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第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答

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第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答详解演示文稿

第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答详解演示文稿
疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原 体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定 分子结构的受体。
9
当前9页，共53页，星期日。
（2）模式识别受体的分类
模式识别受体 （PRR）
膜型PRR
甘露糖受体，MR 清道夫受体，SR Toll样受体，TLR
甘露糖结合凝集素
分泌型PRR
形成吞噬溶酶体 多种水解酶消化降解
大部分胞吐排出
小部分MHC提呈
21
当前21页，共53页，星期日。
入侵的病原体被吞噬
细胞识别: PAMP-PRR
病原体被吞噬细胞吞入
吞噬细胞被激活后以 ROI,RNI,及预先合成的抗菌
肽杀伤、消化
吞噬细胞清除、杀伤病原体示意图
22
当前22页，共53页，星期日。
2) 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞 （激活状态）
(Acquired Immunity)
适应性免疫
(Adaptive Immunity)
特异性免疫
(Specific Immunity)
种系发育、进化中形成
生来具备，应答迅速
非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫
3 当前3页，共53页，星期日。
本章内容
➢组织屏障 ➢固有免疫细胞
➢固有免疫分子
固 有 免 主要作用 疫 应 答
24 当前24页，共53页，星期日。
2.中性粒细胞 (neutrophil)
普通光学显微镜下Giemsa染色 ，呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中 含有大量的细胞颗粒。
透射电镜下其胞浆颗粒清晰 可辨。
25 当前25页，共53页，星期日。
1) 一般特点
• 多叶核
• 占血液白细胞总数的60-70% • 产生速率高，存活期短

第十四章 固有免疫系统及其应答

第十四章 固有免疫系统及其应答

病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿 瘤细胞表面HLAⅠ类分子表达下降或缺 失，抑制性受体因其无配体结合而丧失 负调控作用，使活化性受体即可发挥作 用，导致NK细胞活化对病毒感染细胞和 肿瘤细胞产生杀伤作用。 按其分子结构可将识别HLAⅠ类分子NK 细胞受体分为以下两类。

（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） KIR为跨膜糖蛋白，其胞外段含可识别 自身HLAⅠ类分子的结构域，其中某些 受体胞质区氨基酸序列较长，含免疫受 体酪氨酸抑制模体（ITIM），可转导抑 制信号；某些受体胞质区氨基酸序列较 短，可通过与其相连的、含免疫受体酪 氨酸活化模体的分子转导活化信号。

来源
命名
朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮组织；
间质性树突状细胞：器官结缔组织；
并指树突状细胞（IDC）：胸腺； 滤泡树突状细胞（FDC）：外周免疫器官； 其中朗格汉斯细胞和间质性DC属未成熟DC， 接受抗原或炎性介质刺激后，可分化、发育为成熟
DC。
分布 ☆体液 ☆非淋巴样组织
朗格汉斯 细胞
隐蔽 细胞 （淋巴DC） Mφ FDC 并指状 DC
胸腺细胞 上皮细胞 Mφ
☆淋巴样组织

并指状DC
分化与发育
前体阶段 ↓ 未成熟阶段 ↓ 迁移期 ↓ 成熟期
单核细胞是MФ和 DC的共同前体。 具有摄取和加 工Ag的能力。
提呈抗原的能力↑ 抗原肽-MHC复合 物和辅助分子。
特征
DC属专职APC，启动适应性免疫应答； 未成熟DC摄取、加工处理抗原能力强，而提呈抗 原激发免疫应答能力弱； 成熟DC摄取、加工处理抗原能力弱，而提呈抗原 激发免疫应答能力强； DC是唯一能诱导初始T细胞活化的APC，是适应性 免疫应答的始动者；

固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)

固有免疫系统及其介导的免疫应答(L)

