新型抗菌药物的研究进展

・２３４・　Ｆｏｒｅｉｇｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　Ｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　２００７　Ｊｕｎ；３４（３）　标特异性化合物是否具有足够好的最低抑菌浓度　（ＭＩＣ）。研究者在过去１０年里已经从抗金黄色葡　萄球菌植物中分离出了许多的微摩尔级ＭＩＣ的抗　菌物质。然而就目前所知，这些努力都未能鉴定这　些化合物的作用机制或是对其进行动物实验，只是　增加了植物源性抗菌物质的数量。要成为有效的先　导化合物，植物源性的底物必须显示出针对人体缺　乏的某个特定靶标的特异性抵抗作用，这会增加无　毒抗菌物质产生的可能性。制药企业研发了多种优　秀的抗革兰阳性抗菌素，但却无新广谱抗革兰阴性　菌抗生素的产生。通过改造天然抗生素获得广谱抗　生素取得了一定成功，如从青霉素得到氨苄青霉素。　假设找不到具有高抗革兰阴性菌活性的植物源性抗　菌物质，那么增加现有的有效抗革兰阴性菌化合物　的抗菌谱似乎成为合理的选择。　另一条途径是探索ＭＤＲ抑制剂的治疗作用。　植物可有效保护自身不受革兰阳性菌进攻，部分原　因是其含有多种弱抗生素和ＭＤＲ抑制剂的存在。　开发抑制剂对抗耐药小节细胞分裂（ＲＮＤ）泵可以　快速地扩展现有的广谱抗生素库。所有传统抗生　素，如利福平和林可霉素和窄谱抗生素都可以与　ＭＤＲ抑制剂联合从而产生良好效果。寻找无毒的　植物合成ＲＮＤ　ＭＤＲ抑制剂将是一个很好的对抗主　要病原体群的策略，但植物能否合成这种抑制剂尚　未确定。二元化合物疗法的潜在困难是２种不同分　子药代动力学的匹配，但这并未阻止研究者成功开　发Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（阿莫西林和克拉维酸的复方制剂），　并使其成为非常广泛应用的抗生素。使ＭＤＲ抑制　剂和抗生素形成具良好渗透性的共价结合物也是很　有可能的。　对植物源性抗生素的鉴定，还可以通过筛选靶　向于关键毒素或特异毒性因子从而阻断病原体毒性　的化合物来进行。发展抗生素或ＭＤＲ抑制剂的高　通量分析方法相对简单，是在适当ＭＤＲ存在情况　下筛选抗生素的一个比较好的方法。而从植物中分　离具有独立相关靶标特异性的抗菌物质要困难得　多，因为在很多情况下这些抗感染化合物的效果只　能在整个动物感染模型中显现出来。免疫低下病人　在医院病原体感染中这一现象尤为明显，包括粪肠　球菌和铜绿假单胞菌，并非单一致病因子。没有针　对已知特异性致病因子的靶向能力，抗感染化合物　的鉴定工作就需要通过活体筛选进行。最近研究报　道了一种鉴定抗感染化合物的方法，即通过秀丽隐　杆线虫进行高通量筛选。秀丽隐杆线虫体型较小且　可以利用机器人技术和在９６或３８４孔微量滴定板　技术进行高通量筛选，这样可能直接筛选出可以　“治愈”被细菌所感染线虫的化合物。这种筛选方　法的优势是可以发现在体外没有抗菌活性的化合　物，包括具靶向病菌在体内存活、致病性中重要功能　的前体药物，一些特殊化合物，或者天然免疫激活　剂。因为试验的结果是宿主的存活，另一个优势就　是排除了化合物有毒性或药代动力学性质差情况下　的治疗无效情况。依据此方法鉴定出的化合物和萃　取物，其中一些可能是针对目标毒性的而不是细菌　生长的，说明植物源性的化合物具有应用于临床人　类疾病治疗的潜在可能。　（温晓雪王林摘）　Ｏ５Ｏ抗菌药物的研究进展［英］／Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ　Ｐ∥　Ｎａｔ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ１．一２００６，２４（１２）．一１４９７—１５０２　２０世纪６０年代末用筛选方法获得了许多目前　仍在临床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法　已不能再产生新的抗生素时，化学家们开始采用对　有效的抗生素进行半合成改造并获得了许多成功。　２０世纪８０年代早期，制药公司想在这条道路上再去　发掘新的专利化学药品已非常困难。因此几乎所有　制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道，喹诺酮　类不仅在活性上增加的可能越来越少，并且延长其效　用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选　抗生素变得困难时，探索开始向筛选小分子领域扩　展。因此，合成抗菌药物成为最重要的研究领域。　在致力于合成抗生素的同时，根据微生物的基　因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为有　希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基因或　基因组进行克隆和表达，可制造出新的人造抗生素。　微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。那些无　法在实验室培养的微生物的基因也能在其他生物体　中克隆和表达。所以，在基因组领域里进行新的探　索，有可能会发现新的抗生素。　现在认为，新的抗生素先导化合物的最好来源　是那些老的、以前没有发展的抗生素的结构。例如　在兽医学上已应用多年的潮霉素和截短侧耳素，采　用新的化学方法对其进行改造，就成为新一类的抗　生素。对老的抗生素进行化学改造成为了“新的”　抗生素发现策略。　

