无菌制剂生产中的最新GMP无菌隔离技术

无菌制剂生产中的最新GMP无菌隔离技术
制药工程一班曹海燕20103612
摘要：医药行业对无菌的要求越来越高，在无菌制剂生产中从原料药到生产的各个环节对无论隔离技术的要求也有了新的台阶，最新GMP无菌隔离技术有AGV小车，常见的隔离装置有RABS：Restrictive access barrier systems，限制通道的屏障系统。

RABS可以分为主动式（Active）和被动式（Passive）C-RABS：Closed-restrictive access barrier systems，密闭式限制通道的屏障系统。

ISOLATOR: 隔离装置。

关键词：无菌制剂、新GMP、隔离技术原料药冻干粉针剂
引言
从新GMP内容看，新版GMP借鉴了国际先进标准，着重细化了软件要求，在硬件上也提出了较高的技术要求，尤其在无菌制剂方面，变化最大。

该标准起点高，对药品生产控制和产量质量有更好的保证。

为了达到新版GMP的要求，在药品的生产各个过程都产生了相应的技术，本文主要介绍无菌制剂在原料药和冻干粉针剂生产核心区的应用。

正文
1、无菌制剂在原料药生产中的运用
隔离技术源于二战时期的手套箱，主要是用于放射性物质处理，大约20 年后开始应用到制药行业。

本文将通过描述隔离操作的应用范围，高级无菌工艺的概念，发展趋势，以及典型无菌原料隔离操作系统的应用案例。

隔离器即在一个控制工作区的围墙上应用屏障技术的一种密闭装置。

隔离技术源于二战时期的手套箱，当时主要是用于放射性物质的处理，其实质是为了保护操作人员免收放射性物质的伤害，大约20 年后应用到制药行业，二十世纪90年代美国辉瑞开始将RABS应用于药品生产上。

无菌隔离器的操作方式
设备通常在正压下运行，在使用前需按规程有效地进行去污染。

一般用于处理无菌物料隔离器需遵循以下原则：
（1）在隔离器内所有工作和物料的处理必须远程控制完成，在运行时不能有人员或身体部位直接进入隔离器的操作。

（2）所有进入隔离器的物料必须被去污染或灭菌，并且必须直接经过去污染或灭菌系统进入，或经过快速转移舱进入。

（3）去污染方式必须是可重复和可量化的。

用于无菌原料生产的隔离器装有HEPA 高效过滤器。

静态时，隔离器符合ISO14644 中确定的A 级。

尽管隔离系统是防泄漏的，但它仍需与周围环境进行气体交换，当存在直接与外界环境相通的开口时，隔离器内的无菌状态是通过保持对外界持续的空气正压来维持的。

用于无菌原料生产的隔离器的气流一般为单向流。

隔离器是用于防止密闭的工作环境和周围人员存在的背景环境间的交叉污染，因此在隔离器内的物料处理必须经过手套、套装或自动操作。

高级无菌工艺
至少20年以来，全球的非肠道给药工厂均认识到，人员是与无菌生产的产品微生物污染相关的主要风险所在。

有数个研究对已更衣无菌操作人员的污染强度进行了评估。

从中我们得知，有一系列的技术进步应用于缓和这种污染的风险。

这些技术如下：
（1）将人员与无菌环境隔离；
（2）限制人员接触无菌物品；
（3）减少无菌环境的人员；
（4）上述技术的组合。

就这些方法的有效性来说，它们能减少无菌工艺的污染风险。

那些能有效地减少人为污染的设计被定义为“高级无菌工艺”。

RABS
RABS（限制性进出屏障系统）是一种可以应用于多种灌装区域的高级无菌工艺系统。

它提供了一个密闭环境，与传统洁净室相比减少了对产品、容器、关闭件、产品接触表面的污染风险。

RABS 可以在“闭门”状态下以类似于隔离器一样的低污染风险进行操作，或采取适当措施允许很少的“开门干预”。

在1980 年早期，隔离技术作为生产无菌产品工厂采用洁净室之外的另一个选择而被重新关注，许多人士将其视为在污染控制方面最精确的洁净室设计而改进应用。

而药厂在应用隔离操作器操作时往往遇到困难而导致失败。

这些困难大致在净化、泄漏测试、人机工程与进入的灵活性方面，人们努力寻找一套避免隔离操作器非灵活性的方法。

因此，人工干预受限制的隔离装置（RABS）的概念被开发出来。

RABS 是隔离技术的一种，其致力于隔离操作器的无菌保证并减少相应的缺点。

无菌隔离操作典型案例
结合我国目前无菌原料药的生产现状，根据2010 版GMP 要求，北京诚益通控制工程科技股份有限公司成功地将隔离技术与无菌药品生产过程相结合，开发出了符合中国制药特点的无菌隔离操作系统，解决了目前制药企业急需解决的问题。

一种典型的工艺流程图如下：
根据风险评估在各功能段灵活应用CRABS和ORABS 原理，完成系统的设计制造，整套系统具备CIP、SIP 功能，先进的计算机模拟技术完美体现了质量源于设计原则（Q b D）。

分装系统给料单元采用原装进口高精度振动管或分装阀给料，给料单元与称重单元形成闭环控制系统。

控制系统有两级控制组成PLC-LOP。

PLC 用来监控机组的状态，执行整个系统控制逻辑程序和相应的控制连锁。

人机界面（HMI）具有三级密码保护，用于显示过程参数和现场完成机组的控制功能。

可以显示分装过程中如：批号、序列号、重量、分装日期、温湿度、压差、粒子状态等信息。

与客户的ERP 系统对接，具有数据远传功能。

数据归档和重新连接，具有系统崩溃时数据恢复方案。

电子签名和电子记录，审计跟踪以及更改日志。

根据GAMP5、21 CFR Part 11等方面的要求，提供相关验证服务，并按照“V”型图的要求提供相关验证文件。

2、隔离技术在冻干粉生产核心区域中的运用冻干注射剂生产流程示意图
Layout：Isolator
案例1：移动式自动进出料生产线RABS
AGV自动进出料小车
AGV移动小车生产线
RABS保护下的生产线
案例2：定式自动进出料生产线c-RABS
案例3：固定式自动进出料生产线Isolator
无菌隔离技术的发展前景
“无菌隔离”概念首次在新版GMP 中提出，将成为我国无菌生产企业车间设计的发展方向。

2011 年3月起实施的新版GMP，对无菌生产提出了更为严格的要求，并且首次提出了“无菌隔离”的概念，如在附录无菌药品中新增隔离操作技术，强调高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。

我们认为随着国家对药品安全性监管的力度逐渐加强，药品生产企业生产的规范性和无菌性也将更为严苛，这些都为无菌隔离系统在我国的推广奠定了基础。

随着越来越多的医药企业产品出口到海外市场，无菌隔离系统的应用也将得以普及。

根据ISPE2010 年的统计数据显示，国外灌装线上隔离器的使用率已经达到95%以上，主要在欧洲、北美和日本。

全球在运行的最高端的Isolator设备共计427 台，亚洲仅有60多台，大部分在日本。

随着我国越来越多的医药企业进入海外市场，生产厂房也需要通过FDA等的认证，所以无菌隔离系统未来将有很大的需求空间。

参考文献
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