第四章毒性机制讲义

④破坏机体的能量代谢：例如，二硝基酚类农药能使作用物 氧化产生的能量不能用于二磷酸腺苷（ADP）的磷酸化， 使氧化和磷酸化的偶联作用被解除。
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（2）损害生物膜的结构和功能： 生物膜最易受到毒物的损害。
例如，铅离子能使细胞膜的脆性增加，导致 溶血。汞作用于细胞膜的巯基，改变细胞膜的结 构和功能，进而损害整个细胞。麻醉性醚类等亲 脂性物质在细胞膜中蓄积，从而干扰了氧和葡萄 糖转入细胞的过程。由于中枢神经系统的细胞对 低氧和低血糖特别敏感，故最先受到影响。
第四章 毒 性 机 制
第四章 毒性机制
第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞功能障碍与毒性
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中毒是有毒化学物与机体交互作用， 导致机体的功能或结构产生不良改变的 结果。除与机体自身有关外，主要取决 于化学物暴露的程度与途径。
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由于不同毒作用间存在着相互联系或相互影 响，故对某一化合物来说可能在毒作用发展过程 中，先后或同时有几种中毒机理存在。
由于它的复杂性，要想正确地、完整地阐明 一个化学物的毒作用机理是比较困难的。但不管 怎样，一个化学物总归有其主要的毒作用机理。
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1、物理性毒作用 （1）脂溶性化学物能损伤皮肤的保护层或靶细胞
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②抑制消退作用：指在免疫反应过程中出现 某一环节或多环节的障碍，致使免疫水平 不同程度地下降。
例如：臭氧、SO2等可损害呼吸器官 的巨噬细胞吞噬力和粘膜纤毛的清除力， 使进入体内的微生物得以迅速增殖。有的 外来化学物可损害淋巴系统，影响T淋巴 细胞和B淋巴细胞的功能，造成免疫抑制， 其后果是机体对微生物感染的易感性提高。
（1）影响机体代谢过程：
①致干肝扰糖糖元元量的减合少成，或并分损解害：肝例细如胞，线CC粒l4体抑，制障糖碍元三转羧移酸酶循，环导， 影响糖的氧化和产能。金属有机物可阻碍脑组织中葡萄糖 的氧化。
②脂引蛋起白脂减质少代，谢甘障油碍三：酯例堆如积，。CCl4损害肝脏亚细胞结构，使
③干扰蛋白质及核酸的代谢：化学物与复制的DNA和RNA共 价结合可引起致癌、致突变、和致畸等严重损害。
例如：氟乙酸在体内与乙酰辅酶A作 用生成氟乙酰CoA，再与草酰乙酸缩合成 氟柠檬酸。后者竞争地抑制乌头酸酶，使 用权柠檬酸不能转变为异柠檬酸而使三羧 酸循环受阻，造成心脏和CNS损害。
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外来化学物对酶活性的抑制方式：
A、一般性抑制，不具有特异性：
例如，对某些需要特殊金属作为活化剂的酶，对任何能 置换该金属或使该金属失活的物质，都可使该酶灭活。
的脂质生物膜。如接触有机溶剂和两性去污剂后 可发生膜的溶解。
（2）惰性气体（N2、CO2 、甲烷等）被大量吸入 时，可降低肺泡中的氧分压而造成窒息。
（3）空气中飘尘吸附有害气体或蒸气造成机体的 危害。
（4）放射性物质对机体的辐射。
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2、化学性毒作用
（1）强酸强碱的腐蚀作用。
（2）CO与Hb结合形成碳氧Hb症。破坏血液携O2 功能而造成窒息。
（3）氰化物与氧化型细胞色素氧化酶的含铁辅基 相结合，使呼吸链的电子传递中断，组织细胞不 能摄取和利用氧，造成细胞内窒息。
（4）络合剂如氰化物和二硫代氨基甲酸酯可去除 金属辅酶如铜和锌而抑制金属依赖性酶。
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3、生理性毒作用
（3）干扰酶系统： 酶往往是毒作用的靶分子。外来化合物引起
的中毒反应都要涉及正常酶活性的变化，包括酶 活性的增高和抑制等。
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①诱导作用：
苯巴比妥、氯化烃类杀虫剂等到注入大鼠体 内，可使细胞色素P-450氧化酶系大量增加，葡 萄糖醛酸转移酶活力增高，明显加速外来化学物 的生物转化作用。对一些经代谢转化而“生物活 化”的化学物则使毒性增强。许多脏器或组织受 到外来化学物损伤时，常见到血清中酶活性增高， 例如，肝细胞损伤时，血清谷丙转氨酶活性明显 提高；肾小球受损伤时，尿中酸性磷酸酶活性增 高；肾小管受损时，尿中氨基肽酶活力增高等。
②染色体畸变:化学诱变物亦可引起细胞染色体畸变，即在 染色体数目和结构上发生变化，引起严重后果。
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（5）影响机体免疫功能：
外来化学物对机体免疫功能有兴奋或抑制两 方面的影响，可对机体产生相应的损害。
①兴奋诱导作用：有些化学物可作为半抗原或全 抗原对机体诱发Ag-Ab反应，包括：过敏反应、 溶细胞型变态反应、抗原-抗体免疫复合物型反 应、细胞免疫或迟发型反应等。它们都以变态反 应为特征，故又称化学致敏作用。引起这种作用 的化学物质为化学致敏原。
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②抑制作用：
外来化学物对酶活性的抑制作用较为 常见。例如：有机磷农药抑制胆碱酯酶； 铅抑制氨基酮戊二酸脱水酶；有机氯化合 物抑制K+-Na+-ATP酶等。
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致死性合成：酶可被毒物在体内合成的产物 所抑制，此产物属异常的中间代谢产物， 可阻断正常的中间代谢，造成生物化学损 害，甚至生物死亡，称之。
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中毒表现多种多样，毒性机制不一。
➢ 与靶分子反应，引起细胞功能失调； ➢ 对生物学环境(微环境)产生有害的影响， 引起分子、细胞器、细胞或器官等不同水平 的功能失调，导致毒效应。
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总体把握：
化学物对生物体的原发性毒作用可分为：物 理性毒作用、化学性毒作用和生理性毒作用。
有些毒物作用于细胞遗传物质——核酸，对机体产生致 突变、致癌和致畸等作用。
毒物对细胞遗传物质的作用主要包括：基因突变和染色 体畸变。
①基因突变:主要是外来化学物与DNA结合，包括共价结合 和嵌入，使DNA链产生一些变化，形成化学致突变作用。 突变的结果可能是细胞死亡或遗传性状的改变，亦有可能 使正常细胞向肿瘤细胞转化。
B、特异性抑制酶活性中心：
外来化学物与酶蛋白部分活性中心的功能基团如-SH，OH，-COOH相结合，如果此酶很重要，且无其它旁路可 通，则将造成细胞死亡。
C、抑制辅酶：
外来化学物与酶活性必需的辅助因子竞争酶的作用部位， 阻断酶的正常功能，造成正常代谢的抑制。
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（4）损害细胞大分子：