谈病毒感染引起喘息发作的可能机制

疾病名：喘息样支气管炎英文名：asthmatoid bronchitis缩写：别名：喘息性气管炎；喘息性支气管炎疾病代码：ICD：J20.8概述：喘息样支气管炎(asthmatoid bronchitis)仅系一临床概念，是指一组有哮喘表现的婴幼儿下呼吸道感染而言，是一临床综合征，泛指一组有喘息表现的婴幼儿急性支气管感染。

肺实质很少受累,其中部分病儿可发展为支气管哮喘。

由于乳幼儿气管、支气管比较狭小，易因感染或其他刺激而加重。

另外，患儿有过敏体质因素，在上呼吸道感染后，引起小支气管痉挛或肿胀，而产生喘鸣。

因此，有人认为本病患儿有一部分是婴儿期支气管哮喘(以下简称哮喘) 或轻型哮喘。

流行病学：部分病例远期发展为支气管哮喘。

北京儿童医院于 1987～1989 年对594 例喘息样支气管炎进行了 4～21 年回顾性追踪，结果 41%转为哮喘，其中61.8%已经痊愈，尚有38.2%仍有哮喘发作。

有过敏史、嗜酸细胞较高以及血清IgE 升高者，往往发展为支气管哮喘症。

根据天津医学院儿科等单位对 146 例喘息样支气管炎的5～15 年随访观察，认为喘息样支气管炎与支气管哮喘是同一种疾病，因为两者的遗传史、过敏史、血清 IgE 及肺功能均甚相似。

西安医科大学儿科也认为对3 岁以下不明原因的反复喘息儿应考虑为婴幼儿哮喘，它与儿童哮喘可能是一种病在两个年龄阶段的不同表现。

病因：可有以下几方面的发病因素：1.感染因素多种病毒和细菌感染均可引起。

较常见的有合胞病毒、腺病毒、鼻病毒和肺炎支原体等。

大多数病例可在病毒感染基础上并发细菌感染。

2.解剖特点婴幼儿的气管和支气管都比较狭小，其周围弹力纤维发育不完善，故其黏膜易受感染或其他刺激而肿胀充血，引起管道狭窄，分泌物黏稠不易排出，从而产生喘鸣音。

3.过敏体质因素婴幼儿患病毒感染者甚多，仅一小部分患儿呈喘息样支气管炎表现，提示同一病毒在不同个体中所产生的不同病理生理改变和临床表现，与机体内在因素密切相关，如近年发现合胞病毒引起的喘息样支气管炎患儿出现特异性 IgE 抗体，其鼻咽分泌物中组胺浓度明显高于同样感染而无喘息表现的患儿。

呼吸道疾病的发病机制和病理生理特征呼吸道疾病是指影响呼吸道正常功能的各种疾病，包括上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺癌等。

这些疾病给患者的健康和生活产生了严重的影响。

了解呼吸道疾病的发病机制和病理生理特征有助于我们更好地认识和应对这些疾病，下面将对此进行详细探讨。

一、发病机制呼吸道疾病的发病机制十分复杂，涉及多个因素的相互作用。

以下是几种常见的呼吸道疾病发病机制的介绍。

1. 上呼吸道感染上呼吸道感染是最常见的呼吸道疾病之一。

它主要由病毒、细菌等致病微生物引起，通过空气飞沫传播。

当人体免疫力较低时，这些病原体容易侵入上呼吸道黏膜，引发感染。

上呼吸道感染的发病机制主要包括病原体侵入、黏膜炎症反应和免疫应答等环节。

2. 慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD是一种以气流阻塞为特征的慢性疾病，主要由吸烟引起。

吸入的烟草中的有害物质导致支气管炎和肺气肿，从而造成呼吸道阻塞。

此外，持续的炎症反应、氧化应激和自由基对气道的损伤也是COPD发展的重要机制。

3. 哮喘哮喘是一种慢性呼吸道疾病，其特点是气道高反应性和气流受限。

哮喘发病机制主要包括气道炎症反应、支气管平滑肌收缩和黏膜水肿等。

过敏原、感染和刺激物等会引起气道炎症，导致气道狭窄和呼吸困难。

4. 肺癌肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致死亡的主要原因。

吸烟是肺癌的主要危险因素，其他因素还包括空气污染、职业暴露等。

肺癌的发病机制涉及基因突变、细胞增殖和分化异常、基质降解和转移等多个过程。

二、病理生理特征不同的呼吸道疾病具有各自特定的病理生理特征。

以下为几种常见呼吸道疾病的病理生理特征的简要介绍。

1. 上呼吸道感染上呼吸道感染主要表现为鼻塞、咳嗽、咽痛等。

病理上可见鼻腔和咽喉黏膜出现充血、水肿和炎症细胞浸润，病毒颗粒或细菌沉积于黏膜上。

2. 慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD患者常常出现气短、咳嗽和咳痰等症状。

病理学上，可观察到肺组织中存在气道炎症，伴有黏液高度增多和纤毛受损。

哮喘发病机制的新认识郑涛;赵顺英【摘要】@@ 赵顺英教授 2009年7～10月作为访问学者在Johns Hopkins医学院学习,学习期间得到了郑涛教授的热情接待和悉心指导.郑涛教授对哮喘发病机制做了很有意义的研究.行前受<中国循证儿科杂志>编辑部的委托,以儿童哮喘发病机制为题做一期专家对谈录,感谢郑涛教授欣然接受邀请.【期刊名称】《中国循证儿科杂志》【年(卷),期】2010(005)003【总页数】3页(P161-163)【作者】郑涛;赵顺英【作者单位】美国Johns Hopkins医学院过敏和临床免疫科;首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科,北京,100045【正文语种】中文郑涛教授赵顺英教授赵顺英教授 2009年7～10月作为访问学者在Johns Hopkins医学院学习，学习期间得到了郑涛教授的热情接待和悉心指导。

郑涛教授对哮喘发病机制做了很有意义的研究。

行前受《中国循证儿科杂志》编辑部的委托，以儿童哮喘发病机制为题做一期专家对谈录，感谢郑涛教授欣然接受邀请。

近年发现Th1/Th2细胞失衡机制不能完全阐明哮喘的发生，越来越多的研究证实哮喘是异质性疾病。

最近国外一项对哮喘患者支气管黏膜表达细胞因子的研究发现, 某些哮喘患者并非由Th2细胞驱动，这些患者对糖皮质激素的治疗反应不佳。

首都医科大学附属北京儿童医院曾对哮喘患儿痰液细胞进行了分析，结果发现哮喘患儿痰液中嗜酸粒细胞增多，而非哮喘患儿痰液的中性粒细胞增多。

根据这一研究结果以及Th1和Th2细胞各自不同的免疫作用，我们非常赞成哮喘是异质性疾病，因病毒感染、过敏原接触以及运动等不同诱因或在哮喘发病的不同阶段，机体的免疫应答各异，并非所有哮喘患者均为Th2细胞驱动的气道慢性炎症或在哮喘的发生和发展过程中并非均为Th2细胞免疫反应占优势。

