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原发性肝癌新型血清标志物研究进展与应用原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌三种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC 占75%～85%、ICC 占10%～15%。
本文中的“肝癌”一般指HCC。
原发性肝癌诊断传统的血清标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。
血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP 轻度升高者，应结合影像学检查或进行动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。
异常凝血酶原（PIVKAⅡ；DCP）、血浆游离微RNA（microRNA，miRNA）和血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）也可以作为肝癌早期诊断标志物，特别是对于血清AFP 阴性人群（证据等级1，推荐A）。
基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3 构建的GALAD 模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为85.6%和93.3%，有助于AFP 阴性肝癌的早期诊断（证据等级2，推荐A）。
目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类GALAD 模型用于肝癌的早期诊断。
原发性肝癌新型血清标志物miRNA近年来，“液体活检”（Liquid biopsy）包括循环游离微RNA（Circulating cell-free microRNA）、循环肿瘤细胞（ CTC ）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值。
肝癌“液体活检”也取得较多进展，相比于血清AFP 等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特异性。
CTC 检测可以成为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新工具。
有报道，外周血EpCAM+ CTC 具有干细胞样特性，是肝癌切除术后早期复发的独立预测指标；检测CTC对经导管动脉化疗栓塞术治疗后及放射治疗后肝癌复发和进展具有预测作用；不同部位的CTC 能预测不同转移类型；动态检测CTC 可以用于监控肝癌肝移植术后肿瘤复发。
原发性肝癌血清肿瘤标记物的研究进展摘要】临床上，原发性肝癌为成年人中最为常见的一种恶性肿瘤，因其手术后的复发率、转移率相对较高，治疗预后效果不是十分理想。
早期诊断和治疗为对原发性肝癌治疗成果与否具有重要的意义。
近几年，血清肿瘤标志物检测技术的应用，在原发性肝癌诊断中发挥了重要作用。
本次研究中，出于对原发性肝癌血清肿瘤标记物的研究进展进行了解的目的，从多角度进行了阐述。
【关键词】原发性肝癌血清肿瘤标记物研究进展目前临床上，对于原发性肝癌的发病原因、发病原理还不是十分清楚。
有研究指出[1]，原发性肝癌与病毒性肝炎、肝硬化、黄曲霉素等化学致癌物质以及水土等因素有关。
临床上将原发性肝癌分成巨块型、结节型、弥漫型，其中结节型的发生率最高。
多数患者会合并出现肝硬化，巨块型肝癌多表现出单发大块状。
病理组织包括有肝细胞型、胆管细胞型、混合型。
