喹诺酮类抗菌药物耐药机制汇总

喹诺酮类药物研究进展喹诺酮类药物及其研究进展摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。

自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。

本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有更全面的了解。

关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性1 药理药效特征1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。

DNA 回旋酶由A、B两个亚型分子构成。

较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。

近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。

其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。

此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。

1．2 药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。

口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。

近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。

延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。

如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。

研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。

用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和C max/MIC。

氟喹诺酮类药物同样如此。

近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h/MIC>125为临床药物应达到的目标。

如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。

喹诺酮类抗菌药物的合理应用摘要】通过探讨喹诺酮类药物的药理作用、适应症、药代动力学特点、禁忌、不良反应及注意事项，为临床合理用药提供依据，保证药品安全、有效使用。

【关键词】喹诺酮抗菌药物合理用药喹诺酮类抗菌药物是一类以4-喹诺酮为基本结构的人工合成抗菌药物，其抗菌谱广，抗菌作用强，口服吸收好，体内分布广、血浆蛋白结合率低、组织浓度高，与其他抗菌药物无交叉耐药性、不良反应少等优点，已成为治疗各种感染的常用药物。

1 喹诺酮类药物的抗菌机制喹诺酮类又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成抗菌药［1］，为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2-4倍，抗菌机制主要是抑制细菌DNA的回旋酶和拓扑异构酶IV，真核细胞不含NDA回旋酶，故对细菌作用选择性高。

虽与其他抗菌药物无交叉耐药性，但同类药物间有交叉耐药性。

2 分类喹诺酮类按发明先后及其抗菌性能的不同，分为四代[2]。

第一代以萘啶酸为代表，抗菌谱窄，抗菌作用弱，口服难吸收，喹诺酮类，对革兰阳性菌和铜绿假单胞菌无抗菌活性，现已被淘汰。

第二代以吡哌酸为代表，抗菌谱由革兰阴性菌扩大到部分革兰阳性菌，虽抗菌活性有了提高，但血浆浓度低，仅限于治疗肠道和尿道感染，现已很少应用。

第三代喹诺酮类药物在母核6位碳上引入了氟原子，在侧链上引入哌嗪环或甲基噁唑换，使血浆浓度提高，组织分布广，半衰期延长，抗菌谱扩大到革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌及结核杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属，使氟喹诺酮类药物成为近年临床应用热点。

常用药物有诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。

第四代喹诺酮类抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好保留了第三代的特点，增加了抗厌氧菌活性，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代。

临床疗效甚至超过了一些β-内酰胺类抗生素。

3 临床应用3.1泌尿生殖道感染喹诺酮类抗菌药物可用于治疗肠杆菌科（敏感大肠埃希菌）、变形杆菌属、铜绿假单胞菌等所致的上、下尿路感染。

喹诺酮类抗菌药物• 分类• 作用机制、化学结构和构效关系• 抗菌作用、耐药性• 氟喹诺酮类抗菌药的药理、不良反应、临床应用及注意事项历史近10年来发展十分迅速的抗菌药物，国内普遍应用，有许多优点，也有很多不足。

目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。

发展阶段第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多，已经淘汰。

第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强，适用于尿路、肠道感染。

第三阶段：1978年氟喹诺酮类问世。

第四阶段：楚瓦沙星、司帕沙星问世最新分类第一代萘啶酸、吡哌酸对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，可用于各系统感染第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌的抗菌活性共同特点：抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、无交叉耐药、不良反应少喹诺酮类药物的作用机制• 拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用• 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV–传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶）–新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ，也作用于拓扑异构酶IV抗菌作用1、氟喹诺酮类药物对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用，以环丙沙星为最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；对不动杆菌和绿脓杆菌的抗菌作用较肠杆菌科细菌差；流感嗜血杆菌呈高度敏感，奈瑟氏菌属多呈敏感2、氟喹诺酮类药物对G+球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌作用明显较对肠杆菌科细菌低，以左氧氟沙星相对最高，环丙沙星和氧氟沙星略低；仅对金葡萄球菌（除甲氧西林耐药外）具抗菌活性3、对衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌及其他分支杆菌具有一定作用耐药性近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。