医学综述２００８年５月第ｌ４卷第９期ＭｅＳｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｍａｙ　２００８，Ｖｏ１．１　，ＮＯ．９　

抗菌药物序贯疗法研究进展　・１３８７・　

李　惠　（综述），熊　瑛　（审校）　

（１．绵阳市中心医呼吸内科，四川绵阳６２１０００；２．泸州医学院附属医院呼吸科，四川泸州６４６０００）　

中图分类号：Ｒ９７８．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６－２０８４（２００８）０９－１３８７－０３　

摘要：随着抗菌药物的广泛应用，细菌的变迁及耐药菌株日趋增加。在研究耐药机制及开发新　

药的同时，研究和调整抗菌药物的使用方法是临床值得重视的问题。现就抗菌药物序贯疗法的概　

念、对药物的要求、转换的标准等进行综述，为临床治疗感染性疾病提供系统资料。　

关键词：序贯疗法；抗菌药物；抗生素；感染性疾病　

Ｔｈｅ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ　ＳｅｑｕｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ＬＩＨｕｉ，ＸＩＯＮＧ　Ｙｉｎｇ．（１＿Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏ—　

ｒｙ，ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒｉｃ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｉａｎｙａｎｇ　６２１０００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　唧　幻　，　ｅ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　

ｌｕｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉａｌ　ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｌｕｚｈｏｕ　６４６０００。Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＷｉｔＩｌ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ｄｒｕｇｓ　ｂｅｉｎｇ　ｕｓｅｄ　ｊｎ　ｃｌｉｎｉｅａｌ　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ　ｄｅ１ｖ，ｔＩｌｅ　ｖａｒｉＫｕｃｅ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ－ｒｅ—　ｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｒｅ　ｂｅｃｏｍｉｎｇ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｎｌｏｒｅ　ｓｅｖｅｒｅｒ．Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｈａｖｅ　ｂｅｅｎ　ｓｔｕｄｙｉｎｇ　ｆｏｒ　８０ｍｅ　

ｄｒｕｇｓ，ｎｅｗ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ａｌｅ　ｂｅｉｎｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｐａｉｄ　ｍｕｃｈ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｏ　ｃｈａｎｇｉｎｇ　ｔｈｅ　ｕｓａｇｅ　ｏｆ　ａｎｔｉｂａｃｔｅ—　ｄａｌ　ｄｒｕｇｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ．ｔＩｌｅ　ａｎｔＩｌｏｒ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｔＩｌｅ　ｄｅｆｔｎｉｔｉｏｎ．ｔｈｅ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｆｏｒ　ｔＩｌｅ　ｄｒｕｇ。ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　

中国动物检疫２０１０年第２７卷第２期　一６６一　

明主持人：袁丽萍ｙ　ｐ６５２＠ｈ。　ｍ　．。。ｍ　

新型广谱抗菌药物氟苯尼考的研究进展　

丁飞　，陈降华　，江善祥　

（１．南京农业大学动物医学院，江苏南京２１００９５；２．湖南农业大学动物医学院，湖南长沙４１０１２８）　

摘要：综述了氯霉素类抗菌药物氟苯尼考的药理作用、残留检测技术及水溶性氟苯尼考的研究。　

关键词：氟苯尼考；药理学；残留检测；水溶性氟苯尼考　

中图分类号：￥８５９．７９　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００５—９４４Ｘ（２０１０）０２－００６６—０３　