内
子物质进入脑组织及脑室
屏 障
血胎屏障：阻挡母体内的病原体和有害
物质进入胎儿体内
二、固有免疫细胞及其作用
吞噬细胞 单核/巨噬细胞、中性粒细胞
树突状细胞（DC） 自然杀伤细胞（NK细胞） 固有样淋巴细胞
自然杀伤T细胞(NKT细胞)、T细胞、B1细胞 肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞
（四）自然杀伤(natural killer, NK)细胞
分布：主要分布于骨髓、外周血、肝脏、脾脏、肺脏和 淋巴结
表面标记：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+（小鼠NK1.1, Ly49） 功能：抗感染、抗肿瘤 、免疫调节作用 作用特点：无特异性抗原识别受体，杀伤无需抗原预先
致敏，直接识别和杀伤肿瘤和病毒感染的靶 细胞，亦可通过ADCC发挥杀伤作用 杀伤机制：穿孔素/颗粒酶途径 Fas/FasL途径 TNF-/TNFR途径
NK细胞的免疫调节作用
NK细胞在肿瘤细胞上打孔
两旁为肿瘤细胞，中间为NK细胞
NK细胞
肿瘤细胞
NK细胞杀伤肿瘤细胞
Байду номын сангаас
肿瘤细胞死亡后成为纤维， 而自然杀伤细胞则恢复原状
分泌型
PRR
PRR的分类及其识别的配体
甘露糖受体 （MR）
清道夫受体 （SR）
甘露糖 岩藻糖
LPS, 磷壁酸, 乙酰 化低密度脂蛋白， 磷脂酰丝氨酸
Toll样受体 （TLR）
肽聚糖, 磷壁酸, LPS, 热休克蛋白
甘露糖结合 凝集素(MBL)
甘露糖 岩藻糖
C反应蛋白 (CRP)
磷酰胆碱
病原相关 分子模式
（一）模式识别受体和病原相关分子模式

免疫学课件 第14章 固有免疫系统及其应答

免疫学课件 第14章 固有免疫系统及其应答

胞膜
胞内区室 胞内区室 胞内区室
二酰基脂肽
酵母多糖 ssRNA ssRNA 非甲基化CpG DNA
分枝杆菌
酵母菌 真菌 病毒 病毒 细菌
Innate Immunity
33
TLR10、TLR11特性未明，未列出
参与固有免疫应答的效应分子
抗菌肽及酶类物质
补体
细胞因子和趋化因子
Innate Immunity
Innate Immunity
24
病原体相关分子模式
PAMP Pathogen-Associated Molecular Patterns

成分单一 共性 病原体赖以生存的主要部分——变化较小

Innate Immunity
25
病原体相关分子模式

以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分

脂多糖、肽聚糖、酯磷壁酸、甘露糖、类脂、 脂蛋白、鞭毛素……
Innate Immunity
29
甘露糖受体 MR
Mannose Receptor 单链跨膜分子 识别病原体表面的细 胞壁糖蛋白和糖脂分 子末端的甘露糖和岩 藻糖残基，介导吞噬 或胞吞。

Innate Immunity
30
清道夫受体 SR

Scavenger receptor 捡破烂的人；清扫工； 食腐动物 识别乙酰化低密度脂 蛋白、G-菌脂多糖 （LPS）、G+菌磷 壁酸及磷脂酰丝氨酸 （凋亡细胞）等。 参与对某些病原体、 衰老红细胞和凋亡细 胞的清除及脂类的代 谢。
的胶质膜组成。结构致密。

血-胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。 Innate Immunity 5

14第十四章 固有免疫系统及其应答

14第十四章 固有免疫系统及其应答

五、γ δ T细胞
主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏 膜和皮下组织
组成性表达TCR γ δ –CD3复合受体分子,但 TCR缺少多样性,可直接识别某些完整的多肽 抗原,主要为热休克蛋白、脂类抗原、病毒蛋 白和磷酸化抗原等 是皮肤黏膜局部参与早期抗感染免疫的主要 效应细胞
六、B-1细胞
（二） 单核吞噬细胞
巨噬细胞表面受体及其识别的配体
单核巨噬细胞表面和 胞内器室膜表达模式 识别受体（PRR）如： 甘露糖受体、清道夫 受体、Toll受体 病原体及其产物所共 有的特定分子机构— 病原相关模式分子 （PAMP）
调理性受体：IgG Fc受体、补体受体、细胞 因子受体
单核吞噬细胞的生物学作用：
髓系DC
单核细胞
GM-CSF TNF-a IL-4
中性粒细胞
NK
T
B
NK细胞 T细胞
B细胞 淋巴系DC 髓系DC 巨噬细胞
（一）中性粒细胞
含两种颗粒： 较大的初级颗粒（溶酶体颗粒） 较小的次级颗粒 有很强的趋化作用和吞噬功能 局部感染时，中性粒细胞迅速穿越血管内皮 细胞进入感染部位，发挥吞噬杀伤和清除作 用 能表达IgG Fc受体和补体C3b受体，通过调 理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌 作用
树突状细胞
NK T细胞 自然杀伤细胞 γδT细胞 B1细胞
嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞
吞噬细胞
单大 核吞 噬 细细 胞胞
( )
肺 泡 巨 噬 细 胞
( 大 吞 噬 细 胞 )
小 吞 噬 细 胞
中 性 粒 细 胞
( )
巨噬细胞吞噬作用 (大吞噬细胞)
多能造血干细胞
髓系前体细胞

