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针对肿瘤化疗的增敏和耐药机制研究肿瘤化疗是一种广泛用于癌症治疗的方法，但是相对于其他治疗方式，它的效果不够理想。
其中一个主要原因是药物的副作用和耐药性。
因此，研究针对肿瘤化疗的增敏和耐药机制，对于提高治疗效果具有重要意义。
一、化疗药物的机制化疗药物通过影响细胞的DNA复制和细胞分裂，阻碍癌细胞的增殖和生长。
但是，化疗药物不仅能杀死癌细胞，也能杀死一些正常细胞，导致严重的副作用。
此外，当癌细胞暴露在化疗药物的长期作用下，它们可能会逐渐变得对药物不敏感，导致治疗效果下降。
二、增敏机制增敏机制指的是通过加强化疗药物的杀伤作用，进一步减少癌细胞存活和扩散的过程。
增敏技术通常包括化疗药物和其他治疗方法的联合使用。
（一）辅助治疗辅助治疗包括局部治疗和免疫治疗。
对于局部治疗，患者可以接受手术或放疗来切除或减少癌细胞。
另一方面，免疫治疗可以增强免疫力，增加癌细胞对化疗药物的敏感性。
（二）药物增敏药物增敏可以通过添加化疗药物，或者将其他药物加入化疗药物中来实现。
例如，顺铂和来那度胺可以增强多数化疗药物的活性，临床上也有一些使用维生素C增强化疗药物的结果。
（三）调节信号转导通路调节信号转导通路可以通过干预信号转导途径，增强癌细胞对化疗药物的敏感性。
有些蛋白质激酶可以通过影响信号转导调节癌细胞的增殖和凋亡，从而增强化疗的效果。
三、耐药机制耐药机制是化疗失败的主要原因之一。
耐药机制可以分为细胞外耐药机制和细胞内耐药机制。
（一）细胞外耐药机制细胞外耐药机制包括药物的吸收、分布和排泄。
化疗药物在体内受到各种因素的影响，可能会导致它无法到达癌细胞的部位。
此外，药物在治疗过程中可能会受到代谢和清除的影响，从而减少癌细胞的暴露量。
（二）细胞内耐药机制细胞内耐药机制指癌细胞自身的适应性变化能够使它们对药物的杀伤效果降低。
其中有些耐药机制可能是由于突变和选择性生存导致的，例如，药物可能会影响特定的靶标，让癌细胞逐渐失去对其的响应。
（三）治疗适应性改变因为化疗药物的副作用和耐药性，临床上已经采用了一些策略来延缓化疗的效应。
肿瘤细胞的代谢和耐药性机制肿瘤细胞的代谢和耐药性是癌症治疗中的两大瓶颈。
随着对肿瘤细胞代谢和耐药性机制的深入研究，我们能够更好地了解肿瘤细胞的生存策略，也能够在未来开发新的治疗方法，提高治疗效果。
一、代谢机制肿瘤细胞的代谢与正常细胞有所不同。
正常细胞通过三大能量转移方式：氧化磷酸化、葡萄糖解和脂肪酸氧化；而大多数肿瘤细胞喜欢利用葡萄糖酵解生成乳酸来产生能量。
这种方式相较于正常的氧化磷酸化代谢可以更快地获取能量，但其效率却很低，同时还造成一定的酸性负荷，增加了细胞死亡的风险。
当肿瘤细胞因为某些原因无法以葡萄糖为代谢底物时会出现代谢转换。
肿瘤细胞可以通过硬化酮体、脂肪酸、氨基酸等多种途径来获得新的能量来源。
这样的能量转换机制就是肿瘤细胞的代谢适应性。
目前在临床上研究的大多数代谢适应性是针对葡萄糖的代谢适应性，而对于其他底物的代谢适应性研究尚显不足。
二、耐药机制为了能够生存下来，肿瘤细胞需要不断应对治疗的压力。
频繁地应对治疗压力可以导致肿瘤细胞发生耐药性。
对于不同的治疗方式，肿瘤细胞发展出的耐药机制千差万别。
1. 化疗耐药化疗药物在肿瘤治疗中占据了重要地位。
然而，化疗耐药性是其固有的副作用。
化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用基于细胞分裂的快速和非特异性，以达到减少肿瘤细胞数量的目的。
然而，这种毒性作用可能会导致一个或多个细胞发生耐药现象。
2. 靶向治疗耐药靶向治疗使用药物可以特异性地与肿瘤细胞中的靶标相结合，从而干扰肿瘤细胞的生长。
然而，同样也存在着耐药性。
耐药性机制包括肿瘤细胞通过下调或失活靶标等方式来逃避药物的作用，同时还包括了多靶点、转移等机制。
3. 免疫治疗耐药免疫治疗针对的是检测到的抗原特异性T细胞，使其能够识别肿瘤细胞并消灭。
然而，在免疫治疗中也存在耐药性。
免疫治疗中抗原特异性T细胞的失活（自身过程或外界干扰）和T细胞识别抗原的有序分子组装问题可能导致耐药性。
结语通过对肿瘤细胞的代谢和耐药机制的研究，我们能够更好地了解肿瘤细胞的生存策略，并有望在未来开发新的治疗方法，提高治疗效果。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
肿瘤耐药性的机制
1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向
蛋白激酶抑制剂。
然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。
这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从
而减少药物的结合亲和力。
这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一