目前，中国儿科医生对有关哮喘发病机制的研究仍围绕着Th1/Th2细胞失衡机制，郑教授对哮喘发病机制尤其是Th1/Th2细胞失衡的研究颇有造诣，您是如何评价Th1/Th2 细胞在哮喘发病中的作用及有何新的发现？郑涛教授尽管目前对于哮喘发病机制的研究和理解取得了很大进展，但对于哮喘尤其是哮喘不同亚群的发生机制仍然了解不透彻，哮喘的病因和发生机制的确具有异质性，传统认为哮喘是气源性致敏原诱导，Th2细胞免疫反应驱动，由细胞因子包括IL-4、IL-5及 IL-13介导的气道炎症，其中IL-13由Th2细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞以及肥大细胞等产生。

呼吸道疾病的病因与病理机制呼吸道疾病是指发生在呼吸道上的各种疾病，包括上呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。

这些疾病给患者带来了极大的不便和痛苦，严重的情况可能威胁到生命安全。

了解呼吸道疾病的病因和病理机制对于预防和治疗这些疾病非常关键。

本文将探讨呼吸道疾病的病因和病理机制。

一、上呼吸道感染上呼吸道感染是最常见的呼吸道疾病之一，多数由病毒引起。

流感病毒、鼻病毒、腺病毒等是常见的病毒致病因素。

此外，细菌感染也是上呼吸道感染的原因之一，如链球菌、肺炎球菌等。

上呼吸道感染的主要传播途径是飞沫传播，患者咳嗽、打喷嚏时，病原体通过飞沫悬浮在空气中，当他人吸入感染者的飞沫时，就可能感染上呼吸道疾病。

上呼吸道感染的病理机制主要是病原体侵入上呼吸道黏膜，通过黏膜上的受体结合并侵入上皮细胞，感染病毒释放病毒颗粒。

病毒感染导致上呼吸道黏膜出现水肿、炎症反应，刺激黏膜神经，引起喉咙痛、鼻塞、打喷嚏等症状。

二、哮喘哮喘是一种慢性炎症性呼吸系统疾病，其病因较为复杂。

遗传因素对哮喘的发病具有重要影响。

研究发现，过敏基因和哮喘相关基因突变与哮喘的发生密切相关。

病理机制上，哮喘主要是由于呼气相阻塞引起的呼吸道阻力增加。

在哮喘发作期间，呼吸道黏膜发生痉挛，黏液分泌增多，支气管肌肉收缩，导致气流受阻。

此外，炎症细胞的浸润和黏膜水肿也是哮喘病理机制的重要组成部分。

三、慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD是一种慢性进行性呼吸系统疾病，主要包括慢性支气管炎和肺气肿两个组成部分。