第14章固有免疫系统及其介导免疫应答

第14章固有免疫系统及其介导免疫应答

调理性受体； FcγR、C3bR/C4bR等
细胞因子受体； MCP-1R、IFN-γ/M-SCF/GM-CSF等CKs的受体
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《医学免疫学》
第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答
第一节 固有免疫系统的组成
二、固有免疫细胞及其作用
1．吞噬细胞—巨噬细胞（Mφ）
巨噬细胞的主要生物学功能
NK细胞产生杀伤作用。
活化 信号 抑制 信号
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《医学免疫学》
第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答
第一节 固有免疫系统的组成
二、固有免疫细胞及其作用
3．自然杀伤（NK）细胞
NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体
第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障及其作用
2．体内屏障 血脑屏障 血胎屏障
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《医学免疫学》
第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答
第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障及其作用
2．体内屏障 血脑屏障 血胎屏障
子宫内膜的基蜕膜和 胎儿的绒毛膜滋养层 细胞共同构成
7
《医学免疫学》
杀伤清除病原体（氧依赖途径、氧非依赖途径）； 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞（ADCC）；
参与炎症反应；
加工提呈抗原； 免疫调节作用。
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《医学免疫学》
第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答
第一节 固有免疫系统的组成
二、固有免疫细胞及其作用
1．吞噬细胞—中性粒细胞
占白细胞总数60%-70%，产生快；
经典DC的成熟过程
未成熟DC
迁移期DC
成熟DC
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《医学免疫学》
第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答

《免疫学》固有免疫系统及其应答

《免疫学》固有免疫系统及其应答

α螺旋区
SRCR，scavenger receptor cysteine rich domain
TLR家族
模式识别受体及其相应病原相关模式分子
模式识别受体（PRR） 病原相关模式分子（PAMP）
膜型PRR TLR2与TLR6/TLR1 CD14与TLR4 TLR3 TLR5 TLR7/TLR8 TLR9 甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） 分泌型PRR 甘露糖结合凝集素（MBL） C反应蛋白（CRP） 脂多糖结合蛋白（LBP） G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等 G-脂多糖、热休克蛋白 病毒双股RNA G-细菌的鞭毛蛋白 病毒或非病毒性单股RNA 细菌或病毒非甲基化CpGDNA 细菌甘露糖、岩藻糖 G+磷壁酸、 G-脂多糖 病原体表面的甘露糖、岩藻糖 细菌细胞壁磷酰胆碱 G-脂多糖
( neutrophils)
单核吞噬细胞
(Mononuclear phagocytes)
血液中的单核细胞（monocyte） 组织中的巨噬细胞（macrophage，Mφ）
（一）中性粒细胞
•白细胞中数量最多 （60%~70%） • 分叶核（2～5叶，常见 3叶） • 胞质中含有两种颗粒： 初级颗粒和次级颗粒
• 是机体抵抗化脓性细菌 和真菌感染的主要效应 细胞
二、单核巨噬细胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左）。透射电镜显示其高尔基体 发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨 噬细胞粘附于玻璃表面（右）。
单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布 骨 髓
多能干细胞
血 液
单核细胞
组
织
髓样干细胞
单核母细胞
胞外的富含半胱氨酸区域
Ⅱ型纤连蛋白重复区域
甘 露 糖 受 体

医学免疫学14固有免疫系统及其介导的免疫应答

医学免疫学14固有免疫系统及其介导的免疫应答

IFN-α/β抗感染
胞外酶
3.对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用

受GM-CSF,IFN-r激活后杀瘤作用；
分泌TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡；


释放胞内杀菌物质：活性氧、氮，酶类等；
通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞。
4.加工处理提呈抗原，启动特异性IR：
Mφ摄取、加工、处理抗原，Ag肽-MHC分子，表达于
b. 调理性受体

IgG FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用)
CR1：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。
细菌 细
巨噬细胞
c. CKR：
IL-1R、IFN-R,M-CSFR,MCP-1R等
巨噬细胞主要生物学功能 1、识别、清除抗原性异物
（病原体、自身损伤、衰老细胞等)
杀伤细胞免疫球蛋白样受体
（KILLER IMMUNOGLOBULIN RECEPTOR, KIR）
抑制性受体，KIR2DL、KIR3DL ITIM
活化性受体，KIR2DS、KIR3DS ITAM
杀伤细胞凝集素样受体 （ killer lectin-like receptor, KLR）
抑制性受体，KLR CD94/NKG2A ITIM
氧非依赖性杀菌系统－－酸性pH、溶菌酶、防御素 消化和清除
2. 参与和促进炎症反应：
产生炎症介质，monocyte/macrophage
chemokine protein-1，GM-CSF，M-CSF，IFN-γ， IL-8促进Mφ的游走、浸润、活化；
IL-1，IL-6,
TNF-α参与、促进炎症；