其抗菌谱广，口服吸收好，体内分布广，血浆蛋白结合率低，血药浓度高，故至今应用较广。

基于喹诺酮类药物的这些优点，人们对喹诺酮类药物的研究逐渐加深，喹诺酮类药物的发展也逐渐历经了第一、二、三、四代。

第一代喹诺酮类抗菌药化学结构特征为氮杂萘核－4－酮－3－羧酸，因疗效不佳现已少用。

第二代喹诺酮类抗菌药在第7位引入哌嗪基团，其中的吡哌酸至今仍是国内主要应用品种。

随着研究的加深，研究者在喹啉环的第6位导入了氟原子7位连上哌嗪基的衍生物，第三代喹诺酮类药物（又称为氟喹诺酮类药物）随之而生，该类药物的亲水性增强，蛋白结合率降低，生物利用度提高了许多，并有良好的组织渗透性；；氟喹诺酮类抗菌谱较广和抗菌活性明显增强，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病，其对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强，并对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支喹诺酮类药物的应用现状首席医学网2010年03月08日13:12:40 Monday作者：栗慧玲作者单位：730700甘肃会宁县中医院【摘要】喹诺酮类药物是近年来发现的一类新型的合成抗菌药。

本文首先阐述了喹诺酮类药物的发展历史，并分别以氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、格帕沙星、莫西ArticlePreparation of anti-Pefloxacin Antibody and Development of an Indirect Competitive Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Detection of Pefloxacin Residue in Chicken LiverShengxin Lu, Yulan Zhang, Jingting Liu, Chengbiao Zhao, Wei Liu, and Rimo Xi* The School of Chemistry and Chemical Engineering, Shandong University, Jinan,Shandong 250100, People's Republic of ChinaJ. Agric. Food Chem., 2006, 54 (19), pp 6995–7000DOI: 10.1021/jf061309qPublication Date (Web): August 19, 2006Copyright ? 2006 American Chemical SocietySection:Food and Feed ChemistryAbstractPefloxacin has been increasingly used in veterinary medicine to treat microbial infections. To avoid using a labor-intensive instrumental method to detect the residue of pefloxacin in food, a simple and convenient indirect competitive enzyme-linked immunosorbent assay method has been developed in this study. The antibody generated from immunogen cationized bovine serum albumin?pefloxacin showed high sensitivity toward pefloxacin with an IC50 value of 6.7 ppb in buffer and was suitable for a screening assay to detect the residue of pefloxacin in food products. The antibody has been assessed using rapid enzyme immunoassays to exploit its specificity. The antibody prepared shows cross-reactivity with a few other (fluoro)quinolones including fleroxacin (116%), enrofloxacin (88%), and ofloxacin (10%). The assay measured drug residue in chicken liver spiked with pefloxacin with an interassay coefficient of variation of 13.6% or less and an intra-assay coefficient of variation of 10.9% or less.The average recovery rates at 0.5, 5, 10, 50, and 100 ppb were in the range of86?106% for interassay and in the range of 87?103% for intra-assay, respectively. Keywords: Pefloxacin; ELISA; drug residue; antibody; immunoassay; cross-reactivity[1]王洪权,郭惠元. 喹诺酮研究新进展[J]. 国外医药目的研究多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-ABA)gyrA基因突变与环丙沙星耐药关系。

喹诺酮类抗菌药物的分类、药效和临床应用1喹诺酮类抗菌药物的临床分类1．1第一代喹诺酮类1．1．1第一代喹诺酮类的抗菌特点：第一代喹诺酮类药物奈啶酸、吡咯酸等，因其抗菌谱窄，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株具有抗菌作用，且作用弱，对敏感菌株的MIC90也多在4mgL-1以上；对绿脓杆菌、不动杆菌属、葡萄球菌属等均无抗菌作用。

1．1．2第一代喹诺酮类的常见品种及临床应用：第一代喹诺酮类常见品种有奈啶酸、噁喹酸及吡咯酸等，主要用于敏感细菌所致的尿路感染。

目前此类药物已被抗菌作用强、毒性低的其他抗菌药物所替代。

1．2第二代喹诺酮类1．2．1第二代喹诺酮类的抗菌特点：第二代喹诺酮类较第一代喹诺酮类抗菌活性强，对革兰阴性杆菌作用包括了部分绿脓杆菌，可达到有效尿药浓度，临床应用不良反应明显较第一代喹诺酮类少见。