氟苯尼考（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏ１）又称氟　

甲砜霉素，是美国先灵一葆雅　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ）公司［ｊ］于１９８８年　

研制成功的一种新型兽医专用氯霉　

素类广谱抗菌药。它具有抗菌谱广、　

吸收良好、体内分布广、安全高效、耐　

药性发生率低等特点，对敏感菌所致　

的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。目　

前，已在亚洲、欧洲、美洲等２０多个　国家上市，主要用于猪、牛、鱼及禽类　

疾病的治疗。我国现已通过该药的审　

批，生产的剂型有水针剂、溶液和散　剂等［１－４］。　

１性状及结构特点　氟苯尼考为人工合成的甲砜霉　

素单氟衍生物，为白色或类白色的结　晶性粉末，无臭。在二甲基甲酰胺中　

极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸　中略溶，在水或氯仿中极微溶解。　

０．５％水溶液的ｐＨ值应为４．５～６．５。　

氟苯尼考分子式为Ｃ　２Ｈ　４ＦＮ０４，化学名　

为Ｄ（＋）一苏一卜对甲砜基苯基－２－　

二氯乙酰氨基一３一氟丙醇，其结构式　

如图所示：　

Ｈ　／－、Ｉ　ＣＨＩｓＯ２—＜Ｏ＞—℃—　Ｈ—ｃＨｚＦ　ｕ　Ｉ　ｆ　

０Ｈ　ＮＨＣ０ＣＨＣｌ：　

氟苯尼考是氯霉素的结构同系　

物，结构的修饰及改造使其在安全性　

和有效性方面比氯霉素和甲砜霉素　具有明显的优势。氟苯尼考在结构上　

以一Ｆ原予取代了氯霉素、甲砜霉素　

中丙烷链ｃ一３位置上的一０Ｈ，阻止了　

细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰　

９３２　中国抗生素杂志２０１８年８月第４３卷第８期　

抗体偶联抗菌药物的研究进展　文章编号：１００１．８６８９（２０１８）０８—０９３２．０７　

路慧丽孙占奎赵博钱峰陈代杰　（上海交通大学药学院，细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心，上海２００２４０）　

摘要：细菌耐药性是２１世纪全球关注的热点。随着细菌的耐药性问题凸显，作为大分子药物的抗体和疫苗，有望作为　抗耐药菌感染的新一代药物。抗体偶联抗菌药物（ａｎｔｉｂｏｙ—ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ＡＡＣ）是在抗体偶联（抗肿瘤）药物（ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｒｕｇ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，ＡＤＣ）基础上研发的一类新型抗耐药菌感染的药物，其具有ＡＤＣ研发的基本理念，但也具有作为抗菌药物的特殊要　求。本文就ＡＡＣ最新进展做一综述。　关键词：抗体偶联抗菌药物；ＡＡＣ；抗生素；单克隆抗体；接头　中图分类号：Ｒ９７８．１，Ｒ９１７　文献标志码：Ａ　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｂ０ｄｙ—ａｎｔｉｂｉ０ｔｉｃ　ｃｏｎｊ　ｕｇａｔｅｓ　

Ｌｕ　Ｈｕｉ—ｌｉ，Ｓｕｎ　Ｚｈａｎ—ｋｕｉ，Ｚｈａｏ　Ｂｏ，Ｑｉａｎ　Ｆｅｎｇ　ａｎｄ　Ｃｈｅｎ　Ｄａｉ－ｊｉｅ　（Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，　Ｓｈａｎｇｈａｉ　Ｊｉａｏ　Ｔｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ　２００２４０）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｓ　ａ　ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅ　ｉｎ　２　１　ｃｅｎｔｕｒｙ．Ａｓ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｂｅｃｏｍｅｓ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｓｅｒｉｏｕｓ，ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｒｕｇｓ　ａｒｅ　ｅｘｐｅｃｔｅｄ　ｔ０　ｂｅ　ｔｈｅ　ｎｅｘｔ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ—ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（ＡＡＣ），ｓｉｍｉｌａｒ　ｔｏ　ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｒｕｇ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ（ＡＤＣ）　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ，ａｒｅ　ｎｅｗ　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ｔｈａｔ　ａｒｅ　ａｂｌｅ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｂａｃｔｅｒｉａ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ｔａｋｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｔａｇｅ　ｏｆ　ｂｏｔｈ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ａｎｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．Ｔｈｉｓ　ＰａＤｅｒ　ｂｒｉｅｆｌｙ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ＡＡＣｓ，　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｉｔｓ　ｔｈｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ：ｂａｃｔｅｒｉａ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｔｈｅ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｐａｙｌｏａｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｌｉｎｋｅｒ　ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｃｒｕｃｉａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＡＡＣ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ—ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｃｏｎ　Ｃ：Ａｍｉｕｇａｔｅｓ；ＡＡ　ｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ；Ｌｉｎｋｅｒ