人工关节置换术后假体无菌性松动的研究进展

１ａｒ。ｗｅｉｇｈｔ ｍｏｌｅｃｕ．
ｃ，ｅｔ ａ１．Ｕｎｓａｔｉｓｆａｃｔｏ－ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｏｒｔｈｏｐ
ｔｈｅ ｃｅｍｅｎｔｌｅｓｓ
ｓｅｖｅｒｅ
Ｏｍｎｉｆｉｔ ａｃｅｔａｂｕｌａｒ
ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ａｎｄ
ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ
Ｂｅｌｇ，２００５，７Ｉ（３）：２９４‘３０２． ［５］Ｍｏｒａｗｉｅｔｚ
ｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｄｕｅ
ｔｏ
盐用于临床治疗假体周围骨溶解的报道。 ３．３作用于ＲＡＮＫ・ＲＡＮＫＬ—ＯＰＧ轴的药物 ＡＭＧ一１６２作为一种人抗ＲＡＮＫＬ的单克隆抗体， 用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，目前已经进行了Ｉ 期和Ⅱ期临床试验，并获得阳性结果证明能够提高骨 密度，Ⅲ期临床试验从２００４年开始正在进行中。而 ＡＭＧ一１６２用于治疗风湿性关节炎的有效性、安全性和 耐受性的Ⅱ期临床试验也正在进行中¨７｜。但是目前 ＡＭＧ一１６２尚未用于治疗假体周围骨溶解的研究。 ３．４抗生素类药物 Ｒｅｎ等¨副建立超高分子聚乙烯（Ｕｌｔｒａｈｉｇｈ
虽然到目前为止，对磨损颗粒引起骨溶解分子水 平的细胞信号转导通路还没有完全明确。目前许多体 内和体外试验已初步揭示了细胞信号转导通路的一部 分。ＲＡＮＫ—ＲＡＮＫＬ－ＯＰＧ轴是促使破骨细胞前体细胞 向破骨细胞分化过程中的一个重要通路。包括 ＲＡＮＫ，其配体ＲＡＮＫＬ，以及ＲＡＮＫＬ的假性配体骨保 护素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）。ＲＡＮＫ—ＲＡＮＫＬ。ＯＰＧ轴属 于细胞外信号转导部分。破骨细胞的募集主要受到成 骨细胞的控制。成骨细胞表达ＲＡＮＫＬ和ＯＰＧ。 ＲＡＮＫ则表达于破骨细胞前体细胞和破骨细胞表面。 当ＲＡＮＫＬ和ＲＡＮＫ结合后，会促进破骨细胞前体细 胞向破骨细胞分化。成骨细胞表达的ＯＰＧ是ＲＡＮＫＬ 的假性受体，与ＲＡＮＫＬ结合后抑制破骨细胞的募集 和活化。ＲＡＮＫ—ＲＡＮＫＬ—ＯＰＧ轴调节成骨细胞和破骨 细胞的活性，从而调节人体内成骨和骨吸收的平 衡‘１１］。ＲＡＮＫＬ的表达受多种因素的影响，甲状旁腺 激素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｆｒｒＨ）、ＰＧＥ２、１，２５‘二羟胆 骨化醇（１，２５’ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ，１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）、 ＴＮＦ‘口、ＩＬ－１等能够促进ＲＡＮＫＬ的表达，而ＴＧＦ毋 （ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
Ｅ２，ＰＧＥ２）、白介素１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌ，ＩＬ‘１），白介
ｎｅｅ—
素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６，ＩＬ一６）、肿瘤坏死因子ａ（ｔｕｍｏｒ
ｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒ－ａ，ＴＮＦ－Ｏ／）的水平，结果表明钛合金颗粒组
比对照组明显升高，而通过逆转录多聚酶链反应（ｒｅ．
ｖｅｒｓｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ
Ｙ，Ｎｉｓｈｉｙａｍａ Ｔ，Ｈａｓｕｄａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ
［作者简介］张学军（１９８２一），男，江苏如皋人，在读硕士研究生。 ［通讯作者］王宸，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｃｈｅｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｅｏｌｎ．ｃｎ
过对人股骨头进行体外实验，微动和应力能在短时问 （Ｉ～２ ｈ）内引起核因子ＫＢ受体激活物配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ—ｒＢ
３１。
ＲＡＮＫ的激活在ＡＰＩ和ＮＦ－ｗＢ的存在下可以诱 导一系列基因的表达。使用ＤＮＡ微阵技术，活化Ｔ细 胞相关核因子１（ｎｔｌｃｌｅａｒ
ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅｉｌｓ ｌ，
ＲＡＮＫ－ＲＡＮＮＬ・ＯＰＧ系统
ＮＦＡＴｃｌ）被确认为是ＲＡＮＫ下游的靶点之一¨“。在 ＲＡＮＫＬ的存在下，ＮＦＡＴｃｌ的表达增加并最终导致破 骨细胞的分化。ＮＦＡＴｃｌ是与ＲＡＮＫＬ相偶联导致破 骨细胞分化必要的效应分子¨１｜。 ３骨溶解的药物治疗方法 ３．１抑制炎症反应 假体无菌性松动通常伴随着异物炎症反应，故抑 制炎症反应成为治疗假体无菌性松动的一种可能方 法。动物实验结果表明，ＣＯＸ‘２抑制剂塞来昔布等能 够抑制磨损颗粒诱导的骨溶解¨¨。己酮可可碱能通 过抑制ＴＮＦ＇－口释放途径从而抑制钛颗粒导致的骨溶 解（１ ５｜。但是以上研究均未在人体上进行试验，而炎症 反应主要发生于骨溶解的早期阶段，抑制炎症反应对 于已经发生假体松动的骨溶解晚期的作用尚不清楚。 ３．２二磷酸盐类 二磷酸盐类作为抑制骨吸收的药物，目前已广泛 应用于临床治疗骨质疏松症。而二磷酸盐用于治疗骨 溶解的研究近年来也很多。Ｗｅｄｅｍｅｙｅｒ等¨刮通过建 立聚乙烯颗粒诱导的骨溶解模型，发现唑来膦酸能提 高新骨形成面积和骨厚度，说明唑来膦酸不仅能抑制 骨吸收，还有促进骨沉积的作用。Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ等＂１实验 表明，依替膦酸能抑制ＣＯＸ＂‘２、ＰＧＥ２、ＩＵ。１口、ＩＵ‘６和 ＴＮＦ—ｄ，说明依替膦酸抑制假体周围骨溶解的机制之 一可能是抑制炎症介质的产生。然而目前尚无二磷酸
ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ—ＰＣＲ）
法也得出相同的结论，另外环氧化酶２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２，ＣＯＸ‘２）的ｍＲＮＡ表达也明显升高。在骨溶解小鼠 皮下气囊模型中，金属、聚乙烯和ＰＭＭＡ颗粒均导致 巨噬细胞浸润和大量炎性细胞因子的产生喁】。 ２．１．２破骨细胞 破骨细胞是从单核巨噬细胞系的破骨细胞前体细
２．２．１
活化蛋白１（ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ－１，ＡＰｌ）家族调节骨溶解 重要基因的表达。各种脂激酶和磷酸激酶的活化可以 调控磷脂酰肌醇途径，使蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ＰＫＣ）激活¨“。
ｋｉｎａｓｅ Ｃ，
ＲＡＮＫ的激活可以使ＮＦ＂‘ＫＢ活化。各种ＴＲＡＦ蛋 白通过跟ＲＡＮＫ的胞浆区作用将信号传递至ＮＦ＂‘ＫＢ。 实验表明ＴＲＡＦ６对破骨细胞的激活和分化非常重 要¨２｜。当ＲＡＮＫＬ和ＲＡＮＫ结合会使抑制因子ＫＢ （ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ—ｘＢ，ｌｘＢ）磷酸化，ＩｘＢ会从ＮＦ—ＫＢ解离。 ＮＦ一，（Ｂ进入细胞核，从而激活下游基因转录【１
ｒｅｃｅｐｔｏｒ－－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒｓ， ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｂｉｎｄ－，
ＴＲＡＦ）和Ｇｒｂ２蛋白相关绑定物（Ｇｒｂ２
ｅｒ
２）等，从而控制骨溶解发生。ＭＡＰＫ家族通过控制
