伊维菌素制备工艺研究
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化学 鸟住够 3 終 2021,Vol. 38 No. 03 www. hxyswgc. comChemistry & Bioengineering-------------------------------------------------------H发画用51
doi：10. 3969/j. issn. 1672 —5425. 2021. 03. 010
马志弟，胡晓敏，李晓露，等.伊维菌素制备工艺研究[J].化学与生物工程,2021,38(3):51-54.MA Z J,HU X M,LI X L,et al. Preparation process of Ivermectin]J]. Chemistry & Bioengineering,2021,38(3) :51-54.
伊维菌素制备工艺研究
马志,胡晓敏时，李晓露1 ,高月麒1 ,任风芝“，张雪霞“
(1.华北制药集团新药研究开发有限责任公司微生物药物国家工程研究中心河北省工业微生物代谢
工程技术研究中心，河北石家庄050015；2.华北制药集团爱诺有限公司，河北石家庄052165)
摘要：以阿维菌素为原料、甲苯为溶剂，通过催化加氢反应得到伊维菌素粗粉，再通过重结聶纯化得到伊维菌素精 粉，并优化了阿维菌素加氢反应条件及伊维菌素粗粉纯化工艺。确定阿维菌素加氢反应条件为：料液比1 ： (3〜5) (g ： mL)、催化剂用量1.0%〜1.5%；再通过控制晶种粒度和梯度降温过程，有效改善了晶体外观和产品质量，所得伊维菌素 精粉纯度大于99%,质量符合USP标准。该工艺简洁高效、质量可控，适用于伊维菌素的工业化生产。关键词：阿维菌素；加氢反应；催化剂；结晶；伊维菌素中图分类号:TQ453.299 文献标识码：A 文章编号：1672-5425(2021)03-0051-04
Preparation Process of Ivermectin
MA Zhijun1 ,HU Xiaomin2* ,LI Xiaolu1 ,GAO Yueqi1 ,REN Fengzhi1* , ZHANG Xuexia1 *(1. NCPC New Drug Research & Development Co. ,Ltd. ,National Engineering Research Center
of Microbial Medicine , Hebei Industry Microbial Metabolic Engineering & Technology Research Center,
Shijiazhuang 050015 ?China;2. NCPC Aino Co. Ltd* 9 Shijiazhuang 052165 ^China)
Abstract:Using Avermectin as a raw material and toluene as a solvent,we obtained crude Ivermectin powder by a catalytic hydrogenation reaction,and then obtained refined Ivermectin powder by recrystallization puri
fication. Moreover,we optimized the hydrogenation reaction conditions of Avermectin and purification process of
crude Ivermectin powder・ The hydrogenation reaction conditions of Avermectin can be determined as follows：
the solid-liquid ratio of 1 ! (3 —5) (g ! mL) ,and the catalyst dosage of 1・ 0% —1. 5%・ By controlling the seed
crystal size and the gradient cooling process?the crystal appearance and product quality are improved effective
ly, and the purity of the refined Ivermectin powder is more than 99%，the quality meets the USP standard. The
process is simple and efficient and the quality can be controlled, which is suitable for the industrial production of
Ivermectin.
Keywords: Avermectin ； hydrogenation reaction ； catalyst ； crystallization ； Ivermectin
伊维菌素为阿维菌素的衍生物，属半合成的广谱
抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物
均有良好驱杀作用。伊维菌素因其高效、用量少、副作
用小等优点，广泛用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺 线虫和寄生节肢动物，犬的肠道线虫、耳媾、疥嚼、心丝 虫和微丝吻，家禽胃肠线虫和体外寄生虫等的防 治3］。伊维菌素现被视为非常重要的动物健康药，在