1．2．2第二代喹诺酮类的常见品种及临床应用：第二代喹诺酮类有新噁酸、噻喹酸、噁噻喹酸、吡喹酸、吡哌酸等。

临床上主要用于肾盂肾炎、尿路感染及肠道感染的治疗。

1．2．3典型药物实例：吡哌酸（吡卜酸，Pipemidic Acid,Dolcol,Pipram,PPA）抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌等有较好的抗菌作用，对绿脓杆菌、变形杆菌的抗菌作用比对奈啶酸、头孢氨苄及羧苄西林强；作用机制是抑制细胞DNA的复制和转录。

吡哌酸一般采用口服给药，口服后部分吸收，成人单次口服0.5g和 1.0g后，血药峰浓度为 3.8mgL-1和5.4mgL-1,半衰期为3.1h；本品吸收后可分布于肾、肝等组织，胆汁中药物浓度高于血浆浓度；本品主要经肾排泄，给药后24h58％～68%的药物从尿液中排出，部分自粪便排出。

吡哌酸在临床主要用于尿路感染和肠道感染的治疗，本品与庆大霉素、卡那霉素、多黏菌素、青霉素等抗生素联用有协同作用，对绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌的作用增强。

1．3第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类是20世纪70年代后期以后开发上市的药物，为一系列新型氟取代的4-氟喹诺酮类结构类似物。

文章编号:1001-8751(2004)01-0027-03喹诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展范 柏(天津市药品检验所,天津 300070)摘要: 喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广,作用机制独特,药物动力学性能好以及口服和非肠道给药均有效等特点,在临床上广泛应用于各种感染的治疗。

但是随着此类药物的使用,其耐药性亦不断增长,并已迅速发展至十分严重的程度。

耐药性的大量出现与广泛传播会给人们的健康造成很大的危害,给临床治疗带来很大困难,甚至造成治疗失败,目前已引起了普遍重视。

因此,深入研究喹诺酮类药物的作用机制,耐药机制,进而探索解决其耐药性的方法,开发新型喹诺酮类药物和具有抑制喹诺酮细菌耐药性的新药,以遏制或减缓此类药物细菌耐药性的发展已迫在眉睫。

本文对近年来关于喹诺酮类抗菌药物的作用机制、耐药机制以及克服耐药性的对策等项的研究作一综述。

关键词: 喹诺酮;作用机制;耐药机制;对策中图分类号: R978 1+9 文献标识码: A喹诺酮是一类由萘啶酸发展起来的全合成抗菌药,具有独特的作用机制、优秀的药物动力学性能和抗菌活性,多年来已成为广受欢迎的临床治疗用药。

自20世纪70年代后期诺氟沙星问世以来,氟喹诺酮类新药的研究和开发,在世界范围内迅速发展,相继报道了有临床应用价值的新型药物,如氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、培氟沙星和洛美沙星等,在临床上广泛应用于感染性疾病,取得了优异的疗效[1]。

20世纪90年代以来,相继合成了新的氟喹诺酮类抗菌药,如司帕沙星、托氟沙星、加替沙星、曲伐沙星、格帕沙星、克林沙星等,明显扩大了抗菌谱和增强了抗菌活性。

但随之而来的一个潜在问题即此类药物在临床上的广泛应用,尤其是滥用,致使细菌耐药性迅速增加[2],耐药性产生的直接后果是严重影响了临床疗效,增加了治疗成本,同时缩短了新药的应用周期,增大了新药的研究与开发成本。