巨噬细胞
单 核 巨 噬 细 胞
起源、分化与发育：

14 固有免疫系统及其介导的免疫应答

14 固有免疫系统及其介导的免疫应答

第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答固有免疫应答非特异性免疫Innate immuneresponse机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程模式识别受体Pattern recognizereceptor,PRR 是指存在于某些固有免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别结合病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。

膜式模式识别受体主要有甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体；分泌型模式识别受体存在于血清中，主要包括某些急性期蛋白和甘露糖结合凝集素病原体相关模式分子Pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP是指某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识别受体识别结合的特定分子，种类有限，在病原微生物中广泛存在，而不表达于正常组织细胞表面Toll样受体Toll like receptor,TLR 模式识别受体的一种，包括11个成员，其中1、2、4、5、6表达于细胞膜上，3、7、8、9表达于胞内器室如内体/溶酶体膜上固有样淋巴细胞Innate-likelymphocytesILLsNKT细胞、γδ和B1细胞是一类介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间的~，此类细胞存在于某些特殊部位，其抗原识别受体为有限多样性，可直接识别某些靶细胞或病原体所共有的特定表位分子，并在未经克隆扩增条件下，通过趋化募集、迅速活化发生应答，产生免疫效应自然杀伤T细胞NKT cell 既表达NK细胞表面标志CD56（小鼠NK1.1)又表达T细胞表面标志TCR-αβ-CD3复合体的淋巴细胞。

来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于骨髓、肝脏和胸腺。

可直接识别靶细胞表面CD1提呈的磷脂和糖脂类抗原，并迅速活化产生应答；也可被IL-12、IFN-γ等细胞因子激活迅速产生应答。

第十四章固有免疫系统及其应答

第十四章固有免疫系统及其应答

活 性 氧 途 径
① 产生超氧离子 O2 + NADPH NADPH 氧化酶 O2- + NADP + H+ ② 产生过氧化氢 2O2 + 2H2 ③ 产生次氯酸
过氧化物歧化酶 生成超氧阴离子O2-
H2O2 + O2
H2O2 + Cl + H+
④ 产生有机氯胺 HOCl + R-NH ⑤ 产生单态氧 H2O2 + OCl⑥ 产生羟基游离基 H2O2 + O2-
HOCl + H2O
RNCl + H2O
1O + 2
H2O + Cl-
O2 + OH- + .OH
NO 途 径
① 产生NO
L-精氨酸 + 1/2O2
② 产生过氧化氮游离基 NO + O2 -
瓜氨酸 + NO
ONOO-
单核巨噬细胞
（monocytes and macrophages）
二.参与和促进炎症反应
2.吞噬细胞的吞噬与杀伤、消化清除作用：
1）通过黏附、渗出、趋化作用募集和迁移到炎 症灶； 2）通过甘露糖受体、Toll受体和IgGFcR等受体 识别和吞噬病原体；
3）通过无氧杀伤（乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白） 和有氧杀伤（H2O2、氧自由基、NO）机制杀伤病原 体。 4）分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应。
三.对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用
四.加工提呈抗原，启动适应性免疫应答
五.免疫调节作用 病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤
识别 吞噬 消化
N
巨噬细胞的三种状态
1）、静息状态（rest state）

医学免疫学：14 固有免疫系统及其介导的免疫应答

医学免疫学：14 固有免疫系统及其介导的免疫应答

模式识别受体
受体
配体
甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR）
TOLL样受体（TLR） TLR2 TLR4 TLR9
甘露糖、岩藻糖 （病原体）
低密度脂蛋白 LPS、磷壁酸 磷脂酰丝氨酸
肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、 酵母多糖、甘露糖等 脂多糖、磷壁酸 、 热休克蛋白 非甲基化CpG DNA
2）调理性受体
a. IgG FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用) b. CR：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。
细 菌
IgG
IgG FcR
细 菌
C3b
CR
吞噬溶酶体 •氧依赖杀菌系统： •非氧依赖性杀菌系统：
残渣排除胞外 提呈抗原
氧依赖性杀菌系统
• 反应性氧中间产物（ROIs） 产生O2-, OH-, H2O2, 1O2，是消化病原生
物的关键。
• 反应性氮中间产物（RNIs） 产生NO，对病原生物和肿瘤细胞均具有
• 中性粒细胞：
• 中性粒细胞
– 占血液白细胞总数的60％～70％； – 每分钟产生1×107 ，2～3天存活期； – 趋化作用，最早聚集到炎症部位的细胞，急
性炎症最主要细胞； – 吞噬功能及调理作用。 – 胞浆内含有大量具有杀菌作用的酶；
巨噬细胞主要生物学功能：
一、杀伤、清除病原体 二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 三、参与炎症反应 四、加工提呈抗原启动适应性免疫应答 五、免疫调节作用
机制： 1.穿孔素/颗粒酶； 2.FasL/Fas的凋亡途径； 3.TNF-α/TNF-αR途径凋亡。
NK细胞活性调节
•NK的受体
抑制性杀伤细胞受体 (inhibitory keller receptor, IKR)

