动物医学进展,２０２０,４１(９):４６Ｇ５０P r o g r e s s i nV e t e r i n a r y Me d i c i n e 烯丙孕素ＧβＧ环糊精和羟丙基ＧβＧ环糊精包合物制备工艺优选㊀收稿日期:２０１９Ｇ１１Ｇ２９㊀基金项目:天津市科技重大专项与工程(１６Z X B F N C ０００２０)㊀作者简介:才㊀燕(１９９４－),女,天津人,硕士研究生,主要从事兽医药理学研究.∗通讯作者才㊀燕,杨琳燕,杨㊀升∗(天津农学院动物科学与动物医学学院,天津３００３８４)㊀㊀摘㊀要:研究烯丙孕素ＧβＧ环糊精包合物以及烯丙孕素Ｇ羟丙基ＧβＧ环糊精包合物制备工艺.采用正交试验法优选βＧ环糊精以及羟丙基ＧβＧ环糊精对烯丙孕素的包合工艺.选用圆二色谱法对包合物进行表征,并考察包合物的稳定性.以包合物中收率和包合率为指标,筛选出最佳包合条件为烯丙孕素与βＧ环糊精投料摩尔比为１ʒ３,６５ħ加热搅拌３h ;烯丙孕素与羟丙基ＧβＧ环糊精投料摩尔比为１ʒ６,５５ħ加热搅拌４h .经圆二色谱法鉴定,已经形成包合物,并且具有一定稳定性.试验得出的制备工艺稳定可行.㊀㊀关键词:烯丙孕素;βＧ环糊精;羟丙基ＧβＧ环糊精;包合物;正交试验中图分类号:S ８５９．７文献标识码:A文章编号:１００７Ｇ５０３８(２０２０)０９Ｇ００４６Ｇ０５㊀㊀环糊精(c y c l o d e x t y i n ,C D )由环糊精葡萄糖残基转移酶与淀粉㊁糖原㊁麦芽寡聚糖等葡萄糖聚合物作用而成,常见的包括α,β,γＧ环糊精[１Ｇ２].βＧ环糊精(βＧc y c l o d e x t r i n ,βＧC D )是淀粉经酸解环化生成的产物,它可以包合各种化合物分子,增加被包合物对光热㊁氧的稳定性,改变被包合物质的理化性质.羟丙基ＧβＧ环糊精(h y d r o x y p r o p y l ＧβＧc y c l o d e x t r i n ,H P ＧβＧC D )是βＧ环糊精与１,２Ｇ环氧丙烷缩合成的高亲水性衍生物,因具有水溶性高(＞５０g /１００m L )㊁毒性低㊁各项性质稳定等优点而被广泛应用于各种口服和注射制剂中[３Ｇ５].目前,环糊精在在药物制剂中得到了广泛的应用,可用来提高难溶性药物的溶解度㊁溶出速率㊁稳定性和生物利用度,降低药物毒副作用㊁刺激性和不良嗅味,使液体药物粉末化等[６Ｇ７].烯丙孕素(a l t r e n o ge s t ,A L T )是强效合成代谢剂群勃龙(去甲雄三烯醇酮)的１７αＧ烯丙基衍生物,其结构类似于雄性激素睾酮,为三烯酸C ２１甾体类拟孕酮类药物.是一种人工合成的孕激素,又名四烯雌酮.１９８３年开始被批准使用,主要用于调控猪㊁马的同期发情㊁调节猪生产批次节律[８]㊁调节马的免疫系统[９].由于其水溶性差,生物利用度低,需采用各种方法来提高其溶解度,包合物即为其中之一.包合技术作为一种药物新制剂技术,在医药㊁食品㊁农牧养殖业以及应用化学方面展现出了良好的应用前景,被广泛应用于兽用药物新剂型的研制㊁改良中[１０].本文采用正交试验法,选择包合物中收率和包合率作为筛选包合物最佳工艺条件的指标,确定最佳包合条件.１㊀材料与方法１．１㊀材料１．１．１㊀试剂㊀烯丙孕素,宁波三生药业有限公司产品;βＧ环糊精,天津市光复精细化工研究所产品;羟丙基ＧβＧ环糊精,江苏丰园生物技术有限公司产品;无水乙醇,天津风船化学试剂科技有限公司产品.以上试剂均为分析纯.１．１．２㊀仪器㊀分析天平,梅特勒Ｇ托利多仪器设备有限公司产品;D F Ｇ１０１S 集热式恒温加热磁力搅拌器,上海予申仪器有限公司产品;T ６新世纪紫外可见分光光度计,北京普析通用仪器有限责任公司产品;U V Ｇ２２００紫外可见分光光度计,北京北分瑞利分析仪器有限公司产品;J Ｇ７１５圆二色谱仪,日本J A S C O 公司;D Z F Ｇ６０２０真空干燥箱,上海一恒科学仪器有限公司产品;C o o l s a f e１００Ｇ９p r o 冷冻干燥机,丹麦L a b o g e n e 公司产品.１．２㊀方法１．２．１㊀包合物的制备㊀根据药物的理化性质,采用饱和水溶液法以及冷冻干燥法制备包合物.分别称取相应βＧC D 与H P ＧβＧC D 置于烧杯中,加入适量蒸馏水使其刚好溶解,制成饱和溶液.称取相应A L T 溶于适量无水乙醇中,使其刚好溶解.将βＧC D 溶液与H P ＧβＧC D 溶液分别加热搅拌至对应温度,缓慢滴加A L T 醇溶液,继续搅拌至相应时间,在室温下继续搅拌６h .