血清肿瘤标志物检测，被证实在原发性肝癌诊断中发挥了重要的作用，对原发性肝癌的早期诊断和治疗具有重要意义。
本次研究中，出于对原发性肝癌血清肿瘤标记物的研究进展进行了解的目的，从多方面展开了综述，详见下文。
1 肝癌的肿瘤标记物目前用来对原发性肝癌进行诊断的肿瘤标记物包括有：血清铁蛋白、甲胎蛋白、谷氨酰转肽酶、5-核苷酸磷酸二酯酶、透明质酸等。
1.1 甲胎蛋白研究证实[2]，甲胎蛋白属于胎儿蛋白的一种，是胎儿所特有的一种蛋白，在4-8周胎龄的胎儿卵黄囊中产生。
胎龄到10-20周时，血清甲胎蛋白达到峰值，在3g/L左右，以后随着胎龄的增加而逐渐降低，在出生后2年，会降低至1-20ug/L，直到成年。
对于甲胎蛋白的检测方法，目前应用比较广泛的是电化学发光法。
研究与实践证实，甲胎蛋白为对肝细胞癌进行诊断最具有特异性的一种肿瘤标记物，阳性率在60%-80%之间。
如果甲胎蛋白水平超过500ug/L，时间持续1个月，或者是剂量大于20Ug/L，时间持续超过2个月，排除活动性肝炎、妊娠、生殖腺胚胎性肿瘤等，此时能够对原发性肝癌予以确诊。
原发性肝癌血清肿瘤标记物的研究进展【摘要】原发性肝癌属于恶性肿瘤，是一种消化系统疾病，患者多为男性，而且该病的复发率、致死率非常的高，每年都会有很多的患者死于该病，对人们的生命安全是一个极大的威胁。
afp是现阶段常用的一种血清标记物，然而它还不具备较强的敏感性及特异性。
近些年来，我国对肝癌肿瘤标记物进行了深入的研究分析，并且取得了较好的成绩，现将具体结果报告如下。
【关键词】癌细胞；肝癌；研究；肿瘤标记物doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.06.762 文章编号：1004-7484（2013）-06-3487-02甲胎蛋白即afp，属于糖蛋白中的一种，通常是在婴儿还在母体内时通过肝脏合成的。
其含量与胎儿的时间有着很大的关系，通常是在胚胎形成的第十三周就开始合成，在第三十周时其含量最多，然后随着胎儿的逐渐成长其含渐渐的减少，在婴儿出生时其含量仅仅是含量最多时的百分之一左右，大约为四是毫克每升[1]。
婴儿一岁时其含量就与成人体内的含量基本相同了。
假使人体内的甲胎蛋白过高的话就增大了其患肝癌的风险。
由于甲胎蛋白具有很强的灵敏度，同时也具有较高的特异性，因此，可以将其作为现阶段的肿瘤标记物。
由于肝硬化、慢性肝炎等疾病患者经常会出现甲胎蛋白变异的现象，所以，为了确保诊断的准确性，在对血清甲胎蛋白进行检测的同时一定要与b超等检查相配合。
1 原发性肝癌的临床症状肝癌起病隐匿，亚临床肝癌本身应无症状和体征，可能出现的临床表现多为原有肝炎或肝硬化所致。
因此，肝癌的临床表现实际上多为中、晚期表现。
右上腹或中上腹疼痛或不适、纳差、乏力、消瘦为常见症状，尚可伴有发热、腹胀、腹块、黄疸、下肢浮肿、出血倾向或远处转移症状，晚期可出现恶病质表现。
应注意慢性腹泻、中上腹隐痛、右肩痛等不典型症状，以免误诊为肠道炎症、胃病或胆囊炎而延误病情。
如出现腹部剧烈疼痛，大汗、血压下降等应考虑肿瘤破裂出血可能。
联合检测肿瘤标志物在原发性肝癌中诊断价值的研究原发性肝癌是一种常见、多发、死亡率高的恶性肿瘤之一。
近年来，其发病率仍较高。
由于原发性肝癌发病隐匿，亚临床肝癌本身又无症状和体征，临床诊断时多属中晚期，且治愈率低，复发率高，故早期诊断是提高患者生存率的最佳途径。
应用多种血清肿瘤标志物联合检测能提高原发性肝癌诊断的准确性，并降低原发性肝癌诊断的漏诊率，同时也有助于临床治疗中的疗效评价及预后判断。
标签：血清肿瘤标志物；联合检测；原发性肝癌原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）是一种常见的恶性程度比较高的消化系统肿瘤，是指肝细胞和（或）肝内胆管细胞发生的癌，多见于中年男性，在我国，主要是HBV和HCV感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化发展成肝癌，城市中恶性肿瘤的死亡率仅次于肺癌，居第二位。