2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞
内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。
肿瘤细胞可以通过增加药
物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运
蛋白的活性来实现耐药性。
例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外
排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。
3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤
治疗中起着重要的作用。
然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。
例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的
一个重要因素。
4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染
色体异常、基因缺失和突变等。
肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应
对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。
例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。
总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。
针对这些
机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物
的开发。
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.0623中医药通过调控ABC跨膜转运蛋白逆转 骨肉瘤化疗耐药的研究进展丁聚贤1,2，谢兴文1，许伟3，李鼎鹏1，李宁2，苏积亮2，柳博2，李建国1，柴利军1 Reviews on TCM in Reversing Chemotherapy Resistance of Osteosarcoma from ABC Transmembrane ProteinDING Juxian1,2, XIE Xingwen1, XU Wei3, LI Dingpeng1, LI Ning2, SU Jiliang2, LIU Bo2, LI Jianguo1, CHAI Lijun11. Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Northwest Minzu University, Lanzhou 730000, China;2. Graduate School of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China;3. Department of Bone Oncology, Gansu Provincial Hospital of TCM, Lanzhou 730050, ChinaCorrespondingAuthor:XIEXingwen,E-mail:****************Abstract: Osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone tumor in clinic. It has high mortality and disability rate. Effective neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery can improve the 5-year survival rate of OS patients. Drug resistance or low sensitivity of tumor cells is the most common cause of postoperative local recurrence and metastasis. Therefore, the sensitivity of OS cells to chemotherapy drugs is of great value to the prognosis of the patients. In recent years, traditional Chinese medicine has been widely used because of high efficiency and low