吸烟是主要的COPD发病原因，吸入有害气体和颗粒物质也会增加患病风险。

COPD的病理机制主要涉及气道炎症和肺组织重塑。

长期吸烟引起的气道炎症导致气道黏膜水肿，炎症细胞浸润以及黏液分泌增加，导致气道狭窄。

同时，肺组织受到炎症的刺激，产生胶原沉积，导致肺组织弹性减弱，肺气肿形成，进一步影响气道通畅。

综上所述，呼吸道疾病的病因涉及病原体感染、遗传因素、吸烟等多个方面，而其病理机制主要涉及炎症反应、黏膜水肿和气道阻塞等。

㊃综述㊃人类鼻病毒在哮喘患者气道重塑中的作用机制及临床意义谭漫琳㊀李树钧ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０２０．０１．０２３基金项目：南方医科大学深圳医院新技术新业务ＸＪＧＸ１５Ｙ３５作者单位：５１８１００深圳，南方医科大学深圳医院呼吸内科通信作者：李树钧，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｓｈｕｊｕｎ＠ｆｍｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎʌ关键词ɔ㊀支气管哮喘；㊀人类鼻病毒；㊀气道重塑；㊀临床意义中图法分类号：Ｒ５６２文献标识码：Ａ㊀㊀在健康的个体中，人类鼻病毒（Ｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ，ＨＲＶ）感染是普通感冒主要的原因，然而，在支气管哮喘（哮喘）患者中，ＨＲＶ感染可以对疾病的发生和发展产生重大影响㊂哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理特征㊂在幼年时期，ＨＲＶ诱发的喘息性疾病是哮喘后续发展的一个重要危险因素，越来越多的证据表明，反复ＨＲＶ感染在哮喘气道重塑多个方面的发生发展中起着重要的作用㊂近年来，哮喘病死率有所下降，但发病率仍不断上升，且至今尚无有效治愈的方法，不易控制的重症哮喘是致命性过敏反应的危险因素，哮喘急性发作给全球的卫生保健系统带来了巨大的经济负担，成为哮喘患者住院和死亡的主要原因㊂众多研究发现，ＨＲＶ感染是哮喘急性发作常见的诱因之一㊂因此，更好地了解ＨＲＶ在哮喘中的作用显得尤为重要㊂过去十余年的研究对ＨＲＶ感染所致哮喘患者气道重塑的发生发展有了新的认识，现就目前关于ＨＲＶ感染在哮喘发生及气道重塑中的作用机制加以综述，并提出相关治疗策略，以限制ＨＲＶ感染对哮喘的影响㊂一㊁ＨＲＶ分类ＨＲＶ是一种单股正链ＲＮＡ病毒，基因组约７２００个ｂｐ，被蛋白质衣壳包裹，其病毒蛋白（ｖｉｒｕｓｐｒｏｔｅｉｎ，ＶＰ）分别是ＶＰｌ㊁ＶＰ２㊁ＶＰ３和ＶＰ４㊂ＶＰｌ㊁ＶＰ２及ＶＰ３位于病毒颗粒表面，而ＶＰ４位于内部并掩藏病毒核酸㊂ＨＲＶ属于病毒科，肠道病毒属，根据其病毒壳蛋白核苷酸序列分为３型：ＨＲＶ⁃Ａ㊁ＨＲＶ⁃Ｂ和ＨＲＶ⁃Ｃ㊂ＨＲＶ⁃Ａ㊁ＨＲＶ⁃Ｂ分别含７４㊁２５个亚型，余下的属于自２００９年后才确认的ＨＲＶ⁃Ｃ［１］㊂ＨＲＶ也可根据其结合受体分类，其中８８种ＨＲＶ⁃Ａ㊁ＨＲＶ⁃Ｂ通过与细胞间黏附分子⁃１（ＩＣＡＭ⁃１）受体黏附到细胞表面，１１种ＨＲＶ⁃Ａ与极低密度脂蛋白受体相结合入侵机体［１⁃２］，ＨＲＶ⁃Ｃ主要感染纤毛气道上皮细胞，哮喘易感基因产物钙黏蛋白相关家族成员３（ＣＤＨＲ３）可以介导ＨＲＶ⁃Ｃ的结合和复制，ＣＤＨＲ３主要在纤毛气道上皮细胞表达，调节ＣＤＨＲ３表达或纤毛细胞分化的因子可能影响对ＨＲＶ⁃Ｃ的易感性［３⁃４］㊂研究表明，５岁以下与ＨＲＶ⁃Ｃ感染相关的急性哮喘患儿中，男性患儿中度／重度恶化的几率显著增加［５］，而住院成年哮喘患者疾病严重程度则与ＨＲＶ类型无关，但总的来说，无论是何种亚型，ＨＲＶ感染与哮喘的发生发展㊁急性加重联系紧密［６］㊂二㊁ＨＲＶ感染与哮喘发生发展的关系病毒性呼吸道感染所致喘息性疾病的致病原（尤其是ＨＲＶ）和严重程度可以显著预测高危人群的哮喘发展，与没有喘息性疾病的人相比，在３岁以内有ＨＲＶ诱导喘息性疾病的儿童哮喘发病率为９．８％［７］㊂很少有报道描述病毒性呼吸道感染在成人患者哮喘急性发作中的重要性，但Ｔａｋｅｓｈｉ等［８］的研究首次表明，各种呼吸道病毒如ＨＲＶ，ｈＭＰＶ，Ｉｎｆ⁃Ｖ和ＲＳＶ与成人患者的哮喘发作有关，且ＨＲＶ⁃Ａ和ＨＲＶ⁃Ｃ具有广泛的遗传差异性，具有季节性变化，ＨＲＶ是秋季哮喘发作的常见原因㊂也有研究表明，上呼吸道病毒感染所致哮喘急性发作者，患儿高达８５％，成年人大约５０％，在这些研究检测到的病毒中，ＨＲＶ占６０％，是主要的病原体［９］㊂Ｙｕｔａｋａ等［１０］也有报道，通过实时ＰＣＲ技术检测成人支气管哮喘急性发作感染性病原体，流感嗜血杆菌为最常检测到的微生物（２６．６％），其次为ＨＲＶ（１５．６％）㊂另外，Öｈｒｍａｌｍ等［１１］研究了一项无感染症状的稳定型哮喘患者与健康人群的对照实验（纳入研究人员年龄为１０岁 ３５岁），采用ＰＣＲ分析鼻咽吸出物中常见呼吸道病毒ＲＮＡ的存在情况，显示ＨＲＶ是唯一检测到的病毒（哮喘患者４．５％，对照组０．９％），并提示ＨＲＶ似乎在哮喘和空气过敏原ＩｇＥ致敏的青年人气道中更普遍㊂１．ＨＲＶ感染与遗传背景：基因⁃环境的相互作用被认为是哮喘发展的关键环节，全基因组关联研究已经确定了一些与哮喘进展相关的候选基因和基因位点，譬如１７ｑ２１位点的变异可以影响ＧＳＤＭＢ和ＯＲＭＤＬ３基因的表达，在ＨＲＶ诱导喘息性哮喘疾病过程中这两种基因表达水平增加，ＧＳＤＭＢ基因特异位点的纯合子单核苷酸多态性可使存在ＨＲＶ感染史的人群哮喘风险增加２６倍［１２⁃１３］㊂一项特定哮喘表型的全基因组关联研究发现新的易感基因ＣＤＨＲ３在气道上皮高表达，是早期儿童哮喘急性发作的易感位点，其单核苷酸多态性导致５２９位置的半胱氨酸残基突变为酪氨酸残基，与ＨＲＶ的结合及子代数量增加和哮喘患者病情加重有关［１４］，日本一项关于成人候选基因的两独立样本病例对照研究也显示，ＣＤＨＲ３变异是严重成人哮喘的重要易感因素，与以特应性㊁早发性和低肺功能为特征的哮喘表型有显著关联性［１５］㊂２．ＨＲＶ感染与过敏反应：过敏反应和病毒诱导喘息都是哮喘发展的独立危险因素，在一个高危的新生儿队列研究中，马尔科夫模型显示，过敏反应增加了后续病毒诱导喘息的风险［１６］，一项基于阳性家族史的儿童哮喘队列研究表明，早期的ＨＲＶ感染可使患哮喘的风险增加１０倍，提示在有阳性家族史的儿童群体中，早期ＨＲＶ感染和哮喘的发生密切相关［１３］㊂３．ＨＲＶ感染与哮喘气道重塑的关系：哮喘患者呼吸道的特征性结构变化，统称为气道重塑㊂这些变化包括网状基底膜增厚㊁平滑肌增生㊁血管生成及上皮表型转变等，这些变化会缩小气道管腔并导致气道壁增厚，被认为是气道高反应性的发展和持续的基础［１７］，早期气道上皮网状基底膜增厚㊁嗜酸性粒细胞和辅助（ＣＤ４）淋巴细胞浸润是哮喘的特征性改变，重型哮喘患者气道壁明显增厚，其气管壁炎性分泌物和黏液混合后所致支气管阻塞是患者死亡的主要原因［１８］㊂传统认为气道重塑发生在多年的慢性气道炎症，最近对患有新发呼吸道症状的学龄前儿童进行的支气管活检研究表明，即使在确诊哮喘之前，也存在气道重塑的特征，如网状基底膜增厚㊁嗜酸性粒细胞浸润及气道平滑肌增生，这暗示着气道重塑与炎症同步发生［１９⁃２０］㊂许多研究表明ＨＲＶ可通过很多方面影响气道重塑，如下所述：（１）增加黏蛋白ＭＵＣ５ＡＣ基因的表达：气道黏液分泌过多是哮喘的重要病理生理特征，黏蛋白是气道黏液的主要成分，ＭＵＣ５ＡＣ主要分布在细胞质或液泡膜中，哮喘患者ＭＵＣ５ＡＣ基因表达增加，气道上皮杯状细胞数量随之增加，分泌过多黏蛋白，其在短时间内大量进入呼吸道，可能导致严重气道阻塞，