降低该病死亡率的方法依然为早期发现、早期诊断、早期治疗，但由于PHC发病隐匿，且早期无特异性症状，早期诊断较为困难，大多患者就诊时已为中晚期，丧失了治疗的最佳机会，患者的生存率较低，所以早期诊断、及时治疗是提高患者生存率的关键。
甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）仍被认为是目前肝癌诊断和预后的首选标志物，其诊断肝癌的灵敏度为60%～70%，这就意味着单一检测AFP，将有30%～40%的肝癌患者会被漏检[1]。
现就近年可提高PHC的早期诊断率的多项肿瘤标志物联合检测进行综述。
1 AFP和AFU联合检测AFP是在胚胎发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生不久后逐渐消失，成人由肝细胞产生，含量极微，免疫抑制功能很强，PHC血清中有高浓度的AFP存在，是因为癌变肝细胞又恢复胚胎期合成AFP的功能，所以AFP浓度在PHC患者血清中增高。
α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于哺乳动物各种组织细胞和体液中，尤以肝、肾组织中含量最高，基本生理功能是催化含岩藻糖基的糖蛋白、糖肽、低聚糖等的分解代谢。
原发性肝癌患者血清肿瘤标记物检测的研究进展摘要】原发性肝癌(HCC)是我国最为常见的恶性肿瘤之一，该病手术后复发率和转移率都很高，治疗效果不是很理想。
据统计，我国每年肝癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第２位。
血清甲胎蛋白(AFP)是目前应用最广泛的原发性肝癌血清标记物，美中不足的是血清甲胎蛋白的敏感性和特异性不高。
随着科技的发展，近年来肝癌相关肿瘤标记物研究有很大的进展，现就一些具体情况综述如下。
【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）46-0261-021.血清甲胎蛋白(AFP)目前我国诊断原发性肝癌最重要的肿瘤标记物是AFP，在肝癌的普查、诊疗和复发预测实验中被广泛应用。
不过其敏感性和特异性不是很理想，同时存在假阳性的情况。
很多专家提出通过对几种血清肿瘤标记物进行联合检测来提高对肝癌患者的诊断准确率。
2.甲胎蛋白异质体(AFP－L3)甲胎蛋白异质体是一种单链糖蛋白，由于合成.甲胎蛋白异质体的组织不同，所以其也有不同的糖链结构，同时分子存在异质性。
一些研究表明，AFP－L3与肝功能不良、肿瘤低分化程度不同以及生物学恶性行为等密切相关。
所以，AFP－L3作为原发性肝癌预后预测标记物比AFP有更大的优势。
3.高尔基蛋白73(GP73)GP73是病毒感染的肝细胞内具有正调节作用的固有高尔基蛋白。
调查研究发现，肝癌患者的血清GP73水平明显高于肝硬化患者。
GP73作为诊断肝癌的标志物其敏感性为69%，特异性为75%。
对于T1、T2的早期肝癌的诊断，GP73的敏感性(62%)明显高于AFP(25%)。
而且血清AFP值低于20ug/L的肝癌患者中，有56%的患者GP73值水平明显升高。
以上显示，对于早期肝癌的诊断，GP73可能好于AFP[1]。
有学者指出GP73作为诊断肝癌特别是早期肝癌的血清标志物比AFP具有更高的敏感性和特异性。
4.α－L岩藻糖苷酶(AFU)α-L-岩藻糖苷酶是一种溶酶体酸性水解酶。
原发性肝癌（PHC）是对人类健康构成严重威胁的疾病之一，是一种致命的恶性肿瘤，在我国主要是中年男性多发。
目前，肝硬化是PHC最重要的危险因素。