破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化，最终导致骨 溶解‘９。。 ２．１．３成骨细胞 在正常生理条件下，成骨细胞和破骨细胞之间的 平衡维持骨重塑和稳态。故有理由认为，磨损颗粒有 可能通过影响成骨细胞的成骨功能而导致骨溶解。既 往对于成骨细胞与骨溶解关系的研究较少，成骨细胞 在骨溶解中的众多作用未被重视。有研究表明，金属 磨损颗粒能减少成骨细胞Ｉ型胶原和Ⅲ型胶原的产 生，钛颗粒能通过细胞凋亡作用降低成骨细胞的活性， ＰＭＭＡ颗粒能减少成骨细胞的增殖¨０｜。 ２．２分子生物学机制
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ－ｆｌ，转化生长因子卢）则能够
减少ＲＡＮＫＬ的表达¨…。 ２。２。２破骨细胞胞内信号转导 当ＲＡＮＫＬ和ＲＡＮＫ结合后，激活破骨细胞内下 游级联信号转导途径。ＲＡＮＫ被激活后通过细胞核因

万方数据
・７２・
现代医学（Ｍｏｄｅｍ
Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ），２００９年２月．第３７卷第１期 ［４］Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ Ｊ Ｊ，Ｍａｌｅｆｉｊｔ Ｊ Ｗ，Ｈｅｎｄｒｉｋｓ Ｊ
万方数据
现代医学（Ｍｏｄｅｒｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ），２００９年２月，第３７卷第１期
・７ｌ・
胞分化而来的多核细胞，是导致骨吸收最重要的细胞。 磨损颗粒促使破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化的过 程很复杂，包括磨损颗粒的直接作用和与巨噬细胞引 起假体周闸细胞因子环境变化有关。巨噬细胞被磨损 颗粒不断刺激，产生大量促炎症介质和蛋白水鳃酶类。 尤其是ＴＮＦ、ＩＵ－１、ＩＬ一６、ＩＵ－１７，巨噬细胞集落刺激因子
［关键词］人工关节；无菌性松动；磨损颗粒；骨溶解
全球每年约有１５０万因退变性和炎症性关节炎导 致的关节失功能患者进行人工关节置换术…。人工 关节置换术作为关节终末期疾病和老年股骨颈骨折的 治疗手段，明显提高了患者的生活质量。但是人工关 节材料、手术方式、患者个体因素等均会影响人工关节 的使用寿命。对人工关节的研究表明，磨损产生的颗 粒能引发骨溶解并导致假体无菌性松动，甚至需要进 行人工关节翻修术。约有１０％的患者在初次人工关 节置换术后１５年内需要进行人工关节翻修术悼Ｊ。 Ｉ假体无菌性松动的成因 假体无菌性松动是人工关节置换术失败的重要原 因，但其病因仍不明确，一般认为跟假体的材质、手术 方式、假体和骨水泥之间以及骨水泥和骨之间贴合不 紧密、产生磨损颗粒等众多因素有关。目前主要有两 种假说来解释假体周围骨溶解。占主导地位的磨损颗 粒假说认为，各种类型的磨损颗粒会诱导假体周围发 生一系列生物学反应，如异物反应和炎症等，导致骨溶 解的发生。磨损颗粒被认为在骨溶解的发生和发展中 起着关键性作用。研究表明，发生骨溶解的病例比未 发生骨溶解病例有更多的磨损颗粒旧１。关节液也可 能会通过非骨水泥型髋臼杯上未被使用的螺钉孑Ｌ反 流，促进磨损颗粒的扩散【４ Ｊ。在假体无菌松动患者的 骨与假体之间常存在“假膜”，显微镜下可以看到假膜 中有巨噬细胞、成纤维细胞和破骨细胞，Ｔ淋巴细胞和 Ｂ淋巴细胞也偶尔能见到。假膜可以作为假体无菌性 松动特征性的病理诊断【５ Ｊ。磨损颗粒会激活巨噬细 胞产生各种促炎症因子，从而导致一系列级联反应，最 终导致假体无菌性松动的发生。另一种假说侧重于机 械因素，认为假体与骨之间的微动和应力也会导致假 体无菌性松动。Ｓｔａｄｅｌｍａｎｎ等【６１的最新研究表明，通
ｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）的上调和
ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃ—
核因子，（Ｂ受体激活物（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｔｏｒ．ｒＢ，ＲＡＮＫ）的下调，而在如此短的时间内磨损颗粒 尚未进入骨与假体周围，从而证明微动和应力可以通 过成骨细胞一破骨细胞信号途径诱导假体周围骨溶解。 ２假体无菌性松动的发生机制 ２．１细胞生物学机制 有众多细胞与假体无菌性松动相关，包括巨噬细 胞、破骨细胞、成骨细胞、成纤维细胞和淋巴细胞等，这些 细胞形成—个复杂的网络导致假体周围骨溶解的发生。