系统生物与药物设计

基础上发展起来的研究生物系统组成成分的构成与相互关系的 结构、动态与发生，以系统论和实验、计算方法整合研究为特 征的生物学。
计算系统生物学概念
计算系统生物学 系统生物学的核心部分
➢ 计算系统生物学与计算生物学及生物信息学等紧密 结合，且更加关注建模方法、分析工具和软件系统 等在系统生物学中的应用，其目的在于开发和运用 更有效的数据整合方法和软件工具，使得生物学从 实验水平上的描述性学科转为理论水平上的可预测 性学科。
其他
布尔模型基本概念
布尔模型（Boolean Model)
是一种离散动态网络模型（discrete dynamics
models)
➢状态
开（On） 关（Off）
有向图：
G = (V, E)
➢逻辑运算符
与 （AND） 或 ( OR) 非 （NOT）
布尔函数
➢每个节点的状态更新方法
同步更新（Synchronous） 非同步更新（Asynchronous）
布尔模型方法应用
布尔模型作为定性模型，适合用粗粒的网络构建。可用于基 因调控网络，信号转到网络，以及各种网络间的整合
优势：
➢不需要动力学参数，确定好网络的拓扑结构后就可直接进行分析 ➢能定性的反应出网络中的关键节点
缺点：
➢没有考虑动态过程，不能反应底物浓度随时间的变化 ➢没有考虑不同酶催化能力的不同
➢ 考虑小分子对个别，或者整个网络的作用可以更加准确的预测 小分子的生理活性，从而提高小分子的成药性，减少小分子的 潜在毒性，缩短药物研发周期，减少研发成本。
➢ 在不同的模拟体系中，采用计算方法混合联用可以对不同时间 和空间的混合尺度进行模拟，但模拟的准确性是一大障碍。
➢ 虽然计算系统生物学方法还处于起步阶段，相应的理论及方法 模型还需逐步完善，且应用于药物发现的实例还很少。但我们 相信回归系统水平进行药物设计是未来药物研发领域的一大趋 势，而计算系统生物学作为从系统水平研究生物学过程的方法 必然会得到广泛的应用。
计算系统生物学在药物设计中的应用
系统生物学方法为我们提供了这样一种工具 ➢连接分子水平与整体水平的桥梁
将药物发现回归到整体，系统的水平
➢ 基于信号通路的药物发现 ➢ 基于网络的药物发现 ➢ 多靶标药物发现 ➢…
用于靶标的发现和药物毒副作用的预测
计算系统生物学发展趋势及面临的挑战
➢ 通过运用系统生物学的方法，可以考虑药物靶标在体内所处的 环境（Context）
➢直观性，系统生物学是一个多学科 交叉领域，为了易于学科间的交流， 计算模型应以直观的形式描述系统的 行为；
➢可扩展性，随着实验和计算水平的 进步，人们对于生物系统行为的认识 不断加深，生物模型也需要不断的修 饰或与其他模型整合，建模方法须满 足这一要求。
非定量模型
➢ 布尔模型（Boolean Model） ➢ 贝叶斯模型 （Bayesian Model)
➢ 节点将相互作用有方 向性，作用可以是激活 或抑制，方式可以是直 接的或间接的，在间接 的作用方式中可以加入 Pseudo节点。
网络模型：蛋白质蛋白质相互作用网络
通过蛋白质相互作用(protein-protein interactions,PPIs)的网络分析揭示细胞活动 的功能是生命科学的重要研究内容。
定量模型
• 确定性模型（Deterministic Model）
分子数较多，浓度可以用线性函数表示
➢ 简单溶液模型：常微分方程（ODEs） ➢ 房室模型： 常微分方程（ODEs） ➢ 反应-扩散模型：偏微分方程（PDEs）
• 随机模型（Stochastic Model）
分子数少，过程非连续 ➢ 蒙特卡洛方法等
常微分方程网络模型（ODEs)
数学模型
Mass Action Kinetics简单速率模型
常微分方程（ODEs)
米氏方程（Michaelis-Menten equation）速率模型
花生四烯酸代谢网络模型
计算模拟结果与试验数据一致 说明模型的合理性
常微分方程（ODEs)模型方法应用
常微分方程（ODEs)模型作为定量模型，适用于构建细粒的 网络模型。常用于代谢网络及信号转到网络的构建。