肝硬化的产生主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染所致，在美国由于酒精的滥用，酗酒是肝癌一个重要的危险因素[1]。
尽管认识到肝硬化是PHC的一个重要的危险因素，但是50%的患者在诊断为PHC时已经处于晚期[2]。
对于PHC的治疗来讲，无论是手术还是介入等，其治疗效果都不是很理想。
所以早期诊断、及时治疗对PHC来讲是非常重要的。
多种血清肿瘤标志物联合检测不仅能提高PHC诊断的准确性，而且能降低PHC诊断的漏诊率。
本文将对目前关于血清学肿瘤标志物联合检测PHC的相关研究进行综述。
1甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体3（AFP⁃L3）、异常凝血酶原（DCP）的联合检测AFP是一种单链血清糖蛋白，在胎儿早期发育时由卵黄囊和肝脏分泌，在健康成年人中其血液含量极低。
自19世纪70年代研究者发现AFP在肝癌患者血清中升高这一特性以来，AFP一直作为临床上一种重要的肝癌检测工具。
但近年来发现，AFP阴性的PHC 患者越来越多，并且在临床工作中发现单一检测AFP 会出现大量的漏诊。
人们逐渐对其在肝癌的筛查和诊断中的灵敏度和特异度产生怀疑。
AFP⁃L是一种糖蛋白，按照其与小扁豆凝集素（LCA）在亲和电泳上产生的条带可分为3种类型，分别是AFP⁃L1、AFP⁃L2及AFP⁃L3，其中AFP⁃L3主要来源于肝癌细胞，这就使其与肝癌密切相关。
相关研究显示，治疗前高水平AFP⁃L3预示着PHC的预后较差[3]。
近年来，AFP⁃L3一直作为一种重要的标志物检测PHC，被广泛应用于临床实践。
2013年YI等[4]通过纳入12篇AFP⁃L3比例（AFP⁃L3%）对肝细胞肝癌诊断的相关研究行荟萃分析，发现AFP⁃L3能够作为一种与AFP互补的肿瘤标志物诊断肝细胞肝癌。
肿瘤标记物联合检测对原发性肝癌的临床诊断价值探讨目的：探讨肿瘤标记物联合检测对原发性肝癌的临床诊断。
方法：选取我院2013年5月至2015年4月期间收治的55例原发性肝癌患者，同时选取同期体检的55例健康患者，对其甲胎蛋白、癌胚抗原CA125、CA153以及CA199进行检测并对比。
结果：两组患者经检测，观察组的甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA153以及CA199水平高于对照组，通过比较，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
结论：对肝癌患者采用肿瘤标记物联合检测，具有较高的诊断准确率。
标签：肿瘤标记物；原发性肝癌；诊断价值原发性肝癌在临床中是一种常见的恶性肿瘤，此病具有较低的手术切除率，同时患病率逐年呈现上升趋势，对患者的身体健康造成了严重的威胁，因此早期诊断以及治疗能够有效地提升患者的生存率[1]。
此病在发病初期具有一定的隐匿性，且病情发展较快，当发现时已经伴随转移现象。
诊断原发性肝癌的主要依据则为血清甲胎蛋白，所以肿瘤标记物联合检测则为主要检查手段。
此研究对我院患者以及健康人群进行相应的检查，现将结果作如下报道：1 资料与方法1.1 一般资料选取2013年5月至2015年4月期间收治的55例原发性肝癌患者，将其设为观察组，男性为35例，女性为20例，年龄为31～68岁，平均年龄为（42.7±6.3）岁。
选择同期体检的55例健康患者，将其视为对照组，男性为32例，女性为23例，年龄为30～69岁，平均年龄为（43.8±6.5）岁，对比两组患者的一般资料，无显著差异，不具有统计学意义，具有可比性。
1.2 方法在晨间采取患者空腹的静脉血，采血量为2～3ml，将其血清分离后放置在-20℃的环境中进行储存，随后等待检查。