气道阻力增加，甚至导致患者死亡［２１⁃２２］㊂ＨＲＶ感染人体后，人体通过模式识别受体ＴＬＲ３特异性识别病毒，多种表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）配体的转录激活，随后ＥＧＦ通过自分泌／旁分泌激活细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＥＫＲ），ＥＫＲ进入细胞核后诱导ＭＵＣ５ＡＣ基因表达增加，气道黏液黏蛋白含量随之增加，其信号传导过程为ＨＲＶңＮＫ⁃κＢ（核因子⁃κＢ）ңＭＭＰ（基质金属蛋白酶）ңＴＧＦ⁃ɑ（转录生长因子ɑ）ңＥＧＦＲңＭＡＰＫ（丝裂原活化蛋白激酶）ңＥＲＫңＳｐ１（特异性蛋白１）ңＭＵＣ５ＡＣ基因ңＭＵＣ５ＡＣ黏蛋白［２３⁃２４］㊂（２）减少紧密连接的表达：肺内部环境与外界物质的交界面由多种类型细胞构成的假复层黏膜屏障构成，一系列连接复合物包括紧密连接㊁粘附连接㊁间隙连接㊁桥粒和连接蛋白维持这种保护屏障，紧密连接通常位于相邻上皮细胞的顶端，调节离子和溶质的选择性通过，防止病原体及其产物进入肺间质㊂Ｌｏｏｉ等［２５］的研究首次证明了在ＨＲＶ感染后紧密连接蛋白表达改变与上皮功能受损之间的直接关联，影响大分子物质通透性㊂ｃｌａｕｄｉｎ⁃１㊁ｏｃｃｌｕｄｉｎ㊁ＺＯ⁃１是紧密连接的重要组成蛋白，在ＨＲＶ感染后，哮喘患者的气道上皮细胞中ｃｌａｕｄｉｎ⁃１和ｏｃｃｌｕｄｉｎｍＲＮＡ明显增加，但ｃｌａｕｄｉｎ⁃１，ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ⁃１蛋白表达显著降低，这种转录与表达的不平衡性原因尚不清楚，可能与多种因素有关，如多效转录抑制因子Ｓｎａｉｌ，其参与转录后过程，导致ｃｌａｕｄｉｎ⁃１蛋白合成减少㊂确定的是，ＨＲＶ感染导致紧密连接解离，从而导致哮喘患者气道上皮细胞通透性增加和上皮抗性丧失，大分子物质通透性增加提示，ＨＲＶ感染有助于过敏原或病原体穿过上皮细胞，促进其与气道内部环境的相互作用，从而进一步加重气道炎症和结构重塑［２６］㊂（３）促进平滑肌增厚及上皮下纤维化：①肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）超家族成员１４（ＴＮＦＳＦ１４），也称为ＬＩＧＨＴ或ＣＤ２５８，是过敏原诱发的严重哮喘模型中气道重塑的强大驱动力，肺泡上皮细胞和中性粒细胞是ＬＩＧＨＴ的潜在来源，Ｍｅｈｔａ等［２７］进行了一项ＨＲＶ多次感染小鼠评估气道重塑的实验，结果证明，反复ＨＲＶ感染可诱导小鼠肺中ＬＩＧＨＴ表达，引起小鼠支气管周围平滑肌增厚和上皮下纤维化的增加，产生以中性粒细胞增加为主的支气管血管炎㊂但ＬＩＧＨＴ究竟如何促进肺组织重塑仍在探索中，目前已经证明，它可以诱导肺巨噬细胞和上皮细胞中的几种炎症分子，如转化生长因子⁃β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃β，ＴＧＦ⁃β），胸腺基质淋巴细胞生成素（ｔｈｙｍｉｃｓｔｒｏｍａｌｌｙｍ⁃ｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＴＳＬＰ）和ＭＭＰ⁃９，间接地增强肺重塑反应［２７⁃２８］，ＣＸＣＬ１㊁３㊁５等趋化因子是支气管上皮细胞中ＬＩＧＨＴ的靶标，ＬＩＧＨＴ可能通过诱导各种趋化因子进一步扩增重塑表型，此外，ＬＩＧＨＴ还可以驱动肺成纤维细胞／肌成纤维细胞的增殖，这可能有助于增加平滑肌质量，因此，ＬＩＧＨＴ有可能以多种方式促进气道重塑［２９］㊂ＩＬ⁃１β也可能诱导小鼠肺气道重塑，若在每次ＨＲＶ感染前２４ｈ给予小鼠ＩＬ⁃β中和抗体，小鼠支气管周围平滑肌和上皮下纤维化显著减少，支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞亦明显降低㊂另外，ＴＧＦ⁃β是由许多刺激驱动的肺气道重塑的核心，主要与胶原蛋白的产生有关，有助于增加平滑肌质量，ＬＩＧＨＴ可以在肺巨噬细胞中上调ＴＧＦ⁃β表达，ＬＩＧＨＴ㊁ＩＬ⁃１β以及ＴＧＦ⁃β可产生协同作用，促进肺ＨＲＶ反复感染后气道重塑［２７］；②气道上皮中ＥＧＦＲ在环境屏障和气道炎症诱发方面起着核心作用，ＥＧＦＲ的天然配体包括ＥＧＦ㊁ＴＧＦ⁃α㊁肝素结合表皮生长因子（ｈｅｐａｒｉｎ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＢ⁃ＥＧＦ）㊂双调蛋白等，双调蛋白来源于气道平滑肌细胞，具有促进细胞生长和促炎作用，其分泌依赖于缓激肽（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ，ＢＫ）诱导ＣＯＸ⁃２表达㊁ＰＧＥ２分泌增加，即通过ＢＫңＣＯＸ⁃２／ＰＧＥ２自分泌环从气道平滑肌细胞中表达并分泌㊂ＨＲＶ可增加哮喘肺中ＢＫ释放的激肽释放酶活性，从而使双调蛋白的分泌增加，促进气道上皮下纤维化，ＨＲＶ也可诱导具有相似活性的生长因子（如成纤维细胞生长因子２和ＨＢ⁃ＥＧＦ）的基因表达增加［３０⁃３２］㊂（４）促进气道壁血管增生：气道壁血管数量及大小增加是气道重塑的重要特征，血管生成有赖于血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）的生物效应，其通过与细胞表面上的酪氨酸激酶受体结合来刺激细胞应答㊂ＨＲＶ感染后早期即可显著上调ＶＥＧＦ的表达，主要通过ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶和ＥＲＫ１／２途径［３１］，介导气道平滑肌细胞的促血管生成能力，并可能通过黏膜充血导致气道狭窄来促进气道重塑［３３］㊂（５）调节气道平滑肌细胞迁移：Ｓｈａｒｉｆｆ等［１７］近期的研究显示，ＨＲＶ感染气道上皮细胞后可上调趋化因子的表达，如ＣＣＬ５㊁ＣＸＣＬ８㊁ＣＸＣＬ１０等，并证实ＣＣＬ５㊁ＣＸＣＬ８可导致气道平滑肌细胞向上皮细胞定向迁移，从而促进气道重塑过程㊂其中ＣＣＬ５是最有效的趋化因子，而趋化因子ＣＸＣＬ１０的水平则与呼吸道分泌物中观察到的淋巴细胞的数量增加相关［３４］㊂细胞迁移通过激活受体而启动，如Ｇ蛋白偶联受体（Ｇ⁃ｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＣＲ），酪氨酸激酶受体（ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）和整联蛋白（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）等，受体激活后其触发下游细胞内信号传导，导致气道平滑肌细胞迁移［３５］㊂（６）诱导上皮⁃间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｓｔｒｏｍａｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＥＭＴ）：ＥＭＴ是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型特征的细胞生物学过程，细胞在ＥＭＴ过程中发生一系列改变，如失去细胞极性㊁丧失上皮标志㊁丢失细胞间的紧密连接和黏附连接㊁使细胞骨架重排以及失去间质标志表达等［３６］㊂ＥＭＴ是目前研究哮喘气道重塑机制的重点，Ｅ⁃钙黏蛋白和波形蛋白分别代表上皮和间皮特征，Ｅ⁃钙黏蛋白的表达降低，波形蛋白的表达增加以及从上皮细胞到间充质细胞（成纤维细胞／肌成纤维细胞）形态的转变是ＥＭＴ过程的重要表现［３７］㊂Ｆｉｓｃｈｅｒ等［３８］在尘螨诱导小鼠哮喘发作的研究中，发现哮喘小鼠气道上皮细胞Ｅ⁃钙黏蛋白表达降低，波形蛋白表达增加，提示哮喘发病与ＥＭＴ相关㊂哮喘患者气道上皮下区域中活化的间充质细胞数量增加，被认为是基质蛋白沉积导致网状基底膜增厚的主要原因㊂Ｍｉｎｏｒ等［３９］在研究ＨＲＶ与哮喘ＥＭＴ关系的实验中，也发现ＨＲＶ能够诱导与ＥＭＴ一致的支气管上皮细胞的表型和形态学变化㊂ＨＲＶ似乎在上皮标志物的丧失中发挥更大作用，且经ＴＧＦ⁃β１处理后，ＨＲＶ可明显诱导上皮和间充质标志物的变化并改变其形态，诱导上皮细胞Ｅ⁃钙黏蛋白表达显著降低，间充质标记物纤连蛋白表达增加，间充质细胞数量增加，促进气道重塑，此过程似乎涉及ＭＡＰＫ途径及转录阻遏物ＳＬＵＧ的激活㊂由此可见，ＨＲＶ感染在气道重塑发生发展中发挥着重要作用，上皮细胞的ＨＲＶ感染引起上皮表型的改变，并触发与气道重塑的各个方面有关的基质蛋白和介质的释放，在易感个体中，反复ＨＲＶ感染可导致上皮表型的永久改变，介导杯状细胞增生和黏液分泌增加，上皮下纤维化，血管生成和平滑肌增加等，从而促进气道重塑的进展［４０］㊂４．