toxicity. A large number of studies have confirmed that part of traditional Chinese medicine can reverse the chemotherapy resistance of OS cells by regulating the ABC transmembrane transport protein system. This article gives an overview of its related mechanisms and latest developments. Key words: Osteosarcoma; Chemotherapy resistance; TCM; ABC transmembrane proteinFunding: National Natural Science Foundation of China (No. 81704104); Gansu Youth Science and Technology Fund Project (No. 17JR5RA050)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：骨肉瘤（OS）是临床最常见的原发恶性骨肿瘤，其病死、病残率高，有效的新辅助化疗联合保肢手术可提高OS患者的5年生存率，肿瘤细胞耐药或低敏感度是导致术后局部复发与转移最常见的原因，因此，OS细胞对化疗药物的敏感度对患者的预后有重要价值。
癌症耐药性机制及逆转策略癌症是一种常见的疾病，也是一种极具破坏力的疾病，传统治疗方法包括手术、放疗、化疗等，对于患者来说都带来了不小的痛苦。
然而即使接受了全面治疗，仍然会有患者的肿瘤反复出现，而这种反复性的发作难以根除正是由于癌症耐药导致的。
癌症耐药性是指在正常治疗下，肿瘤细胞逐渐对疗法产生耐药，使得治疗无效。
本文将对癌症耐药性机制及逆转策略进行详细阐述。
一、癌症耐药性机制1、多药耐药性机制（MDR）多药耐药性（MDR）是一种常见的药物耐受现象，它使得肿瘤细胞在较短时间内对不同类别的抗肿瘤药物具有阻抗作用，使肿瘤细胞逐渐耐受各种不同的抗组织胺药、抗氟胞嘧啶药和其他相关抗癌药物。
主要机制涉及膜转运蛋白超表达、噬菌体蛋白表达和DNA损伤修复途径的变化等。
2、问药耐药性机制问药耐药性（AD) 的机制比 MD 更为复杂，包括内激酶信号途径的激活、损伤修复的增强及代谢物转移表达的改变，导致在合理剂量下仍可繁殖和形成耐用肿瘤。
3、肿瘤微环境耐药性机制肿瘤微环境耐药性是由肿瘤细胞周围的环境，包括肿瘤细胞外基质、母细胞和肿瘤周围的血管所产生的反应引起的。
这些因素支持肿瘤细胞的生长和生存，有时又使肿瘤细胞对抗药物耐药性，导致化疗失效。
以上三种机制均极大限制了化疗的效果，因此寻找能够减少耐药性的逆转策略已经成为重点研究领域。
二、逆转策略1、肿瘤细胞凋亡逆转策略肿瘤细胞的凋亡是一种正常细胞死亡的形式，它被认为是控制恶性肿瘤的重要机制之一。
近年来研究发现，肿瘤细胞耐药性的产生也与凋亡能力的改变有关。
一些研究通过调节凋亡相关蛋白，如Caspase，可抑制肿瘤细胞的生长，带来很好的治疗效果。
2、肿瘤细胞增殖逆转策略肿瘤细胞增殖、分化和细胞凋亡等过程涉及多个信号通路，抑制其增殖是目前癌症治疗的主要方式。
逆转耐药可利用药物，平衡细胞增殖危象，最终达到长时间治疗的目的。
3、肿瘤细胞代谢逆转策略癌症耐药性的机制之一是肿瘤细胞代谢变化，调节肿瘤细胞的代谢即变得非常重要。
2012年11月第9卷第32期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报骨肉瘤是青少年最常见的一种骨源性恶性肿瘤，在原发性骨恶性肿瘤中发病率最高。
单纯手术治疗其治愈率仅有15%～20%，伴随着新辅助化疗其5年生存率提高到70%左右[1]。
然而对化疗药物的多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）严重影响了其临床疗效和长期生存率。
有数据显示复发患者生存率不足30%[2-3]。
因此，研究骨肉瘤MDR 发生机制，寻找有效地预防或逆转耐药的方法已成为目前骨肉瘤研究的热点和难点，也是临床亟待解决的问题。
现对近年来国内外对骨肉瘤耐药机制及逆转研究现状予以简要概述。
1骨肉瘤化疗的耐药机制骨肉瘤化疗耐药的产生是多种耐药机制共同作用的结果，是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，主要与膜转运蛋白、细胞凋亡、细胞内解毒系统、肿瘤干细胞等有关。
1.1细胞膜转运蛋白异常1976年Juliano 等首次提出跨膜转运蛋白的药泵作用是导致肿瘤细胞耐药的重要机制，后来被称为“经典MDR ”。