将A L T ＧβＧC D 包合物溶液冷藏静置２４h,用０．４５μm微孔滤膜抽滤,留取沉淀物,于８５ħ下真空干燥后研细,过８０目筛,即得.A L TＧH PＧβＧC D 包合物溶液用０．４５μm微孔滤膜抽滤,滤液真空冷冻干燥后研细,过８０目筛,即得.１．２．２㊀测定波长的选择㊀配制一定浓度的A L T ５００m L/L乙醇溶液,在２００n m~５００n m波长内进行扫描,测得紫外吸收峰为３５２n m,而相应浓度的βＧC D溶液在此波长处吸收极小,可以忽略不计,所以选定３５２n m波长为A L T紫外测定波长,光谱扫描见图１.图１㊀A L T光谱扫描图F i g．１㊀A L Ts p e c t r u ms c a n １．２．３㊀标准曲线的建立㊀精密称取A L T１０m g置于１０m L容量瓶中,５００m L/L乙醇定容,用５００m L/L乙醇２倍稀释１１次,即取３m L溶液,加入３m L５００m L/L乙醇混匀,再取３m L稀释后的溶液,加入３m L５００m L/L乙醇混匀,如此１１次,得到不同浓度的A L T溶液.分别在３５２n m处测量吸光度A,以浓度为横坐标,吸光度A为纵坐标进行线性回归,得到回归方程y＝０．１０６６x＋０．０１９４, R２＝０．９９９９.线性范围为０．４８８μg/m L~１５．６２５μg/m L,标准曲线见图２.图２㊀A L T标准曲线图F i g．２㊀A L Ts t a n d a r d c u r v e １．２．４㊀正交试验设计㊀选取包合时间(A)㊁包合温度(B)㊁投料摩尔比(C)为考察因素,对其设计正交试验,采用L９(３３)试验法进行试验,每因素设３个水平,因素水平见表１.选择包合物中收率和包合率作为筛选包合物最佳工艺条件的指标,其计算公式为:收率％＝包合物实际质量(g)/βＧC D或H PＧβＧC D加入量(g)＋加药量(g)ˑ１００％;包合率％＝包合物中含药量(g)/投药量(g)ˑ１００％,权重系数为０．３ʒ０．７.１．２．５㊀含量测定㊀分别精密称取以上九种条件下制备的A L TＧβＧC D包合物以及A L TＧH PＧβＧC D包合物０．０１g置于１０m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.精密吸取１m L置于１０m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容;再精密吸取１m L置于５m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.以５００m L/L乙醇溶液为空白对照,在３５２n m处测定A值,由线性方程计算包合物中A L T的含量,得到收率和包合率.１．２．６㊀最优组合包合物含量测定㊀精密称取A L TＧβＧC D包合物以及A L TＧH PＧβＧC D包合物０．０１g置于１０m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.精密吸取１m L置于１０m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容;再精密吸取１m L置于５m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.以５００m L/L乙醇溶液为空白对照,在３５２n m处测定A值,由线性方程计算包合物中A L T的含量.１．２．７㊀回收率试验㊀对照品溶液配制:精密称取A L T１７．７m g置于１０m L容量瓶中,用５００m L/L 乙醇定容,精密吸取１m L置１０m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.样品溶液配制:取A L TＧβＧC D 包合物２５．６m g溶于１０m L５００m L/L乙醇;取A L TＧH PＧβＧC D包合物２５．６m g溶于３m L５００m L/ L乙醇.回收率测定:分别吸取０．１m L A L TＧβＧC D 包合物样品溶液以及０．１m L A L TＧH PＧβＧC D包合物样品溶液置于１５个１０m L容量瓶中,再分别加入对照品溶液０．５㊁１㊁１．５m L配制成低㊁中㊁高浓度溶液,每组５份,用５００m L/L乙醇定容.以５００m L/L乙醇为空白对照,在３５２n m处测定A值,由线性方程计算包合物中A L T的含量,计算回收率.１．２．８㊀包合物的表征㊀采用圆二色谱法在２００n m ~３００n m处扫描,对包合物进行表征.