对临床实践的启示：支气管哮喘的防治给全球的卫生保健系统带来了巨大的经济负担，ＨＲＶ感染在哮喘发生发展和急性发作㊁恶化中起着重要的作用，因此，找到有效限制ＨＲＶ对哮喘影响的药物显得十分重要，而目前包括皮质类固醇激素在内的减轻哮喘恶化的抗炎药物，没有证据表明这些药物能直接治疗ＨＲＶ诱导的炎症，由于ＨＲＶ变异度很高，疫苗的开发亦很难实现，因此，抗病毒药物治疗是减少ＨＲＶ感染负担所必需的［４１］㊂就目前的研究来看，可从两个方向出发：（１）抑制ＨＲＶ感染和复制：①防止病毒与其受体结合，部分ＨＲＶ⁃Ａ及ＨＲＶ⁃Ｂ通过与ＩＣＡＭ⁃１受体黏附到细胞表面，吸入性重组可溶性ＩＣＡＭ⁃１在实验性治疗中显示可减少ＨＲＶ感染，使症状严重程度显著降低，但研究中使用的可溶性ＩＣＡＭ⁃１的成本和剂量方案不适用于广泛的临床治疗［４２］㊂衣壳结合药物如ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ㊁ｐｉｒｏｄａｖｉｒ㊁ｖａｐｅｎｄａｖｉｒ等可结合病毒衣壳以限制其与细胞受体结合，Ｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ具有包括ＨＲＶ在内的广谱抗病毒活性，但因其副作用尚未获得ＦＤＡ批准㊂Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ是ＨＲＶ⁃Ａ和ＨＲＶ⁃Ｂ的有效体外抑制剂，但在天然ＨＲＶ感染的治疗中未产生明显临床效益［４３］；②开发蛋白酶抑制剂：ＨＲＶ的持续复制及后代病毒的组装依赖于病毒蛋白酶３Ｃ（３Ｃｐｒｏ）进行蛋白水解自我切割，现已开发不可逆ＨＲＶ３Ｃｐｒｏ抑制剂Ｒｕｐｉｎｔｒｉｖｉｒ及新型肠道病毒蛋白酶抑制剂ＳＧ８５㊂其被证实可有效限制ＨＲＶ的复制，现蛋白酶抑制剂正成功用于治疗ＨＩＶ和丙型肝炎病毒感染，可进一步考虑新型ＨＲＶ３Ｃｐｒｏ抑制剂的开发［４１］；③蛋白激酶Ｄ（ＰＫＤ）抑制剂：ＨＲＶ感染可导致ＰＫＤ磷酸化，ＰＫＤ抑制剂可有效阻断病毒蛋白和ＲＮＡ表达，从而阻断ＨＲＶ复制，研究小分子靶向ＰＫＤ不失为抑制ＨＲＶ复制的一个选择［４４］㊂（２）减少ＨＲＶ诱导的炎症：①热休克蛋白９０（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ，Ｈｓｐ９０）抑制剂ｐｏｃｈｏｎｉｎＤ：Ｈｓｐ９０是一种分子伴侣，是许多病毒在其生命周期多个阶段所需的关键宿主因子，包括病毒进入㊁核输入㊁转录及复制㊂ＰｏｃｈｏｎｉｎＤ是具有潜在Ｈｓｐ９０抑制能力的根赤壳菌素类似物，具有作为广谱抗病毒剂的潜力㊂一项用ｐｏｃｈｏｎｉｎＤ处理的ＨＲＶ感染小鼠的实验表明，ｐｏｃｈｏｎｉｎＤ显著降低小鼠肺裂解物和肺ＲＮＡ中促炎趋化因子／细胞因子（ＣＣＬ２，ＣＸＣＬ１，ＴＮＦ⁃α，ＩＬ⁃６和ＩＬ１β）水平，减少中性粒细胞向炎症部位的浸润，并改善ＨＲＶ感染所致肺和气道的病理损伤；②吉西他滨：吉西他滨作为肠道病毒７１的新型抑制剂，在体外也具有抗ＨＲＶ活性㊂一项评估吉西他滨对ＨＲＶ感染治疗作用的小鼠模型实验表明，鼻内给予吉西他滨可减少ＴＮＦ⁃α和ＩＬ⁃１β等促炎细胞因子及肺浸润淋巴细胞数量，显着降低肺ＨＲＶ载量，其抗病毒活性可能与ＣＴＰ合成酶的抑制有关，也许可以把吉西他滨重新定位为抗病毒药物，以抑制ＨＲＶ感染；③白藜芦醇：白藜芦醇（３，４ᶄ，５⁃三羟基⁃反式⁃二苯乙烯）是一种天然多酚，葡萄㊁花生㊁浆果中含量较多，具有抗氧化㊁抗炎㊁抗癌㊁心脏保护和神经保护等作用，通过抑制促炎介质的合成㊁抑制活化蛋白⁃１（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃１，ＡＰ⁃１）和ＮＦ⁃κＢ及调节丝裂原活化蛋白激酶／血红素氧合酶下调炎症反应，显着降低ＴＮＦ⁃α和ｈｓ⁃ＣＲＰ水平㊂相关研究表明，白藜芦醇可抑制ＨＲＶ⁃１６诱导的ＩＣＡＭ⁃１的表达，减少ＩＣＡＭ⁃１糖基化以抑制ＨＲＶ进入细胞，并可以减弱气道重塑相关的纤维化反应㊁上皮下胶原沉积和黏液分泌㊁肥大细胞脱颗粒反应，白藜芦醇水性制剂与羧甲基β葡聚糖（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｂｅｔａｇｌｕｃａｎ，ＣＭＧ）组合的鼻喷雾剂可降低儿童呼吸道感染，缓解患儿鼻部症状和呼吸道感染后遗症，白藜芦醇的运用可能是理想的治疗方法，对于治疗ＨＲＶ感染和预防并发症可能具有重要意义；④奥马珠单抗：奥马珠单抗是一种抗ＩｇＥ人源化单克隆抗体，与ＩｇＥ的Ｃε３区域特异性结合，剂量依赖性降低游离ＩｇＥ水平，抑制ＩｇＥ与效应细胞（肥大细胞㊁嗜碱粒细胞）表面的高亲和力受体ＦｃεＲＩ的结合，减少炎症细胞的激活（如肥大细胞的脱颗粒）和多种炎性介质释放㊂一项研究表明奥马珠单抗可通过抑制ＩｇＥ介导的炎症，减少ＨＲＶ感染期间病毒脱落的持续时间和峰值水平，并降低ＨＲＶ感染相关疾病的发生频率和严重程度㊂奥马珠单抗已于２０１７年８月２４日获中国国家食品药品监督管理总局（ＣＦＤＡ）批准上市㊂综上所述，ＨＲＶ感染在哮喘的发病㊁急性发作和加重中扮演重要角色，总结ＨＲＶ感染导致哮喘发生和恶化的机制，归纳ＨＲＶ感染所致的哮喘急性和加重的治疗前沿和研究热点，有助于深入了解ＨＲＶ的生物学特点及其致病机制㊂但是，仍需要进一步的研究，才能充分确定宿主对ＨＲＶ感染抗病毒免疫反应的关键方面，并探索出减轻ＨＲＶ感染对哮喘进展的方法，为未来哮喘精准治疗提供更多靶点㊂如调节过敏性气道炎症以确保对疾病的最佳控制，阻断关键炎症途径或增强抗病毒反应等，确定潜在的治疗方法并在合适的模型中进行评估，评价安全性及有效性后充分应用于临床，是控制ＨＲＶ感染相关哮喘的关键目标㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀ＰａｌｍｅｎｂｅｒｇＡＣ，ＲａｔｈｅＪＡ，ＬｉｇｇｅｔｔＳＢ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１２５（６）：１１９０⁃１１９９．２㊀ＳａｊｊａｎＵ，ＷａｎｇＱ，ＺｈａｏＹ，ｅｔａｌ．Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂａｒｒｉｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｐｏｌａｒｉｚｅｄａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００８，１７８（２）：１２７１⁃１２８１．