14章固有免疫系统及应答

14章固有免疫系统及应答

家 族 中 活 化 性 和 抑 制 性 受 体 结 构 示 意 图
KIR
活化受体：DAP12胞内段带有ITAM （ 免疫受体酪氨酸活化基序） 抑制受体：胞内段带有ITIM （免疫受体酪氨酸抑制基序）
KLR家族中活化性和抑制性受体结构示意图
识别非HLAⅠ类分子（了解） NKG2D NCR
（2）NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 穿孔素-颗粒酶系统 fas和fasL介导的细胞凋亡 其它：TNFa, TNF相关蛋白，等 作用特点： 无抗原特异性，无MHC限制性
结
束
模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR） 病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）
模式识别受体及病原相关模式分子（举例）表
吞噬细胞(巨噬细胞) 吞噬杀伤和消除作用
吞噬细胞的杀菌系统 1 .氧依赖性系统 （1）反应性氧中间产物： 超氧阴离子 O2- ； 单态氧 1O2 游离羟基 OH- ； 过氧化氢 H2O2 （2）反应性氮中间产物 iNOS催化L-精氨酸→ NO 2 . 氧非依赖性系统 巨噬细胞： 酸性pH；溶菌酶； 中性粒细胞: 乳铁蛋白；阳离子蛋白；弹性蛋白酶
第十四章
【内容提要】
固有免疫系统及应答
1、吞噬细胞(巨噬细胞)的生物学功能
2、 NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 3、固有免疫特点
相关知识背景： 免疫应答基本类型 固有Innate immune(非特异性)免疫应答
吞噬细胞、NK细胞、 NK1.1+ T细胞、 T细胞、 B-1细胞
适应性Adaptive immune(特异性)免疫应答
（三）固有免疫效应分子

第十四章 固有免疫应答

第十四章 固有免疫应答

2.巨噬细胞的主要生物学功能
(3)杀伤靶细胞 (4)加工提呈抗原
(5)免疫调节作用
TNF TNF
Nitric Oxide
F IN (
二、树突状细胞 (dendritic cell,DC)
(一)DC根据分布或分化程度的不同而命名 表皮、胃肠上皮 实质器官结缔组织 外周免疫器官胸腺依赖区 胸腺髓质区 外周免疫器官淋巴滤泡区 分化程补体系统、急性期蛋白、细 胞因子 固有免疫分子 其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾 液、血浆、组织液中），乳 酸和脂肪酸（汗液）等。 固有免疫细胞： 吞噬细胞、树突状细胞、γδT δT 细胞、 、NK细胞、 、NKT细胞、 、B1细 胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞等。
第一节
固有免疫应答的组织屏障作用
并指树突状细胞
滤泡状树突状细胞
成熟/未成熟DC
(一)DC根据分布或分化程度的不同而命名
抗原 未成熟 熟DC 摄取、加工抗 原能力强 成熟DC
高表达 达MHC II和协 同刺激分子
未成熟 熟DC膜表面受体
成熟DC膜表面受体
未成熟DC摄取加工处理抗原 能力强，而提呈抗原激发特异性 免疫应答能力弱。
成熟DC摄取加工处理抗原 能力弱，而提呈抗原激发 特异性免疫应答能力强。
共有的特定分子结构的受体。
模式识别受体的分类
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体
膜型PRR 模式识别受体（ （PRR） 分泌型PRR
甘露糖结合凝集素 C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白
膜型PRR
甘露糖受体（mannose receptor,MR）
甘露糖、岩藻糖残基 清道夫受体（scavenger receptor,SR) LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、Ac-LDL Toll样受体（Toll like receptor,TLR） 人TLR家族包括11个成员，可分为两类，表达于细胞 膜上的和表达于胞内器官和内体/吞噬溶酶体膜上的。 TLR2: G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖 TLR4：G+磷壁酸、热休克蛋白60