国内外市场上具有很强的竞争力。
基金项目:河北省科技研发平台建设专项(199676154H)收稿日期：2020-11-26作者简介：马志＜(1979-),女，河北唐山人，高级工程师，主要从事微生物药物研究，E-mail： hycat2000@ 163. com；井并列第一作 者：胡晓敏(1975 — )，男，陕西汉中人，工程师，主要从事农兽药类新产品研究，&mail： huxm@ aino. com. cn；通讯作者： 任风芝，正高职高级工程师，E-mail ：rfzhhj@sohu. com；张雪霞，正高职高级工程师，E-mail ：zhangxuexiazxx@ 163. com
o马志蹌，等：伊维菌素制备工艺研究/2021年第3期
目前,制药行业主要采用阿维菌素在威尔森催化
剂作用下加氢的工艺制备伊维菌素，存在副产物双氢
阿维菌素和少量四氢阿维菌素。伊维菌素提纯的主要 目的是去除催化加氢的副产物，其结构与主产物 HzB”结构极其相近（图1）。
componentRmolecular formulaMrH2BlaCH2CH3c48h74o14875H2Blbch3C47H72O14861
主产物：H2B1副产物：H4B1 a isomers图1伊维菌素主产物与副产物的结构式Fig. 1 Structural formulas of main product and by-product of Ivermectin
伊维菌素的纯化技术主要是采用冷却降温结晶的
方法,降温过程采用人工控制冷却水的方式，该方法结
晶次数多、产品纯度低。作者以阿维菌素为原料、甲苯
为溶剂，通过催化加氢反应得到伊维菌素粗粉,再通过
重结晶纯化得到伊维菌素精粉,并优化阿维菌素加氢
反应条件及伊维菌素粗粉纯化工艺，拟开发一种简洁
高效、质量稳定的伊维菌素制备工艺。
1实验
1.1试剂与仪器
阿维菌素原粉（纯度$98.5%）,华北制药集团爱
诺有限公司；乙騰、甲醇，色谱纯,Merck公司；其它试 剂均为分析纯;实验用水为纯化水，自制。
高效液相色谱仪（SPD-M20A型紫外检测器，LC- 20AT泵，SIL-20A型自动进样器，CTO-10AS型柱温
箱），日本Shimadzu公司；Optimax 1001型反应釜，梅
特勒-托利多公司;DSB-10/20型低温冷却液循环泵，
郑州长城科工贸有限公司；Loborata 4000型旋转蒸发
器，Heidolph公司；T-1000型电子天平，常熟双杰测
试仪器厂;DZF-6O5O型真空干燥箱，上海精宏实验设
备有限公司;Mastersizer 2000型粒度分析仪，Malvern 公司。1.2伊维菌素粗粉的制备
称取阿维菌素原粉150 g加入到反应釜中，再加
入500 mL甲苯，在氮气搅拌下加入1. 5 g催化剂三苯
基麟氯化^[RhCKPhaDa],加热升温至70 °C,打开
氢气阀至反应釜压升至0. 5 MPa进行加氢反应，每隔 1 h取样，检测至反应终点后，停止反应;将反应液脱除
催化剂后,降温至30 °C过滤、干燥，即得伊维菌素粗粉。1.3伊维菌素粗粉的纯化
晶种制备W称取伊维菌素精粉10 g,加入50 mL乙醇溶解，加热至65 °C,再流加到超声波作用下 的纯化水中，保持超声状态,使其爆发成核，形成晶体。
结晶完毕,将结晶液过滤、干燥，得到伊维菌素结晶粉
即晶种9. 2 go
粗粉重结晶：称取伊维菌素粗粉100 g,用450 mL
乙醇在75 °C下加热溶解并保温，向溶液中加入晶种2 g,养晶lh,再缓慢降温至15 °C,使结晶完全。结晶
液过滤、洗涤、干燥，得到伊维菌素精粉90 g。1.4色谱条件Unitary C18 色谱柱（4. 6 mmX 250 mm, 5 pm）,
流动相为乙睛-甲醇-水（60 : 23 : 17,体积比），检测波
长 245 nm,流速 1. 5 mL • min-1，进样量 10 #L。
2结果与讨论
2.1阿维菌素加氢反应条件优化2.1.1料液比的选择
称取阿维菌素原粉4份各100 g,分别加入反应釜
中，再分别加入 300 mL, 400 mL、500 mL 和 600 mL
甲苯，进行催化加氢反应，考察料液比（1 : 3,1 : 4、1 : 5、1 : 6,g : mL,下同）对伊维菌素收率和质量的影响，
结果见表1。
由表1可知，在催化剂用量一定的条件下，随着 料液比的增大，即溶剂甲苯用量的减少，
加氢反应速马志瑁,等：伊维菌素制备工艺研究/2021年第3期
率加快，但四氢阿维菌素含量也逐渐增加。综合考
虑成本与生产周期，加氢反应中料液比选择1 :（3〜 5）为宜。
表1 料液比的选择Tab. 1 Selection of solid-liquid ratio
料液比伊维菌素中控指标/%收率 百g : mLH2B!含量阿维菌素残留量四氢阿维菌素含量
1 : 390. 20. 564.594.4
1 : 490. 50. 524.294. 7
1 : 591.00. 683.895. 3
1 : 690. 50. 833.894. 7
2.1.2催化剂用量的选择
称取阿维菌素原粉5份各100 g,分别加入反应釜
中,再加入300 mL甲苯，在氮气搅拌下加入不同量 （0. 5g、l. 0 g、l. 5 g、2. 0 g、2. 5 g）的催化剂 RhCl（Ph3P）3进行催化加氢反应，考察催化剂用量对
伊维菌素收率和质量的影响，结果见表2。表2 催化剂用量的选择Tab. 2 Selection of catalyst dosage