３㊀ＢｏｃｈｋｏｖＹＡ，ＷａｔｔｅｒｓＫ，ＡｓｈｒａｆＳ，ｅｔａｌ．Ｃａｄｈｅｒｉｎ⁃ｒｅｌａｔｅｄｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒ３，ａｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔ，ｍｅｄｉａｔｅｓｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓＣｂｉｎｄｉｎｇａｎｄｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１５，１１２（１７）：５４８５⁃５４９０．４㊀ＧｒｉｇｇｓＴＦ，ＢｏｃｈｋｏｖＹＡ，ＢａｓｎｅｔＳ，ｅｔａｌ．ＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓＣｔａｒｇｅｔｓｃｉｌｉａｔｅｄａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１７，１８（１）：８４．５㊀ＬａｍｂｅｒｔＫＡ，ＰｒｅｎｄｅｒｇａｓｔＬＡ，ＤｈａｒｍａｇｅＳＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ（ＨＲＶ）ｓｐｅｃｉｅｓｏｎａｓｔｈｍａｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＡｓｔｈｍａ，２０１８，５５（６）：５９６⁃６０２．６㊀ＭｃＣｕｌｌｏｃｈＤＪ，ＳｅａｒｓＭＨ，ＪａｃｏｂＪＴ，ｅｔａｌ．Ｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄａｄｕｌｔｓｉｓｕｎｒｅｌａｔｅｄｔｏｇｅｎｏｔｙｐｅ［Ｊ］．ＡｍＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ，２０１４，１４２（２）：１６５⁃１７２．７㊀ＪａｃｋｓｏｎＤＪ，ＧａｎｇｎｏｎＲＥ，ＥｖａｎｓＭＤ，ｅｔａｌ．ＷｈｅｅｚｉｎｇｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｌｌｎｅｓｓｅｓｉｎｅａｒｌｙｌｉｆｅｐｒｅｄｉｃｔａｓｔｈｍａＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００８，１７８（７）：６６７⁃６７２．８㊀ＳａｒａｙａＴ，ＫｉｍｕｒａＨ，ＫｕｒａｉＤ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｖｉｒｕｓｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｓｔｈｍａａｔｔａｃｋｓ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１７，９６（４２）：ｅ８２０４．９㊀ＳｏｎｇＤＪ．Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓａｎｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ：ａｎｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＫｏｒｅａｎＪＰｅｄｉａｔｒ，２０１６，５９（１１）：４３２．１０㊀ＹｏｓｈｉｉＹ，ＳｈｉｍｉｚｕＫ，ＭｏｒｏｚｕｍｉＭ，ｅｔａｌ．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｓｂｙｒｅａｌ⁃ｔｉｍｅＰＣＲｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｏｆｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＢＭＣＰｕｌｍＭｅｄ，２０１７，１７（１）：１５０．１１㊀ÖｈｒｍａｌｍＬ，ＭａｌｉｎｏｖｓｃｈｉＡ，ＷｏｎｇＭ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｔｈｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃｔｏｆａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓａｎｄｙｏｕｎｇａｄｕｌｔｓｗｉｔｈａｓｔｈｍａｗｉｔｈｏｕｔｓｙｍｐｔｏｍｓｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＭｅｄ，２０１６，１１５：１⁃６．１２㊀ÇａｌışｋａｎＭ，ＢｏｃｈｋｏｖＹＡ，Ｋｒｅｉｎｅｒ⁃ＭøｌｌｅｒＥ，ｅｔａｌ．ＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓｗｈｅｅｚｉｎｇｉｌｌｎｅｓｓａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋｏｆＣｈｉｌｄｈｏｏｄ⁃ｏｎｓｅｔａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１３，３６８（１５）：１３９８⁃１４０７．１３㊀马玉梅，张建华．鼻病毒感染与支气管哮喘研究进展［Ｊ］．中华实用儿科临床杂志，２０１６，３１（２１）：１６７８⁃１６８０．１４㊀ＢøｎｎｅｌｙｋｋｅＫ，ＳｌｅｉｍａｎＰ，ＮｉｅｌｓｅｎＫ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｏｍｅ⁃ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓＣＤＨＲ３ａｓａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｌｏｃｕｓｆｏｒｅａｒｌｙｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０１４，４６（１）：５１⁃５５．１５㊀ＫａｎａｚａｗａＪ，ＭａｓｕｋｏＨ，ＹａｔａｇａｉＹ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＣＤＨＲ３ｇｅｎｏｔｙｐｅｗｉｔｈｅａｒｌｙ⁃ｏｎｓｅｔａｄｕｌｔａｓｔｈｍａｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｌｌｅｒｇｏｌＩｎｔ，２０１７，６６（４）：５６３⁃５６７．１６㊀ＪａｃｋｓｏｎＤＪ，ＥｖａｎｓＭＤ，ＧａｎｇｎｏｎＲＥ，ｅｔａｌ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａＣａｕｓａｌＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＡｌｌｅｒｇｉｃＳｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓＷｈｅｅｚｉｎｇｉｎＥａｒｌｙＬｉｆｅ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０１２，１８５（３）：２８１⁃２８５．