第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答

第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答

第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答固有免疫系统（innate immune system）是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。

固有免疫应答（innate immune response）是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程，又称非特异性免疫应答（nonspecific immune response）。

第一节固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用（一）皮肤黏膜屏障皮肤黏膜及其附属成分所组成的物理、化学和微生物屏障是机体阻挡和抗御外来病原体入侵的第一道防线。

1.物理屏障由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。

呼吸道黏膜上皮细胞纤毛定向摆动及黏膜表面分泌液的冲洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原体。

2.化学屏障皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质（如皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸，汗液中的乳酸，胃液中的胃酸，多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等），可形成抗御病原体感染的化学屏障。

3.微生物屏障寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀菌、抑菌物质等方式抗御病原体的感染。

例如：唾液链球菌产生的H2O2可杀伤白喉杆菌和脑膜炎球菌；大肠埃希菌产生的细菌素对某些厌氧菌和G+菌具有抑杀作用。

临床长期大量应用广谱抗生素，可抑制和杀伤消化道正常菌群，导致耐药性葡萄球菌或白色念珠菌大量生长，可引发葡萄球菌或白色念珠菌性肠炎。

（二）体内屏障病原体突破局部固有免疫细胞和分子防御体系进入血液循环时，体内血脑屏障或血胎屏障可阻止病原体进入中枢神经系统或胎儿体内，从而使机体重要器官或胎儿得到保护。

1.血脑屏障由软脑膜、脉络从毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞所组成。

Ch14 固有免疫系统及其介导的免疫应答

Ch14 固有免疫系统及其介导的免疫应答

固有免疫系统及其介导的应答(Innate Immunity)徐琦新疆医科大学免疫学教研室固有免疫掌握固有免疫的概念及组成。

单核吞噬细胞系统的功能，NK生物学活性。

熟悉单核吞噬细胞重要的表面标志；NK细胞KAR和KIR及相互调节。

了解固有免疫在抗感染免疫中的时相；NKT细胞、 T细胞、B1细胞表面标志和生物学活性,其它固有免疫细胞。

概念固有免疫(innate immunity)亦称非特异性免疫或天然免疫(nature immunity)，是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的一系列防御机制。

本章内容⏹固有性免疫系统的组成☐组织屏障☐固有免疫细胞☐固有免疫分子⏹固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系皮肤粘膜⏹物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。

⏹化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。

⏹微生物屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。

skin内部屏障：血－脑屏障软脑膜、脉络丛内部屏障：血-胎屏障（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞主要包括：单核吞噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、NK 细胞、NKT 细胞、γδT细胞、B1细胞、肥大细胞等。

固有免疫细胞重点Morphology and staining characteristics of various types of blood cells. Red blood cells and platelets, which both lack nuclei, are the most numerous. Most numerous of the leukocyte populations are the neutrophils. Lymphocytes are the predominant cell type responsible for immune responses.组成单核吞噬细胞系统(mononuclearphagocytosis system)中性粒细胞(neutrophils) 吞噬细胞(phagocyte)定居的巨噬细胞：所处部位不同而有不同的形态和名称游走的巨噬细胞：血液中单核细胞衍生而来中性粒细胞：趋化作用和吞噬功能调理作用：IgG Fc 受体补体C3b 受体吞噬细胞单核吞噬细胞中性粒细胞单核细胞(Mo)巨噬细胞(Mφ)定居的巨噬细胞游走的巨噬细胞单核吞噬细胞系统(MPS)来源与分布:骨髓单核系干细胞单核细胞朗格汉斯细胞巨噬细胞库普弗细胞小胶质细胞破骨细胞其他巨噬细胞表面分子⏹调理性受体☐FcγR,C3bR⏹模式识别受体(PRR)☐TLR,MR,SR⏹细胞因子受体☐MCP,MIP,IFNγ受体⏹MHC分子☐MHCⅠ类,Ⅱ类分子调理性受体FcγR (IgG FcR)Ab-mediated opsonizationADCCBinding to FcR调理性受体:补体受体（CR）⏹定义：一类主要表达于固有性免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP 的识别分子。