选择化学发光免疫分析方法对其进行检查，Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪以及进口配套试剂均为雅培公司提供。
并且根据试剂盒以及说明书进行检查。
1.3 统计学处理选用SPSS 20.0统计学软件对研究中的两组数据进行处理，所得结果以P ＜0.05表示观察组以及对照组间具有统计学意义。
原发性肝癌肿瘤标志物检测研究进展【摘要】原发性肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，肝硬化、病毒性肝炎、化学致癌物及环境因素等所造成的慢性肝脏损害均可诱发原发性肝癌，其恶性度高，容易复发及转移，预后差，而且早期诊断较困难，易延误最佳治疗时期。
目前认为HCC是多因素、多基因、多突变综合作用的结果。
随着细胞分子生物学技术的开发和完善．越来越多的研究提示细胞因子在HCC发生、增殖与发展同样存在着密切关系，原发性肝癌的生物标志物对于原发性肝癌的早期诊断、监测肿瘤进展、疗效判定、复发和存活率的判定十分重要。
因此，寻找有效的原发性肝癌生物标志物是医学工作者多年以来的努力方向，并取得了很大的进展。
除了甲胎蛋白外，近年来a—L一岩藻糖苷酶、1一谷氨酰转肽酶、铁蛋白、血清胆碱酯酶等肿瘤标志物，由于其敏感性及特异性均较高。
可能不久以后会成为原发性肝癌早期诊断及疗效观察的重要依据。
本文就近年来关于PHC标志物的研究进展综述如下。
【关键词】原发性肝癌；肿瘤标志物；研究进展1. 甲胎蛋白I alpha feto protein AFP)甲胎蛋白是在胎儿发育过程中由胎肝合成的，AFP在胚胎的12一14周合成达高峰，血清浓度可达1—3 g／L，胎儿出生后，基因表达即关闭，出生1天后，血清浓度降至正常水平，约为5．8彬L，但当肝细胞发生病变时，AFP基因表达开放，血清中AFP浓度显著升高。
因此AFP成为诊断肝癌的首选标志物。
其阳性值设定为>400ug／L，AFP检测具有较高的敏感性，60％一70％的PHC患者表现为AFP的显著升高[1]。
但AFP诊断PHC仍有一定的局限性，因为有相当多的肝硬化患者的血清AFP值在200ug／L以上。
Gupta等[2]发现AFP对丙型肝炎患者的敏感性和特异性分别是41％一65％和80％一94％。
此外。
部分良性肝病、生殖系统和胃肠道的一些恶性肿瘤中AFP值也升高。
而且在乙肝表面抗原阴性的PHC患者中，AFP水平明显低于乙肝表面抗原阳性或者丙肝表面抗原阳性的患者[3]。
这说明单独应用AFP诊断PItC仍有一定的局限性，因此有必须和其他PHC血清标志物进行联合诊断，以提高诊断的准确性。
甲胎蛋白(AFP)是诊断HCC的传统标志物，然而其诊断敏感性、特异性均较低。
近年很多研究报道，不同肝细胞组织分泌的AFP糖链结构存在差异，根据不同糖链的AFP与小扁豆凝集素的亲和力不同，可将AFP分为AFP-L1、AFP—L2、AFP-L3，AFP-L1主要存在于良性肝病中，AFP-L2来自孕妇，而AFP—L3为肝癌细胞所特有，AFP．L3是HCC诊断的高特异指标，被称为新一代肝癌标志物【57】2. a—L一岩藻糖苷酶(a—L—Fueosidase AFu》a—L一岩藻糖苷酶(AFIJ)是一种溶酶体酸性水解酶，广泛分布于人体组织细胞和体液中，参与体内多种生物活性物质的分解代谢，肝、肾等组织中活性较高。
当这些组织出现病变时，会引起血清中的AFU活力增高。
Tangkijvanich[4]早期报道表明在PHC患者中AFU阳性率为75％，并且AFP在PHC患者中钓活性明显高于继发性肝癌及肝硬化患者。
AFU及AFP在原发性肝癌诊断中敏感性及特异性各有所长。
血清AFU活性与肝癌直径大小无明显相关性，小肝癌组血清AFU阳性率(70．8％)显著高于AFP阳性率(37．5％)【5】’；血清AFU活性与AFP水平无相关性，AFP阴性的PHC患者，其血清AFU的阳性率可达80．8％。
