新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制1

新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。

组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶 HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。

在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。

在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。

组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。

它大致有这几类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA ；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。

HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。

但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。

（HSP90能够在HDACi作用下发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。

HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。

据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。

据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。

HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。

这些机制在以后文献中查看。

临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡、增殖抑制、细胞周期阻滞。

HDACi与多种化疗药物联合用药，也展现出良好的协同治疗效果。

目前有SAHA、MS一275、FK228及C1994等HDACi进入I期和Ⅱ期临床研究。

参考文献：王生余，张旭辉。

新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

国际肿瘤学杂志，2006,33（6）：404-406。

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌的关系核小体核心组蛋白的转录后修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化、生物素化和磷酸化。

其中组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。

组蛋白乙酰化的水平受HA Ts和HDACs的动态平衡调节,保证细胞正常增殖和功能。

HDACs的过表达或结构的异常能够通过从组蛋白、非组蛋白去乙酰基,使得DNA 更紧密地附着在组蛋白上,从而减少基因转录因子接近的途径,导致参与细胞分化的蛋白表达减少、细胞周期阻滞和受损细胞凋亡消失。

据本文知已经证实单独使用HDACi具有明显的抗肿瘤作用,虽然机制未完全明确,但较为公认的主要通过以下3个机制来控制肿瘤的进展: (1)阻滞细胞周期、促进分化,通过上调p21来实现; (2)诱导凋亡,可通过半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)依赖和非依赖的多种途径促进细胞凋亡; (3)间接抑制血管生成因子,阻断肿瘤的供血。

HDACi靶向作用于HDACs,对HDACs活性的抑制有助于HATs的作用,利于乙酰化水平提高和DNA打开,使原本无法和启动子相接触的区域成为潜在的或新的转录因子的靶位,以高度选择性的方式恢复抑癌基因的表达,诱导细胞生长阻滞,促进细胞分化、凋亡。

根据本文知已有多项研究显示HDACi能够安全地增敏化疗,因此考虑HDACi与其他治疗方法的联合应用(包括与其他分子靶向药物、细胞毒药物、放疗等)可能是将来发展的方向,但还需要进行更多的探索。

参考文献：何向明,刘琳。

组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌的关系。

临床肿瘤学杂志，2009,14（3）:270-273.HDACi – Targets beyond chromatin本文介绍了HDACs，在基因调控中发挥重要作用。

HDACi能诱导组蛋白乙酰化和抵消异常基因的表达。

另一方面，HDACi治疗也可以导致基因表达下降，并针对HDACs的影响比对染色体要大。

HDACi 引起非组蛋白乙酰化，它可以改变信号。

此外，HDACi可以促进原癌基因退化。

乙酰化组蛋白提供了一个更加开放的染色质结构这与基因的激活相关。

HDACi可以改变基因的表达模式，可诱导生长停滞，分化或在体外和体内肿瘤细胞凋亡。

若组蛋白乙酰化发生异常，可以影响基因表达，细胞信号，酶的活性，蛋白定位，蛋白质的稳定性和蛋白质相互作用。

HATs和HDACs的失控管制及HDACs的异常表达已在不同类型的肿瘤中观察到，蛋白乙酰化的平衡发生了改变导致细胞转化和癌症的出现。

因此改建非组蛋白的乙酰化模式异常，被认为在肿瘤治疗中的一个较好的办法。

非组蛋白乙酰化的一个突出目标是肿瘤p53基因，它可以乙酰化在多个不同的乙酰赖氨酸中，结果是DNA结合增加或使p53的转录活性降低。

类似NF - JB P65的乙酰化，可以通过赖氨酸乙酰化的特定位点起到正面或负面的影响。

还有，乙酰化可以干扰其他翻译后的修饰，如磷酸化，或泛素化。

乙酰化的蛋白质往往导致一些进程的改变，这些进程是细胞存活的关键。

HDACi通过抑制去乙酰化酶活性诱导蛋白质的乙酰化，HDACi还可以通过直接或间接的机制改变的几种蛋白质的周转。

在本文中重点介绍了HDACi介导的通过调节丰富的酶泛素 - 蛋白酶体来间接耗尽（原）癌基因蛋白的途径。

此外，还总结了细胞因子和HDACi依赖串扰信号通路刺激乙酰化的STAT/NF-kB。

途径：乙酰化依赖的信号串扰途径一般NF-ｋB系列由五名成员组成：NF-ｋB p105/p50，NF-ｋB P65，NF-ｋB p100/p52，RelB基因和c - Rel。