因此,目前已引起了广泛关注,为了解决这一难题,关于此类药物的作用机制、耐药机制及其对抗其细菌耐药性的对策等大量研究工作也在逐步深入。

常见抗菌药的细菌耐药机制分析常见抗菌药的细菌耐药机制分析抗菌药物在医疗领域中扮演着非常重要的角色，然而，随着时间的推移，越来越多的细菌出现了对抗菌药物的耐药性。

这对医疗行业和公共卫生带来了巨大的挑战。

深入了解常见抗菌药物的细菌耐药机制是理解和应对这一问题的关键。

1. β-内酰胺类药物的细菌耐药机制β-内酰胺类药物是一类常用的抗生素，如青霉素和头孢菌素。

细菌耐药性主要是通过产生β-内酰胺酶来实现的。

这些酶能够分解β-内酰胺类药物，使其失去抗菌活性。

另外，细菌还可以通过改变药物作用的靶点，如青霉素结合蛋白，来降低药物的亲和性。

2. 氨基糖苷类药物的细菌耐药机制氨基糖苷类药物包括庆大霉素和阿米卡星等。

细菌耐药主要是通过四种机制实现的：a) 细菌细胞膜通透性下降，减少药物进入细胞的量；b) 靶标蛋白的结构变异，导致药物与其结合的亲和性下降；c) 抗药性酶的产生，如氨基糖苷磷酸化酶和氨基糖苷酰转移酶，可改变药物的结构，从而使其失去活性；d) 负荷机制，细菌通过降低细胞外药物浓度来降低其对药物的敏感性。

3. 氟喹诺酮类药物的细菌耐药机制氟喹诺酮类药物是广谱抗生素，如氧氟沙星和左氧氟沙星。

细菌耐药性主要是通过目标突变和外排机制来实现的。

细菌通过改变靶标蛋白DNA旋转酶的结构来减少药物与其结合的能力，从而降低药物的抗菌活性。

此外，细菌还可以通过外排泵机制将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度。

4. 糖肽类抗生素的细菌耐药机制糖肽类抗生素包括万古霉素和链霉素等。

细菌耐药性主要是通过改变靶标蛋白的结构来实现的。

细菌通过改变核糖体上的蛋白质结构，使得糖肽类抗生素无法与其结合，从而降低药物的抗菌活性。

5. 磷酸芘类抗生素的细菌耐药机制磷酸芘类抗生素包括利福霉素和克林霉素等。

细菌耐药性主要是通过目标修饰和靶标突变来实现的。

细菌通过修饰药物的目标位点，如目标蛋白表面的磷酸位点，从而降低药物与其结合的能力。

此外，细菌还可以通过突变目标位点的结构，使得药物无法与其结合，从而降低药物的抗菌活性。

喹诺酮类抗菌药物耐药机制王宁【期刊名称】《山东畜牧兽医》【年(卷),期】2015(036)007【总页数】2页(P74-75)【作者】王宁【作者单位】山东省泰安市岱岳区畜牧兽医局 271000【正文语种】中文【中图分类】S859.79+6喹诺酮类抗菌药物属化学合成药物，主要通过抑制菌体内DNA旋转酶及拓扑异构酶IV活性，最终抑制DNA合成而发挥抗菌作用。

依据药物的化学结构、抗菌作用以及体内过程可将此类药物分为一、二、三及四代。

第一代为萘啶酸，第二代代表药物为吡哌酸，氟奎诺酮类药物为第三代，第四代又称为新奎诺酮类。

依据嗜水性又可分为亲水性和疏水性两类。

各代之间抗菌谱、抗菌强度以及作用对象存在不同[1]。

整体上看，奎诺酮类药物抗菌谱广、对革兰阴性菌抗菌活性强、体内部分广且剂型多样化，在临床抗感染过程中、尤其是多重耐药菌治疗中得到广泛应用。

但近年来，临床分离菌株，尤其是大肠埃希菌对其耐药率显著提高。

从分子水平上看，靶基因及非靶基因的多点突变，是大肠埃希菌针对奎诺酮类药物耐药的主要分子事件。

从生化机理上看，细菌体内药物累积浓度降低、药物作用的靶酶或靶位点改变以及质粒介导耐药，是耐药的主要机制[2]。

Nikaido等人于1994年研究报道，大肠埃希菌针对奎诺酮类药物耐药，与菌体内药物累积浓度减少有关[9]。

国内方治平等人于2005年采用葡萄糖与能量抑制剂氰氯苯踪分别作用于敏感及耐药菌株后，通过荧光测定法检测菌体内奎诺酮类药物浓度，亦发现敏感菌株体内药物浓度显著高于耐药菌株，且MIC差异为160-1280倍，亦证明累积浓度下降，是大肠埃希菌耐药的关键环节之一。

此种机制主要涉及细菌胞膜结构的改变以及外排系统的存在。

1.1 大肠埃希菌外膜通透性改变膜孔蛋白为大肠埃希菌菌体外膜蛋白(outer membrane protein，OMP)的一种，以三聚体镶嵌在细胞外膜的脂质层中并和胞外相通，形成胞内胞外物质交换的通道。