ABC 转运蛋白（ATP-binding cassette transportes ，ABC trans -porters ）超家族成员，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp 、ABCB1）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein ，MRP1ABCC1and MRP2ABCC2）、乳腺癌多药耐药相关蛋白（breast resistance protein ，BCRP ABCG2）等，是目前公认的在骨肉瘤耐药中起重要作用的药泵蛋白[4]。
这些蛋白与药物结合，通过三磷酸腺苷（ATP ）供能，改变蛋白构象，将细胞内的抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物有效浓度，导致肿瘤细胞耐药[5]。
黄纲等[6]研究发现骨肉瘤对化疗不敏感与MDR1、P-gp 表达有关。
Celia 等[7]发现骨肉瘤细胞对化疗药物的敏感性与MDR1表达水平密切相关，MDR1水平越高，则药物敏感性越低。
而抑制ABCB1的表达可以抑制骨肉瘤耐药株中P-gp 的表达，增加细胞内阿霉素的浓度，从而可以有效地抑制其耐药性[8]。
1.2细胞凋亡调控异常众多化疗药物通过诱导细胞凋亡达到杀伤肿瘤细胞的作用。
但同时也可能诱发凋亡调节因子发生变化而产生耐药。
凋亡相关蛋白异常表达或功能缺陷都将引起细胞对化疗药的耐受。
Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白与凋亡前分子的比例决定细胞是否走向凋亡[9]。
Bcl-2过表达将抑制大多数化疗药物所引起的靶细胞凋亡，吴小三等[10]利用RT-PCR 及Westernblot 技术对耐药前后的骨肉瘤细胞中的Bcl-2基因含量进行检测，结果发现Bcl-2基因及其表达蛋白在耐药细胞株MG63/R 中表达明显高于敏感细胞株MG63。
Zhao 等[11]发现慢病毒介导的Bcl-2基因沉默后，可以使MG63耐药株的凋亡增加，同时对阿霉素的敏感性增加。
凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein ，IAPs ）家族是细胞内一类重要的凋亡抑制因子，包括XIAP 、Hiap-1、Hi -ap-2、NAIP 、Survivin 、Apollon 和Livin 等，主要通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase ）来抑制细胞凋亡。
其中目前研究较多的是Survivin 蛋白与Livin 蛋白。
聂涛等[12]研究骨肉瘤中Survivin 蛋白表达及其与P-gp 、Bcl-2蛋白表达的相关性中发现Survivin 在骨肉瘤中呈高表达，与P-gp 表达有明显的一致性，与临床耐药密切相关。
傅培荣等[13]通过检测骨肉瘤标本（观察组）及骨软骨瘤标本（对照组）中Survivin 蛋白的表达，发现观察组Survivin 蛋白的表达率明显高于对照组，且与病理分级、肺转移密切相关。
而王井伟等[14]观察Survivin-siRNA 转染MG63细胞后骨肉瘤MG63细胞对阿霉素、顺铂药物敏感性，发现Survivin-siRNA 抑制Survivin 的表达后，增强了骨肉瘤细胞对阿霉素、顺铂的敏感性。
安贵峰等[15]骨肉瘤化疗耐药机制及逆转治疗的研究进展张燕张俐牛素生刘俊宁福建中医药大学骨伤学院，福建福州350108[摘要]骨肉瘤是常见的骨源性恶性肿瘤，化疗是其重要的治疗手段，但肿瘤耐药性的存在，成为骨肉瘤复发和治疗失败的重要原因。
明确其耐药机制，有效预防或逆转骨肉瘤耐药是目前临床亟待解决的问题。
本文将对骨肉瘤耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。
[关键词]骨肉瘤；耐药机制；逆转[中图分类号]R735.340.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）11（b ）-0023-03Research progress of drug resistance mechanism on osteosarcoma chemother -apy and reverse treatmentZHANG Yan ZHANG Li NIU Susheng LIU JunningCollege of Orthopedics,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fujian Province,Fuzhou 350108,China[Abstract]Osteosarcoma is a sort of malignant commonly-seen osteogenic sarcomas,a better treatment for it is chemother -apy.However,tumor drug resistance is a key factor