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第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答
陈水亲 生化与分子生物学教研室
概
念
固有免疫亦称非特异性免疫，在机体非特异性 抗感染免疫过程中具有重要意义，在适应性免疫应
答的启动、调节和效应阶段也起重要作用。 参与固有免疫应答的物质主要包括： 组织屏
障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因
子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。
第一节 固有免疫系统的组成
（2）巨噬细胞的主要生物学功能 ①杀伤清除病原体：巨噬细胞借助表面PRR和调理性受体， 可摄取病原体等抗原性异物，通过氧依赖和氧非依赖杀菌 途径杀伤病原体。
1）氧依赖性杀菌系统及其作用：包括反应性氧 中间物（ROI）和反 应性氮中间物（RNI）作用系统。 a.ROI系统：是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上 还原型辅酶I（NADH氧化酶）和还原型辅II（NADPH氧化酶），使分 子氧活化，生成超氧阴离子（O2-）、游离羟基（OH-）、过氧化氢 （H2O2）和单态氧（O2）产生杀菌作用的系统。 b.RNI系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶，在 还原型辅酶II或四氢生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸与氧分子反应， 生成胍氨酸和一氧化氮（NO）产生杀菌作用的系统。
第一节 固有免疫系统的组成
（二）吞噬细胞 吞噬细胞主要包括单核吞噬细 胞系统和中性粒细胞两大类。单核 吞噬细胞包括血液中的单核细胞和 组织器官中巨噬细胞。 1、中性粒细胞 占血液白细胞总数的60%~70%， 是白细胞中数量最多的一种。中性粒细胞来源于骨 髓，产生速率高，每分钟约为1×107个，但存活期 短，约为2~3天，发挥吞噬杀伤和清除作用。
甘露糖和岩藻糖残基结合 乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+ 菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA 和胞质中细菌或病毒非甲基化 CpG DNA 等
第一节 固有免疫系统的组成
②调理性受体：巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包 括IgG Fc受体（FcγR）和补体受体（C3bR/C4bR）。 IgG Fc受体-IgG抗体 促进巨噬细胞的吞噬作用 C3bR/C4bR -C3b/C4b ③细胞因子受体 MCP-1R -MCP-1 MIP-1α/βR -MIP-1α/β IFN-γR、M-CSFR、 GM-CSFR IFN-γ、M-CSF、 GM-CSF 巨噬细 胞活化 募集至感染或炎症部位
第一节 固有免疫系统的组成
2、γδT细胞
3、B1细胞
4、嗜酸性粒细胞
5、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等
第一节 固有免疫系统的组成
三、固有免疫分子及其主要作用
（一）补体系统
第一节 固有免疫系统的组成
（二）细胞因子 1．调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化
第一节 固有免疫系统的组成
2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能
第一节 固有免疫系统的组成
第一节 固有免疫系统的组成
2、NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用
穿孔素/颗粒酶途径
Fas/FasL途径
TNF-α/TNFR-I途径
第一节 固有免疫系统的组成
（五）固有样淋巴细胞
1、NKT细胞 NKT细胞在小鼠是指能够组成性表达NK细胞表面 NK1.1分子和TCR-CD3复合受体分子的T细胞。此类T细胞 可在胸腺内或胸腺外（胚肝）分化发育，主要分布于骨髓、 肝和胸腺，在脾、淋巴结和外周血中也有少量表达。NKT 细胞大多数为CD4-CD8-双阴性T细胞，少数为CD4+单阳性 T细胞。TCR有TCRαβ型、TCRγδ型。 NKT细胞可识别不同靶细胞表面CD1分子提呈的共有 脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。NKT细胞为固有免 疫细胞，其主要生物学功能是细胞毒作用和免疫调节作用。
第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障及其作用
（一）皮肤粘膜屏障 1、物理屏障 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有 机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。
皮肤
粘膜
第一节 固有免疫系统的组成
2、化学屏障 皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质。
皮脂腺 汗 胃
黏
不饱和脂肪酸 乳 胃 酸 酸
腺 腺
第一节 固有免疫系统的组成
3、具有抗感染作用、抗肿瘤作用及诱导细胞凋亡。
第一节 固有免疫系统的组成
（三）其他抗菌物质 1、抗菌肽：是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分 子多肽，对细菌、真菌和某些包膜病毒具有直接杀伤作用。 2、溶菌酶：是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各 种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。溶菌酶能够裂解 G+菌细胞壁中N-乙酰葡萄糖胺与乙-酰胞壁酸之间的β-1， 4糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌 细胞溶解。 3、乙型溶酶：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在 血浆凝固时由血小板释放。
液
溶菌酶、抗菌 肽和乳铁蛋白