１．２．９㊀稳定性试验㊀分别精密称取A L TＧβＧC D包合物㊁A L TＧH PＧβＧC D包合物０．０２５g置于２５m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.精密吸取５m L置于５０m L容量瓶中,用５００m L/L乙醇定容.所得溶液放置室温下避光１０h,分别于０㊁２㊁４㊁６㊁８㊁１０h 取样,以５００m L/L乙醇为空白对照,在３５２n m处测定A值,由线性方程计算包合物中A L T的含量.２㊀结果２．１㊀含量测定２．１．１㊀A L TＧβＧC D包合物含量测定㊀L９(３３)设计表７４才㊀燕等:烯丙孕素ＧβＧ环糊精和羟丙基ＧβＧ环糊精包合物制备工艺优选及试验结果见表２,方差分析见表３.对于A L T ＧβＧC D 包合物形成的主要影响因素为C＞B ＞A .各因素水平对试验结果均无显著影响,不必再进行各因素水平间的多重比较.直观分析表明,包合物最佳工艺条件为A １B ３C ３,即A L T 与βＧC D 投料摩尔比为１ʒ３,６５ħ加热搅拌３h .２．１．２㊀A L T ＧH P ＧβＧC D 包合物含量测定㊀L ９(３３)设计表及试验结果见表４,方差分析结果见表５.表１㊀包合物试验因素与水平表T a b l e １㊀E x p e r i m e n t a l f a c t o r s a n d l e v e l s o f i n c l u s i o n c o m po u n d 水平L e v e l 包合时间/hI n c l u s i o n t i m e包合温度/ħI n c l u s i o n t e m pe r a t u r e 投料摩尔比F e e dm o l a r r a t i oA L Ta n d βＧC DA L Ta n dH P ＧβＧC D １３４５１:１１:６２４５５１:２１:８３５６５１:３１:１０表２㊀L ９(３３)正交试验结果T a b l e ２㊀L ９(３３)o r t h o g o n a l t e s t r e s u l t s 试验号T e s t n u m b e rA B C 收率/％Y i e l d 包合率/％I n c l u s i o n r a t e综合评分O v e r a l l r a t i n g１１１１８０．１２６２．１６６７．５５１２１２２８４．４７６８．０３７２．９５８３１３３８０．０２７１．２５７３．８８３４２１２７８．００６２．２５６６．９７６５２２３６９．３２７５．３８７３．５６３６２３１７７．７４６６．２６６９．７０７７３１３７４．３８６６．２５６８．６８８８３２１７８．６５５５．９２６２．７４０９３３２７８．０２７２．６５７４．２６１K １７１．４６４６７．７３８６６．６６６K ２７０．０８２６９．７５３７１．３９８K ３６８．５６３７２．６１７７２．０４４R ２．９０１４．８７９５．３７９表３㊀方差分析结果T a b l e ３㊀V a r i a n c e a n a l ys i s r e s u l t s 方差来源S o u r c e o f v a r i a n c e平方和S u mo f s qu a r e 自由度D e gr e e s o f f r e e d o m 均方M e a ns q u a r e F P A １２．６３１２６．３１６０．５２９＞０．０５B ３６．０６２２１８．０３１１．５１０＞０．０５C５１．７４２２２５．８７１２．１６６＞０．０５误差E r r o r２３．８８４２１１．９４２㊀㊀注:F ０．０５(２,２)＝１９.N o t e :F ０．０５(２,２)＝１９．㊀㊀由表４和表５可知,对于A L T ＧH P ＧβＧC D 包合物形成的主要影响因素为A＞C＞B .各因素水平对试验结果均无显著影响,不必再进行各因素水平间的多重比较.直观分析表明,包合物的最佳工艺条件为A ２B ２C １.即A L T 与H P ＧβＧC D 投料摩尔比为１ʒ６,在５５ħ加热搅拌４h .２．２㊀最优组合包合物含量测定分别取不同批次制备的A L T ＧβＧC D 包合物,测定A L T 平均含量为９．０６％ʃ０．２５７％,R S D 为２．８３％(n ＝３).平均包合率为７８．７０％ʃ２．６７４％,R S D 为３．４０％(n＝３).分别取不同批次制备的A L T ＧH P ＧβＧC D 包合物,测定A L T 平均含量为２．