因此两者协同应用，将显著提高阳性率，并可降低AFP阴性PHC的漏诊率。
AFP、AFU联合检测可以大大提高PHC诊断水平，其灵敏度可达86．2％，与单一检测AFP(64．5％)或AFU(76．6％)比较，具有显著意义(P<0．05)【6】。
研究发现原发性肝癌患者组经过相应治疗后，血清AFU水平明显下降(P<0．01)，因此，可以认为血清AFU值测定对PHC疗效观察有积极的监测作用。
3.1一谷氨酰转肽酶(GGT)1一谷氨酞转移酶(gamma—glutamyl transferase，GGT)是y一谷氨酰循环中的关键酶，广泛存在于人体的各种组织和体液中。
GGT在体内以肾脏含量最高，肝和胰次之，小肠、心肌和其他组织中较低。
正常肝组织中GGT活性较低，多分布于细胞浆、细胞膜及肝内胆管上。
GGT从胆道排泄，半衰期为7—10 d，但酒精性肝病时，半衰期可达到28 d【7 】。
由于前列腺中该酶含量十分丰富，并能释放入血，故正常男性GGT高于女性。
运用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT 分为13条酶带(13种同丁酶)，其中Ⅱ带只见于肝癌患者称为特异性肝癌同工酶，它们在诊断PHC方面较AFP有更高的敏感性和特异性。
相关报道表明GGTⅡ对PHC诊断的敏感性为74．0％，特异性为82．2％，其诊断PHC的敏感性为43．8％【8】。
4.铁蛋白(serum ferritin，SF)铁蛋白是由网状内皮系统(肝、脾、骨髓)的吞噬细胞释放，广泛存在于人体组织和血清中，以肝实质细胞含量最多。
SF参与细胞内铁蛋白和血红蛋白以及红细胞生成，参与免疫调控过程。
由于肝脏含有丰富的铁蛋白，也是清除循环中铁蛋白的场所，因此，SF测定也可作为诊断原发性肝癌的一个非器官特异性的肿瘤标志物。
Impcz JB等在1997年就已报道，铁蛋白诊断PHC的敏感性为71．3％，特异性为48．6％(相应AFP的敏感性为58．8％，特异性为97．4％)，认为血清铁蛋白可作为PHC的相关抗原。
国内的报道其敏感性在50．8％一88．O％之间[9-11]，也有人认为AFP阴性或低值的原发性肝癌患者sF明显增高[12]。
5.血清胆碱酯酶(cholinesterase。
CHE)胆碱酯酶分为两种：(1)真性胆碱酯酶(ACHE)即乙酰胆碱酯酶；(2)假性胆碱酯酶(PCHE)或称丁酰胆碱酯酶，存在于肝、胰、子宫、中枢神经白质等处，是血浆中固有的酶，能水解丁酰胆碱，但难水解乙酰胆碱[13,14]。
血清中的胆碱酯酶主要是PCHE。
PCHE由肝脏生成后分泌入血，反映肝实质合成蛋白的能力，与血清白蛋白的减低大致平行，但比白蛋白更敏感地反映病情变化。
由于CHE主要在肝脏产生，因此当PHC出现肝功能损害时，CHE活性将降低[15]。
PHC也可见PCHE升高，原因可能是肝细胞产生PCHE[16]。
由于我国HBV与HCV感染率较高，而PHC的发生又与其密切相关，只有早发现早治疗才能提高生存率。
6. AGGF1（ angiogenic factor with G and FHA domains 1）基因AGGF1（ angiogenic factor with G and FHA domains 1）基因是 2004 年Tian 等在对 1 例染色体发生了（t5；11）（ q13. 3；p15. 1）平衡位点先天性静脉畸形骨肥大综合征病人进行精细的分子遗传学研究时，在染色体异位染色点克隆到的一个新基因［2］。
该基因在血管内皮细胞高度表达，所编码的蛋白在体外展现出强烈的血管生成能力。
故被初步定性为一个新的血管生成因子。
