和回顾性验证 (30)6、附录 (31)附1 水系统流程图 (31)附2制药用水系统取样点分布图 (31)附3纯化水制备系统安装确定 (32)附4纯化水分配系统安装确定 (33)附5纯化水公用系统安装确定 (33)附6保安过滤器挑战性试验记录 (33)附7纯化水系统性能确定取样数据记录 (34)附8纯化水系统性能确定监控数据记录 (34)附9注射用水制备系统安装确定 (35)附10注射用水分配系统安装确定 (36)附11 注射用水水公用系统安装确定 (36)附12 注射用水性能确定取样记录 (36)附13注射用水系统性能确定监控数据记录 (37)1、目的本验证方案的目的是对工厂的水系统的每个功能部分进行验证，建立符合GMP要求的文件系统并提供书面的证明，证明系统运行能够达到预期的结果。

纯化水系统验证方案目录一、目的： (3)二、适用围： (3)三、职责： (3)四、容： (4)1、概述与风险评估： (4)2、验证小组成员： (5)3、验证指导与参考文献： (6)4、验证人员培训及健康状况： (6)5、对纯化水分配系统进行设计确认： (7)6、纯化水系统安装确认： (12)7、运行确认： (18)8、性能确认： (27)9、偏差分析与整改： (29)10、结果分析与评价： (29)11、再验证： (29)12、相关文件： (29)13、相关记录： (30)14、发放围： (30)15、附件： (30)纯化水系统验证方案一、目的：105车间一楼进行B+A模式（小容量注射剂Ⅱ线）的改造，同时对纯化水管路分配系统进行了改造，对改造后纯化水分配系统进行验证，确保纯化水质量符合使用要求。

二、适用围：纯化水系统的验证。

三、职责：1、验证小组成员负责验证方案的实施。

2、验证负责人负责验证方案的实施监督与管理。

四、容：1、概述与风险评估：1.1注射剂车间共有三条生产线，三楼为最终灭菌的小容量注射剂生产线；二楼小容量注射剂生产线GMP证书已于2013年10月28日到期，目前处于停产状态；车间一楼改造为非最终灭菌的小容量注射剂生产线；三条生产线分别设有A/B级、A/ C级C、D级和一般控制区。

厂房拥有独立的人流、物流通道，布局科学合理。

主要公用系统有：注射用水系统、纯化水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、惰性气体系统、洁净厂房及HVAC系统等。

本次纯化水系统验证是注射剂车间和纯化水分配系统重新改造后、生产前的第一次验证。

1.2纯化水制水系统位于注射剂车间三楼，纯化水是通过饮用水预处理、反渗透和混床去离子制水工艺制得；为符合GMP要求，105车间需按照GMP要求在车间改造成B+A模式的生产线。

为确认改造后纯化水管道分配系统仍能满足车间生产用水要求，现采用同步验证的方法对改造后的纯化水分配系统进行验证，确保纯化水分配系统经过改造后各使用点水质均符合生产工艺及质量要求。

制药工程纯化水系统在线检测控制分析摘要：科技在迅猛发展，社会在不断进步，制药行业在我国发展十分迅速，药品生产过程中需要使用大量的纯化水和注射用水，利用机械过滤器以及活性炭过滤器对自来水进行过滤，再利用中间水箱、树脂反渗透膜以及紫外线消毒等设备对水源进行纯化，合格的纯化水经多效蒸馏后制得注射用水。

在此过程中，需要密切关注纯化水的pH值、导电率、总有机碳等指标以便及时发现水系统异常状态，同时需定期进行数据回顾分析以便尽早发现水系统变化趋势并及时进行纠正。

采用传统的线下检测模式，不仅检测数据少，检测成本较高，且检测具有一定的滞后性。

为了提升制药用水检测效率，利用PLC技术设计一套在线自动检测设备，实现对制药用水质量的远程监测。

同时在制药用水质量控制过程中对此监测系统与传统检测手段有机结合的最佳实践进行总结萃取。

关键词：制药工程；PLC；纯化水；注射用水引言制药用水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，广泛用于药品生产过程和药物制剂的制备，同时也被用作溶剂、冲洗剂等。

制药用水的质量直接影响药品的质量，美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布多起因制药用水微生物污染等导致的药品召回事件或者警告信。

目前，国内外主要药典均规定了制药用水的质量标准及相关要求，但各国对制药用水的分类、制备方法及质量控制要求存在差异。

本文汇总概括了中国、美国和欧洲制药用水的管理和技术要求（附件1、各国药典标准比对），并对其分类及质量控制的关键点进行了对比分析，为国内制药用水相关技术标准建设及科学监管提供参考。

1无菌药品注射用水特点无菌药品生产过程中需要用到大量的注射用水。

并且由于大多数产品不耐热，常温注射用水需求又占了主要用量。

除去清洗机，设备CIP，灌装前的洗瓶等需要热注射用水外，其他基本都为常温需求。

比如药液配置、消毒剂配置、用具清洗、环境清洁会用到大量常温注射用水，使用温度通常在25℃左右。

2制药工程纯化水系统在线检测控制分析2.1制药用水的制备及主要污染风险具体来说，该制药公司生产无菌药品需要3种不同的介质，即纯化水（PW）、注射用水（WFI）和纯蒸汽（RD）。

工艺用水系统验证一、工艺用水的含义药品生产使用的水统称为工艺用水。

主要有饮用水、纯化水、注射用水三类。

药品生产工艺用水的分类，不是根据制备过程划分的，而是根据化学和微生物的质量指标进行分类的。

因此，工艺用水的类型要看水质达到什么样的质量标准。

达到饮用水质量标准的就是饮用水，达到纯化水质量标准的就是纯化水，达到注射用水质量标准的就是注射用水。

工艺用水更是一种分级的划分，因为其主要成分都是水，只是污染程度和纯度不同，就成为不同品质和不同用途的水。

灭菌注射用水属于药品，是按照注射剂生产工艺制备的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂和注射剂的稀释剂。

其他工艺用水还有：初淋水、终淋水、灭菌锅冷却用水、冷却用氨水等。

这里主要讲纯化水、注射用水系统的验证与日常管理。

二、工艺用水在药品生产中的地位与用途及质量标准1、工艺用水的重要性与意义：水是药品生产重要的物料，药品生产离不开水而且用量很大，可以说，离开了水就谈不上制药，老祖宗就是从煎汤熬水开始的。

工艺用水的质量直接影响药品的质量和用药的安全、有效，工艺用水质量必须得到切实的保障。

2、药品生产工艺用水的应用范围水质类别饮用水制备纯化水的水源设备、容器的初洗药品包装材料初洗中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等纯化水制备注射用水（纯蒸汽）的水源非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水注射剂、无菌药品用瓶的初洗非无菌药品的配制非无菌原料药精制注射用水无菌产品直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水注射剂、无菌冲洗剂等无菌制剂的配料用水无菌原料药精制无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水纯蒸汽无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理培养基不温热灭菌·1·纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射用水标准应符合中国药典相关标准应符合中国药典相关标准用途水质要求应符合生活饮用水卫生标准（GB5749-85）3、工艺用水的质量标准1）原水的质量标准3）注射用水质量标准（中国药典）注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。