７４％ʃ０．０９３％,R S D 为３．４１％(n ＝３).平均包合率为６５．８９％ʃ３．２２５％,R S D 为４．９０％(n ＝３).２．３㊀回收率试验计算测得结果,A L T ＧβＧC D 包合物平均回收率分别为８５．０９％㊁８９．７１％和９５．０７％,R S D 分别为０．９４％㊁１．３６％和１．６０％(n ＝５);A L T ＧβＧC D 包合物平均回收率分别为８７．１０％㊁９０．４６％和９０．０５％,R S D 分别为１．８０％㊁１．８５％和１．０８％(n ＝５).８４动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第９期(总第３２７期)表４㊀L ９(３３)正交试验结果T a b l e ４㊀L ９(３３)o r t h o g o n a l t e s t r e s u l t s 试验号T e s t n u m b e rA B C 收率/％Y i e l d 包合率/％I n c l u s i o n r a t e综合评分O v e r a l l r a t i n g１１１１７０．８８４７．０９５４．２２７２１２２７２．９３４１．８１５１．１４５３１３３７９．０４３０．９９４５．４０６４２１２７５．１６４１．２８５１．４４７５２２３７９．５６３９．４１５１．４５２６２３１７１．８２４６．２７５３．９３３７３１３８０．４３２７．８５４３．６２３８３２１７３．９７３７．２５４８．２６８９３３２７７．４９３３．６８４６．８２５K １５０．２５９４９．７６６５２．１４３K ２５２．２７７５０．２８８４９．８０５K ３４６．２３９４８．７２１４６．８２７R ６．０３９１．５６７５．３１５表５㊀方差分析结果T a b l e ５㊀V a r i a n c e a n a l ys i s r e s u l t s 方差来源S o u r c e o f v a r i a n c e平方和S u mo f s qu a r e 自由度D e gr e e s o f f r e e d o m 均方M e a ns q u a r e F P A ５６．７０７２２８．３５３６．２３９＞０．０５B ３．８２０２１．９１００．４２０＞０．０５C４２．５８６２２１．２９３４．６８５＞０．０５误差E r r o r９．０９０２４．５４５㊀㊀注:F ０．０５(２,２)＝１９.N o t e :F ０．０５(２,２)＝１９．２．４㊀包合物的表征βＧC D 和H P ＧβＧC D 均具有对称的空间结构,无手性性质,此二者的醇溶液在可见光区的圆二色谱中没有出现C D 信号.但它可为客体提供手性微环境,具有生色基的客体分子进入环糊精的空腔中,可产生相应的C D 信号[１１].A L T 于２３０n m 和３８２n m 处出现正峰值,两种包合物均在３８２n m 左右处出现了明显正峰值,并有所增强(图３);A L T ＧH P ＧβＧC D 于２３２n m 处出现正峰值,并有所增强,A L T ＧβＧC D 于２４２n m 处出现一个负峰值.根据K i r k w o o d ＧT i n o c o 的极化率理论[１２],可推断A L T 已进入βＧC D和H P ＧβＧC D 的空腔之中,A L T ＧH P ＧβＧC D 包合物中,客体分子A L T 的生色基偶极矩的跃迁平行于H P ＧβＧC D 的分子对称轴;A L T ＧβＧC D 包合物中,客体分子A L T 的生色基偶极矩的跃迁既有平行于βＧC D 分子对称轴,同时也存在垂直于βＧC D 分子对称轴.表明βＧC D 与H P ＧβＧC D 对A L T 的包合成功,已经形成了包合物.２．５㊀稳定性试验计算测得结果,得到A L T ＧβＧC D 包合物R S D＝０．８７％,A L T ＧH P ＧβＧC D 包合物R S D＝０．６６％.说明包合物溶液在１０h 内稳定.图３㊀圆二色谱图F i g．３㊀C i r c u l a r d i c h r o i s m ３㊀讨论环糊精包合是较为常用的制剂方法,包合后可掩盖药物不良气味,增强其稳定性,提高其溶解度及生物利用度等[１,１３Ｇ１４].本试验选取βＧC D 以及H P ＧβＧC D 作为包合物主体,但H P ＧβＧC D 水溶性较大,包合时不能用饱和水溶液法制备[１５Ｇ１６].