3、微生物屏障 寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通 过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质，或通过分泌某 些杀菌、抑菌物质对病原体产生抗御作用。
第一节 固有免疫系统的组成
（二）体内屏障 1、血脑屏障 此 屏障由软脑膜、脉 络丛的毛细血管壁 和包在壁外的星形 胶质细胞形成的胶 质膜组成。 2、血胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜 滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间营养物质交换， 但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，从而保 护胎儿免遭感染。
第一节 固有免疫系统的组成
④加工提呈抗原启动适应性免疫应答： 巨噬细胞属专职 抗原提呈细胞，通过提供第一信号和共刺激信号而激活T 细胞。
⑤免疫调节作用 a.IL-1和IFN-γ：可上调 APC表面MHC分子，促进T、B细 胞活化。 b.TNF-α：可促进CTL活化、增殖和分化。 c.IL-12及IL-18：促进T细胞、NK细胞增殖分化。 d.IL-10：抑制单核/巨噬细胞和NK细胞活化，抑制巨噬细 胞抗原提呈作用。
第一节 固有免疫系统的组成
中 性 粒 细 胞
巨 噬 细 胞
杀伤、清除作用
第一节 固有免疫系统的组成
（三）树突状细胞
DC是体内功能最强的APC，细胞表面有许多树突状突 起，高表达MHC II类分子，能显著刺激初始T细胞进行增殖。 来源：来源于髓系干细胞的髓样树突状细胞（经典DC）和 淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞（浆细胞样DC）。 分布：①表皮和胃肠上皮组织中的DC：LC；②心、肝、肺、 肾等器官结缔组织中的DC：间质DC；③外周免疫器官胸腺 依赖区和胸腺髓质区的DC：IDC；④外周免疫器官淋巴滤 泡区的DC：FDC；⑤淋巴液中的DC：隐蔽DC。 功能：1、启动适应性免疫应答； 2、免疫调节作用。
第一节 固有免疫系统的组成
第一节 固有免疫系统的组成
第一节 固有免疫系统的组成
②杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：静息巨噬细胞的杀瘤 作用微弱。LPS或细胞因子（如IFN-γ和GM-CSF等）可 激活巨噬细胞，可有效杀伤肿瘤和病毒感染细胞。还能通 过ADCC作用杀伤肿瘤和病毒感染细胞。 ③参与炎症反应：募集至感染部位的巨噬细胞被活化，通 过下列机制参与炎症反应：①分泌MIP-1/、MCP-1和 IL-8等趋化因子，募集、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞 和淋巴细胞，发挥抗感染作用；②分泌多种促炎症细胞因 子（如IL-1、TNF-α、IL-6）和炎性介质（如前列腺素、 白三烯、血小板活化因子等），参与和促进炎症反应。
第一节 固有免疫系统的组成
2）氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需要氧分子参与的 杀菌系统，主要包括： a.酸性PH b.溶菌酶 c.抗菌肽 3）消化和清除：病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在 吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶 等作用下，可进一步消化降解。其产物大部分通过胞吐作用 排出胞外；其中有些被加工处理为具有免疫原性的小分子肽 段，可与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达 于巨噬细胞表面供T细胞识别，启动特异性免疫应答。
第二节 固有免疫应答及其与 适应性免疫应答的关系
一、固有免疫的应答特点
固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，
但固有免疫细胞亦是经其细胞表面受体，识别表
达于多种病原体表面的模式分子而活化，经特殊
的信号转导途径，在未经克隆扩增的情况下，产
生效应分子，迅速产生免疫效应。
第二节 固有免疫应答及其与 适应性免疫应答的关系
第一节 固有免疫系统的组成
2、单核吞噬细胞 包括血液中的单核细胞和组织器官中的 巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒-单系祖细胞发育分化而成， 约占血液中白细胞总数的3%~8%。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
第一节 固有免疫系统的组成
（1）巨噬细胞表面受体 巨噬细胞表达多种模式识别受体、调理受体以及与其 趋化和活化相关的细胞因子受体。 ①模式识别受体（PRR）： 指单核/巨噬细胞和树突 状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原 体某些共有特定分子结构的受体。 有 甘露糖受体（MR） 清道夫受体（SR） Toll样受体（TLR）
第一节 固有免疫系统的组成
1、NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体 （1）识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体 ——KIR和KLR
第一节 固有免疫系统的组成
KIR和KLR的作用及其意义
活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表达于NK细 胞表面，二者均可识别结合正常表达于自身组织细胞表面 的HLAI类分子。生理条件下，抑制性受体占主导地位，即 抑制性受体识别自身组织细胞表面HLAⅠ类分子后，可启 动抑制性信号转导，而使活化性受体的功能受到抑制，表 现为NK细胞不能杀伤自身正常组织细胞。病理情况下，如 某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLAⅠ类分子表达下降 或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用， 此时活化性受体即可发挥作用，导致NK细胞活化对病毒感 染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤作用。