１７㊀ＳｈａｒｉｆｆＳ，ＳｈｅｌｆｏｏｎＣ，ＨｏｌｄｅｎＮＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｍｏｄｕｌａｔｅｓａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｍｉｇｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，２０１７，５６（６）：７９６⁃８０３．１８㊀ＪｅｆｆｅｒｙＰＫ．ＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｆｂｒｏｎｃｈｉｉｎａｓｔｈｍａａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＡｍＴｈｏｒａｃＳｏｃ，２００４，１（３）：１７６⁃１８３．１９㊀ＳａｇｌａｎｉＳ，ＰａｙｎｅＤＮ，ＺｈｕＪ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆａｉｒｗａｙｗａｌｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｐｒｅｓｃｈｏｏｌｗｈｅｅｚｅｒｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００７，１７６（９）：８５８⁃８６４．２０㊀ＯᶄＲｅｉｌｌｙＲ，ＵｌｌｍａｎｎＮ，ＩｒｖｉｎｇＳ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｉｎｐｒｅｓｃｈｏｏｌｗｈｅｅｚｅｒｓｗｈｏｈａｖｅａｓｔｈｍａａｔｓｃｈｏｏｌａｇｅ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１３１（４）：１０２４⁃１０３２．２１㊀ＨａｏＷＭ，ＳｕｎＳＦ，ＴａｎｇＨＰ．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＭｕｃ５ａｃｈｉｇｈｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄＭｕｎｃ１８ｂｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｏｂｅｓｅａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｖＭｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２０１８，２２（５）：１４０９⁃１４１４．２２㊀ＢｏｎｓｅｒＬ，ＥｒｌｅＤ．Ａｉｒｗａｙｍｕｃｕｓａｎｄａｓｔｈｍａ：ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＭＵＣ５ＡＣａｎｄＭＵＣ５Ｂ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｅｄ，２０１７，６（１２）：Ｅ１１２．２３㊀ＺｈｕＬ，ＬｅｅＰ，ＬｅｅＷ，ｅｔａｌ．Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍａｊｏｒａｉｒｗａｙｍｕｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｓａｎｏｖｅｌＴＬＲ３⁃ＥＧＦＲ–ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，２００９，４０（５）：６１０⁃６１９．２４㊀ＨｅｗｓｏｎＣＡ，ＨａａｓＪＪ，ＢａｒｔｌｅｔｔＮＷ，ｅｔａｌ．ＲｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｄｕｃｅｓＭＵＣ５ＡＣｉｎａｈｕｍａｎｉｎｆｅｃｔｉｏｎｍｏｄｅｌａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｖｉａＮＦ⁃κＢａｎｄＥＧＦＲｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０１０，３６（６）：１４２５⁃１４３５．２５㊀ＬｏｏｉＫ，ＴｒｏｙＮＭ，ＧａｒｒａｔｔＬＷ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｏｎａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙａｎｄｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＥｘｐＬｕｎｇＲｅｓ，２０１６，４２（７）：３８０⁃３９５．２６㊀ＬｏｏｉＫ，ＢｕｃｋｌｅｙＡＧ，ＲｉｇｂｙＰＪ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｏｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＡｌｌｅｒｇｙ，２０１８，４８（５）：５１３⁃５２４．２７㊀ＭｅｈｔａＡＫ，ＤｏｈｅｒｔｙＴ，ＢｒｏｉｄｅＤ，ｅｔａｌ．ＴｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒＬＩＧＨＴａｃｔｓｗｉｔｈＩＬ⁃１βａｎｄＴＧＦ⁃βｔｏｐｒｏｍｏｔｅａｉｒｗａｙｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｄｕｒｉｎｇｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１８，７３（７）：１４１５⁃１４２４．２８㊀ＨｅｒｒｏＲ，ＤａＳｉｌｖａＡｎｔｕｎｅｓＲ，ＡｇｕｉｌｅｒａＡＲ，ｅｔａｌ．Ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ１４（ＬＩＧＨＴ）ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｈｙｍｉｃｓｔｒｏｍａｌｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎｔｏｄｒｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１３６（３）：７５７⁃７６８．２９㊀ｄａＳｉｌｖａＡｎｔｕｎｅｓＲ，ＭａｄｇｅＬ，ＳｏｒｏｏｓｈＰ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴＮＦｆａｍｉｌｙｍｏｌｅｃｕｌｅｓＬＩＧＨＴａｎｄｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎαβｉｎｄｕｃｅａｄｉｓｔｉｎｃｔｓｔｅｒｏｉｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９５（５）：２４２９⁃２４４１．３０㊀ＪａｋｉｅｌａＢ，ＧｉｅｌｉｃｚＡ，ＰｌｕｔｅｃｋａＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈ２⁃ｔｙｐｅｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｍｕｃｏｕｓｍｅｔａｐｌａｓｉａｄｅｃｒｅａｓｅｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｂｒｏｎｃｈｉａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｔｏｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，２０１４，５１（２）：２２９⁃２４１．