计算系统生物学网络模型、方法及 在药物设计中的应用
纲要
计算系统生物学的发展史 计算系统生物学的重要意义 计算系统生物学网络模型和方法简介 计算系统生物学在靶标发现和药物设计中的应用 计算系统生物学发展趋势及面临的挑战
计算系统生物学的发展史
系统生物学
20世纪末，在
➢ 基因组学 ➢ 蛋白组学 ➢ 代谢组学 ➢ 数学建模 ➢ 计算机模拟
Thank You！
简单基因网络结构示意图
网络模型：信号转导网络
细胞信号转导网络（cellular signaling networks）是指细胞表面受体接受外界信号刺 激后，通过一系列级联反应将胞外信号转化为胞内信号，最终诱导基因表达等细胞应 答反应的过程。
➢节点可以是蛋白酶、 代谢物小分子、脂类分 子、第二信使、多肽、 受体等
• deterministic method
• stochastic method
布尔模型模建与分析方法
1.通过文献查阅和数据库搜索构建网 络拓扑 2.建立节点之间的逻辑关系（布尔函 数） 3.进行模型缩减（Network reduction ） 4.验证，改进模型 5.定性的数值分析：
➢寻找关键节点 ➢寻找系统稳定状态 （attractors） ➢模拟扰动分析 ➢核心调控元件查找 ➢临界状态分析
计算系统生物学是链接微观与宏 观的桥梁，为多靶标和基于网络
的药物设计提供了思路。
计算系统生物学网络模型和方法简介
网络模型
方法
文献 数据库
数据挖掘
合理分析
设计新的Байду номын сангаас验
网络拓扑结构
数
模
学
型
建
验
模
证
网络数学模型
生物系统建模过程示意图
基因调控网络
信号转导网络 蛋白质蛋白质 相互作用网络
代谢调控网络
布尔模型方法
计算系统生物学的重要意义
药物研发的历史变迁
新药研发速度 步履缓慢
基于单靶标的药物设计
➢更高的通量 ➢更低的成本
计算系统生物学的重要意义
冗余性（Redundancy） 多态性（Diversity） 稳健性（Robustness） 顺应性（Resilience）
单靶标疾病只 占一小部分
单一靶标的药 物设计缺少对 系统层面的认 识
常微分方程 (ODEs) 其他方法
混合模型方法
网络模型：基因调控网络
基因调控网络(genetic regulatory networks, GRNs)是DNA、转录因子、RNA、蛋白 质及相关小分子相互作用的复杂系统，并与代谢网络及信号转导网络等相关。
GRNs是连续的多层次动力系 统的模型，具有一下特征 ➢网络结构复杂 ➢ 网络结构变化 ➢相互作用类型多变 ➢节点类型多样 ➢节点状态变化 ➢有向循环结构
➢节点酶
小分子
➢ 反应方向可以是单向的，也可 以是双向的。
系统生物学模建方法
计算系统生物学的核心内容就是 通过数学模型去模拟生物体复杂 的生物学过程，并在合理的模型 基础上对某些扰动下的生物学反 应做出预测。一种理想的形式化 建模方法，应该满足以下标准：
➢ 整合性，即建模方法应尽可能描
述系统内的所有进程；
➢节点：蛋白质 ➢存在巨大的冗余性 ➢最为复杂 ➢噪音大 ➢无向网络，节点和边表示蛋 白质及其相互作用关。
网络模型：代谢调控网络
代谢调控网络（metabolic networks）是由生物体内的各种代谢物、辅因子或酶 参与的复杂的生化反应网络。
➢代谢调控网络同时也是计算系 统生物学中研究最多、应用最为 成熟的网络模型。近些年发展的 高通量代谢组学方法，为建立大 规模的代谢调控网络模型提供了 技术基础。
优势：
➢能够定量反映代谢物浓度随时间的动态变化 ➢计算数值具有直接生物意义，便于直接生物验证 ➢方便进行节点扰动
缺点：
➢参数众多，难以寻找 ➢计算复杂，不适宜分析大规模网络
系统生物学模建的其他方法
➢Petri Net ➢细胞自动化模型（Cellular automata) ➢基于代理的模型 (Agent-based model) ➢混合模型(Mixed model)