根据βＧC D 以及H P ＧβＧC D 的理化特点,并参考有关文献[１７],选取饱和水溶液法制备A L T ＧβＧC D 包合物,冷冻干燥法制备A L T ＧH P ＧβＧC D 包合物.本试验以A L T 的包合率和收率为衡量包合效９４才㊀燕等:烯丙孕素ＧβＧ环糊精和羟丙基ＧβＧ环糊精包合物制备工艺优选果的主要指标来进行正交试验,采用综合评分的方法筛选出最佳制备工艺.A L TＧβＧC D包合物最佳工艺条件为:A L T与βＧC D投料摩尔比为１ʒ３,６５ħ加热搅拌３h,得到的包合物A L T平均含量为９．０６％ʃ０．２５７％,平均包合率为７８．７０％ʃ２．６７４％,平均回收率分别为８５．０９％㊁８９．７１％和９５．０７％;稳定性试验测得R S D为０．８７％.A L TＧH PＧβＧC D包合物的最佳工艺条件为:A L T与H PＧβＧC D投料摩尔比为１ʒ６,５５ħ加热搅拌４h,得到的包合物A L T平均含量为２．７４％ʃ０．０９３％,平均包合率为６５．８９％ʃ３．２２５％,平均回收率分别为８７．１０％㊁９０．４６％和９０．０５％;稳定性试验测得R S D为０．６６％.结果表明,正交试验所确定的制备A L T包合物的最佳工艺稳定性㊁重现性好,且结果可靠.本试验选用了圆二色谱法来对A L TＧβＧC D包合物以及A L TＧH PＧβＧC D包合物进行表征.结果表明βＧC D与H PＧβＧC D对A L T的包合成功,均形成包合物.稳定性试验测得A L TＧβＧC D包合物R S D ＝０．８７％,A L TＧH PＧβＧC D包合物R S D＝０．６６％.说明包合物溶液在１０h内稳定.参考文献:[１]㊀王若男,钱仪敏,李㊀华,等．磺丁基醚ＧβＧ环糊精在药物制剂中的应用及安全性研究进展[J]．中国医药工业杂志,２０１９,５０(９):９４９Ｇ９５７．[２]㊀J I A N G Y E,S H A X I A N Y I,Z H A N G W E I,e t a l．C o m p l e xo f９Ｇn i t r oＧc a m p t o t h e c i ni n h y d r o x y p r o p y lＧβＧc y c l o d e x t r i n:I n v i t r oa n d i nv i v o e v a l u a t i o n[J]．I n t JP h a r m a c e u t i c s,２０１０,３９７(１):１１６Ｇ１２１．[３]㊀刘道群,国大亮,赵㊀宇,等．星点设计Ｇ效应面法优化芹菜籽挥发油羟丙基ＧβＧ环糊精的包合工艺[J]．天津中医药,２０１９,３６(１０):１０２５Ｇ１０３０．[４]㊀张艳军,吴㊀静．响应面设计法优化制备祖卡木颗粒挥发油羟丙基ＧβＧ环糊精包合物[J]．药学与临床研究,２０１９,２７(５):３４９Ｇ３５２．[５]㊀张㊀敏,汪电雷,徐晓雅,等．异硫氰酸烯丙酯羟丙基ＧβＧ环糊精包合物的制备和表征[J]．广州化工,２０１７,４５(１４):６４Ｇ６６＋６９．[６]㊀陆㊀彬．药物新剂型与技术[M]．北京:人民卫生出版社,１９９８:２８Ｇ３９．[７]㊀迟绍明,杨松霖,晋㊀文,等．花旗松素㊁槲皮素和桑色素与丙二胺桥联βＧ环糊精的包合作用及抗氧化活性[J]．分析化学,２０２０,４８(２):２１５Ｇ２２３．[８]㊀王㊀忠,王立琦,林㊀埴,等．同期发情剂四烯雌酮的应用进展[J]．动物医学进展,２０１８,３９(６):９５Ｇ９９．[９]㊀F E D O R K ACE,B A L LBA,WA L L K E R OF,e t a l．A l t e r a t i o n o f t h e m a r e＇s i mm u n es y s t e m b y t h es y n t h e t i c p r o g e s t i n,a lＧt r e n o g e s t[J]．A mJR e p r o d I mm u n o l,２０１９,８２(２):１Ｇ１１．[１０]㊀王晓艺,王㊀林,郭梦鸿,等．新制剂技术在兽药中的应用及发展[J]．家禽科学,２０１７(６):５１Ｇ５４．[１１]㊀王云龙．光谱法研究黄酮Ｇ环糊精超分子体系的包合行为[D]．山西太原:山西大学,２００９．[１２]㊀C O N N O R S,K E N N E T H A．T h e s t a b i l i t y o f c y c l o d e x t r i n c o mＧp l e x e s i ns o l u t i o n[J]．