３１㊀ＬｅｉｇｈＲ，ＯｙｅｌｕｓｉＷ，ＷｉｅｈｌｅｒＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｓａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｉｒｗａｙｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２００８，１２１（５）：１２３８⁃１２４５．３２㊀ＤｅａｃｏｎＫ，ＫｎｏｘＡＪ．Ｈｕｍａｎａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｓｅｃｒｅｔｅａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎｖｉａｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ／ＣＯＸ⁃２／ＰＧＥ２，ｉｎｄｕｃｉｎｇＣＯＸ⁃２，ＣＸＣＬ８，ａｎｄＶＥＧＦｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１５，３０９（３）：Ｌ２３７⁃Ｌ２４９．３３㊀ＬｖＪ，ＳｕｎＢ，ＭａｉＺ，ｅｔａｌ．ＳＴＡＴ３ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＶＥＧＦｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．ＥｘｐＰｈｙｓｉｏｌ，２０１７，１０２（５）：５９８⁃６０６．３４㊀ＳｐｕｒｒｅｌｌＪＣ，ＷｉｅｈｌｅｒＳ，ＺａｈｅｅｒＲＳ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｐｒｏｄｕｃｅＩＰ⁃１０（ＣＸＣＬ１０）ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｕｐｏｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００５，２８９（１）：Ｌ８５⁃Ｌ９５．３５㊀ＳａｌｔｅｒＢ，ＰｒａｙＣ，ＲａｄｆｏｒｄＫ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１７，１８（１）：１５６．３６㊀朱晓华，李秋根．哮喘气道重塑中上皮间质转化及其分子调控［Ｊ］．中南大学学报（医学版），２０１８，４３（５）：５６６⁃５７０．３７㊀ＺｈｕＸ，ＬｉＱ，ＨｕＧ，ｅｔａｌ．ＢＭＳ⁃３４５５４１ｉｎｈｉｂｉｔｓａｉｒｗａｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎａｉｒｗａｙｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｏｆａｓｔｈｍａｔｉｃｍｉｃｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４２（４）：１９９８⁃２００８．３８㊀ＦｉｓｃｈｅｒＫＤ，ＨａｌｌＳＣ，ＡｇｒａｗａｌＤＫ．ＶｉｔａｍｉｎＤｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎａｌｌｅｒｇｅｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｄｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（２）：ｅ０１４９１８０．３９㊀ＭｉｎｏｒＤＭ，ＰｒｏｕｄＤ．Ｒｏｌｅｏｆｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｈｕｍａｎａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ⁃ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒＲｅｓ，２０１７，１８（１）：１１０．４０㊀ＪａｍｉｅｓｏｎＫＣ，ＷａｒｎｅｒＳＭ，ＬｅｉｇｈＲ，ｅｔａｌ．Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｕｒｓｅｏｆａｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０１５，１４８（６）：１５０８⁃１５１６．４１㊀ＬａｃｒｏｉｘＣ，ＧｅｏｒｇｅＳ，ＬｅｙｓｓｅｎＰ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ３ＣｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＳＧ８５ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙｂｌｏｃｋｓｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｓｎｏｔｃｒｏｓｓ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｗｉｔｈｒｕｐｉｎｔｒｉｖｉｒ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，５９（９）：５８１４⁃５８１８．４２㊀ＬｅｉｇｈＲ，ＰｒｏｕｄＤ．Ｖｉｒｕｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｌｏｗｅｒａｉｒｗａｙｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１５，１４８：１８５⁃１９８．４３㊀ＢｅｒｎａｒｄＡ，ＬａｃｒｏｉｘＣ，ＣａｂｉｄｄｕＭＧ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉ⁃ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｓｅｒｉｅｓｏｆｐｌｅｃｏｎａｒｉｌ／ｐｉｒｏｄａｖｉｒ⁃ｌｉｋｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｖｉｒＣｈｅｍＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，２４（２）：５６⁃６１．４４㊀ＧｕｅｄáｎＡ，ＳｗｉｅｂｏｄａＤ，ＣｈａｒｌｅｓＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＤｉｎｈｕｍａｎｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＶｉｒｏｌ，２０１７，９１（９）：ｐｉｉ：ｅ００２１７⁃１７．（收稿日期：２０１９⁃０８⁃１１）谭漫琳，李树钧．人类鼻病毒在哮喘患者气道重塑中的作用机制及临床意义［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０２０，１３（１）：９２⁃９６．。