causing recurrence of osteosarcoma and treatment failure.Therefore,clearly understand its drug resistance mechanism and further effectively prevent or reverse osteosarcoma's drug resistance are urgent problems needed to be solved in current clinic.The article is going to review on drug resistance mechanism of osteosarcoma and strategy for its reversal.[Key words]Osteosarcoma;Drug resistance mechanism;Reverse[基金项目]国家自然科学基金（青年项目）（项目名称：片仔癀对骨肉瘤多药耐药性影响的实验研究；批准号：30901916）。
23·综述·2012年11月第9卷第32期中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD采用基因重组技术研究发现与U2OS 细胞、U2OS/neo 细胞相比，U2OS/Livin 细胞对阿霉素、环磷酰胺、顺铂等化疗药物的耐药性明显增强，表明Livin 基因高表达是人骨肉瘤多药耐药的原因之一。
1.3细胞内解毒系统谷胱甘肽（glutathione ，GSH ）系统是细胞内解毒系统的关键组成部分。
GSH 在谷胱甘肽S 转移酶（glutathione S-trans -ferase π，GST-π）的催化下与某些抗肿瘤药物形成复合物，成为MRP1的底物，被转运出细胞外，从而使细胞内的药物浓度降低，起不到杀伤细胞的作用；同时GSH 可与抗肿瘤药物直接结合降低药物活性，清除蒽环类药物等产生的自由基，减轻其对细胞的损伤。
据报道[16]，GST-π过表达的Saos-2细胞对氯胺顺铂及阿霉素耐药，而沉默该基因后，对上述两种药物的敏感性提高。
Michela 等[17]也发现对阿霉素和氨甲蝶呤交叉耐药的CDDP 耐药株骨肉瘤细胞高表达GST-π。
对骨肉瘤组织中GST-π、MRP1等表达检测发现，GST-π、MRP1与骨肉瘤的恶性程度呈正相关，为骨肉瘤耐药的重要原因之一[18]。
1.4肿瘤干细胞肿瘤干细胞（cancer stem cells ，CSCs ）是近年来研究的一个热点。
它具有干细胞的特点，即自我更新、无限增殖及分化潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用[19]。
CSCs 大多处于静止期或休眠期，使得其对作用细胞周期的化疗药物不敏感。
它还能增强DNA 修复能力，上调ABC 转运蛋白的表达，高表达抗凋亡基因，对化疗药物具有耐药性，在骨肉瘤化疗治疗过程中该类细胞逃避了化疗药物的毒性作用，一旦化疗药物作用消失，该类细胞可以通过自我更新、无限增殖使肿瘤复发转移[20]。
Tang 等[21]发现化疗能够使骨肉瘤中CSCs 比例增加，且CSCs 成瘤性增强。
Mimeault 等[22]认为，干细胞靶点表达缺失的现象可能是其能够逃脱某些药物作用的主要原因，干细胞由于长时间接触辐射或致癌物质而逐渐产生变异，而肿瘤干细胞也存在相同的机制，从而把耐药性传给子代肿瘤细胞引起耐药。
Sara 等[23]利用悬浮法培养人骨肉瘤细胞株MNNG/HOS ，并通过流式分选、引导分化、Wester Blot 、化疗药物敏感性等研究，证实通过悬浮培养法可以分选出CSCs 细胞，且此类细胞除具有CSCs 细胞的一般特性外，还对化疗药物具有抗药性。
Virginia 等[24]采用FASC ，证实存在于骨肉瘤细胞中CD133+细胞具有较高的增殖能力，能够在无血清的培养基中形成克隆，同时高表达ABCG2。
说明CD133+细胞具有CSCs 细胞的特性。
因此，CSCs 成为肿瘤耐药的一个重要原因。
2骨肉瘤耐药逆转策略骨肉瘤耐药性是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，且相互交叉，相互影响。
目前针对骨肉瘤耐药逆转的研究还处于探索阶段。
2.1化学药物逆转剂研究较早，研究最为广泛的一种逆转MDR 的策略。
此类药物的作用机制主要是：①竞争性P-gp 抑制剂，它主要作为P-gp 底物与细胞毒性药物竞争性地结合于外排泵上，从而减少化疗药物的外排，达到治疗的有效浓度[25]。
②非竞争性抑制剂，通过与底物蛋白不同区域结合，改变底物蛋白的构型，使其活性位点不能被活性底物识别，阻止ATP 水解，减少化疗药物从细胞内泵出。
但此类药物或是与ABC 转运蛋白亲和力低，需要增加剂量，才能达到疗效，与此同时其毒性增加，限制了临床使用，或可能干扰化疗药物的清除或代谢，显著提高化疗药物的血药浓度，从而导致副作用增加[26]。