这些转录因子调节控制重要细胞的许多基因的表达如分化，增殖，炎症过程，和细胞死亡。

NF- JB的增加与炎症性疾病，恶变及肿瘤的进展有密切的联系。

NF- JB（IjBs）蛋白抑制剂使细胞质p65/p50异源二聚体保持处于非活动状态的。

刺激诱导活化IjB激酶（IKK）磷酸化，导致核转NF- JB和NF- JB -依赖的基因表达。

乙酰化是NF- JB信号的关键。

NF- JB蛋白乙酰化能改变其活动和提高调节因子或抑制NF- JB 信号。

本文重点介绍STAT的乙酰化相关的NF- JB信号。

STAT蛋白是转录因子家族，他有七部分组成。

STATS 显示在一些刺激下，包括细胞，并激活细胞因子和生长因子。

经配体结合到细胞表面与受体结合，STAT同源或异源绑定到磷酸化的酪氨酸残基受体上，并激活通过酪氨酸磷酸化的JAKs。

激活的STATS随后转运到细胞核内，他们在那里通过结合，以促进基因的表达。

基于不同的信号转导通路和目标基因，多样的STAT家庭成员可以抑制或促进恶性肿瘤。

细胞因子介导的细胞凋亡和抑制细胞增长与STAT1的信号。

因此，STAT1被广泛接受为一个负调节细胞转化和增殖。

当进行各种刺激时，结构相关的STAT1和STAT3的蛋白质进行乙酰化。

他们的可逆赖氨酸乙酰化介导的HATs和HDACs可以与STAT 蛋白关联。

细胞因子不仅诱导STAT3的磷酸化，同样可以唤起其乙酰化。

K48和K87，在STAT3蛋白的N端结构域范围内，研究显示它们对STAT3靶基因的表达发挥了关键作用。

N -端乙酰化是STAT3的P300和STAT3的转录活动必要的一步。

STAT1和NF - JB信号的潜在的串扰已在STAT1的NF – JB上产生负面作用。

在黑色素瘤和纤维肉瘤细胞中，TSA，丙戊酸钠，和细胞因子与IFN - A诱导的STAT1表达和乙酰化有关，它们诱导细胞的凋亡。

STAT1的直接链接能诱导细胞凋亡， STAT1表现阳性细胞敏感性增强。

STAT1目标指向对其他信号通路的基因变化时，黑色素细胞的基因表达分析处理与HDACi没有表现出变化。

乙酰化的STAT1与NF - JB p65的相互作用，降低了核P65和调节NF - JB 信号负面作用。

因此，HDACi和干扰素通过一个乙酰化的DNA结合及靶基因的表达来减少NF – JB。

赖氨酸 K410和K413，位于 STAT1的DNA结合域，特别是HATCBP的残留物对HDACi或IFN – A的治疗。

重整 STAT1的空细胞与伪-乙酰（K410Q， K413Q和非乙酰化STAT1的突变体（K410R，K413R）进一步揭示了乙酰化介导的抑制NF - JB活动通过HDACi和IFN - A呈现细胞凋亡诱导纵容。

下图是 STAT1/NF-jB信号串扰。

HDACi和干扰素介导的乙酰化对STAT1的NF- JB信号和NF- JB p50/p65异源二聚体的转录活性的干扰抑制。

HDACi和干扰素诱导STAT1的乙酰化，从而调节NF - JB活动本文提出了一个模型，乙酰化的STAT1结合隔绝在细胞质中的NF –JB来干扰NF - JB功能。

研究结果表明，STAT1乙酰作为一种分子开关，它允许STAT1和NF - JB结合，从而减少NF - JB信号。

这些研究结果可能有助于了解HDACi如何诱导抑制HDAC活性。

STAT1的乙酰化可以抑制亲肿瘤基因NF - JB活动及体内靶基因的表达。

此外，黑色素瘤和纤维肉瘤细胞在治疗中，IFN - C导致STAT1的乙酰化，核NF - JB水平和NF - JB -依赖的基因表达减少。

并且持续的NF - JB激活与炎症，可以导致癌症。

通过这篇文章了解到蛋白乙酰化和基因表达调节蛋白是稳定的，能够影响细胞信号传导，细胞增殖和凋亡。

蛋白乙酰化干扰其他转录后的修饰如泛素化，防止或诱导蛋白酶（原）癌基因。

此外HDACi诱导废除那些增强降解功能相关蛋白质，如FLT3基因，突变的p53基因。

参考文献：Marc Buchwald,Oliver H.Kramer,Thorsten Heinzel.HDACi – Targets beyond chromatin.Cancer Letters, 280(2009):160–167.Total Synthesis and Biological Mode of Action of Largazole: A Potent Class I Histone Deacetylase Inhibitor 本文主要介绍了高效天然物质largazole的有效全合成及其活性代谢产物largazole巯基。

研究表明largazole是亲药物质，它是由3-hydroxy-7-mercaptohept-4-enoic acid来激活，生成活性代谢产物2 （largazole巯基）。