C h e m R e v,１９９７,９７(５):１３２５Ｇ１３５８．[１３]㊀C A I R A M I N O R．C y c l o d e x t r i ni n c l u s i o no f m e d i c i n a lc o mＧp o u n d sf o re n h a n c e m e n to f t h e i r p h y s i c o c h e m i c a la n db i o pＧh a r m a c e u t i c a l p r o p e r t i e s[J]．C u r rT o p i c sM e dC h e m,２０１９,１９(２５):２３５７Ｇ２３７０．[１４]㊀L I U H,Y A N G G,T A N G YJ,e t a l．P h y s i c o c h e m i c a l c h a r a cＧt e r i z a t i o n a n d p h a r m a c o k i n e t i c s e v a l u a t i o n o fβＧc a r y oＧp h y l l e n e/βＧc y c l o d e x t r i n i n c l u s 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ho rＧt h o g o n a l d e s i g n．C h a r a c t e r i z a t i o n o f i n c l u s i o n c o m p l e x e s b y c i r c u l a r d i c h r o i s ma n d t h e s t a b i l i t y o f t h e i n c l uＧs i o nc o m p l e xw a s i n v e s t i g a t e d．A c c o r d i n g t o t h e y i e l d a n d i n c l u s i o n r a t e o f t h e i n c l u s i o n c o m p o u n d,t h e b e s t i n c l u s i o n c o n d i t i o n sw e r e s e l e c t e d．T h em o l a r r a t i oo f a l t r e n o g e s t t oβＧc y c l o d e x t r i n i s１:３,a n dh e a t i n g a n d s t i r r i n g a t６５ħf o r３h;T h em o l a r r a t i o o f a l t r e n o g e s t t oβＧc y c l o d e x t r i n i s１:６,a n dh e a t i n g a n d s t i r r i n g a t ５５ħf o r４h．I tw a s i d e n t i f i e db y c i r c u l a r d i c h r o i s mt h a t a c l a t h r a t ew a s f o r m e d a n dh a d a c e r t a i n s t a b i l i t y．T h e p r e p a r a t i o n p r o c e s s o b t a i n e db y t h e t e s t i s s t a b l e a n d f e a s i b l e．K e y w o r d s:a l t r e n o g e s t;βＧc y c l o d e x t r i na n d i t s d e r i v a t i v e s;i n c l u s i o n c o m p l e x;o r t h o g o n a l d e s i g n０５动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第９期(总第３２７期)。
![一种刺芒柄花素的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/2c8bfb85caaedd3383c4d3f0.png)