持续的肿瘤血管生成是肝癌的主要标志和特征之一，与肝癌的生长、侵袭、转移及复发有着密切的关系［18-19］，在哺乳动物中存在三种甲基化酶，DNMTl、DNM33A 和442000 DNMT3B。
已经报道在乳腺癌中存在甲基化酶表达异常，目前在乙肝相关性肝癌组织中DNMTl表达也可见不同程度的阳性表达。
研究表明乙肝相关性肝癌细胞存在DNA甲基化酶1异常表达，而且在乙肝相关性肝癌中DNMTl异常表达与患者恶性病理特征存在一定的关系，表明乙肝感染可通过甲基化途径导致肝脏恶性肿瘤发生，是乙肝相关性肝癌发生的重要机制之一，进一步研究其分子机制在肝癌预防和治疗中具有一定的价值【20-24】。
7. 微小RNA（ microRNA，miRNA）近年来研究发现微小RNA（ microRNA，miRNA）在肿瘤研究领域有广阔的前景，在肝癌细胞中亦普遍存在miRNA 的表达异常，它们扮演着“癌基因”或“抑癌基因”的角色［25］。
现已发现与肝癌密切相关的miRNA 有miR -122、let -7、miR - 125a、miR - 139、miR - 145、miR - 223、miR -224、miR - 221 和miR - 21 等，它们都有可能成为肝癌治疗的目标靶点［26］。
肝癌组织和癌旁正常组织中miRNA 含量比较肝癌组织中的miR - 122、miR - 199、miR - 451 含量均低于癌旁正常组织，差异均有统计学意义（ t =9. 842 ~16. 984，P ﹤0. 05）；肝癌组织中的miR -181、miR - 21含量均高于癌旁正常组织。
[27-29]肝细胞癌的发生与原癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关，研究原癌基因和抑癌基因表达调控的机制预期能够为疾病的诊断和治疗提供新靶点。
表观遗传学成为了近年来基因调控机制研究的热点，包括乙酰化、甲基化、miRNA 等均可调控基因的转录和翻译［30］。
其中，miRNA 是一类进化上保守的非编码小分子RNA，在体内广泛表达，能够通过与靶基因3′- UTR 结合来参与mRNA 的降解或阻碍mRNA 的翻译［31］。
大量证据显示一些miRNA 在肝癌中表达失调，且发现miRNA 通过一些通路或基因调控癌细胞的增殖、凋亡、转移、侵袭和细胞周期［32］。
8. Ⅳ型胶原酶研究表明，肿瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶中，Ⅳ型胶原酶（包括MMPs-2、MMPs-9）主要参与Ⅳ型胶原的降解，而后者是ECM（细胞外基质）的主要成分，所以肿瘤侵袭转移的能力与其产生或诱导产生Ⅳ型胶原酶的能力密切相关。
因此MMP-2、MPP-9 被认为是参与肿瘤侵袭、转移过程中最为直接、最为重要的基质金属蛋白酶。
乙肝引起的肝癌的过程中，MMPs起到了重要的作用8.1.MMPs 的生物学特性及结构MMPs由肿瘤细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、结缔组织细胞等合成与分泌，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，MMPs 是一组具有类似结构和共同生物化学性质的金属依赖性蛋白水解酶超基因家族，是ECM的主要降解酶系统，可以降解几乎所有的ECM 成分。
MMPs家族中已被发现的成员近30 种，根据MMPs的作用底物不，分为五类：(1)间质胶原酶类(2)Ⅳ型胶原酶(明胶酶) (3)基质溶解素类(4)膜型MMPs (membrane-type matrix metalloproteinases)类(5)其他MMPs。
其结构组成：(1)信号肽疏水区(2)前肽结构域（除了MMP-14，其余前肽结构域N 端含有信号肽）(3)催化结构域(4)铰链区与类红血素结核蛋白区(5) 疏水跨膜结构域[33]。
