砷致肺疾患研究进展

砷致肺疾患研究进展

王春虾;王素华

【摘 要】砷是国际癌症研究机构（International Agency for Research on

Cancer，IARC）确认的人类致癌物，可致肺癌、皮肤癌、膀胱癌等多种内脏癌。砷在地球上广泛存在，人类不可避免地接触砷，但是对于砷致癌的机制还不明确，本文就砷致肺损伤及其作用机制做一综述，为全面认识砷暴露致肺损伤的机制提供理论依据。%Arsenic is an IARC (International Agency for Research on

Cancer, IARC) confirmed human carcinogen, which can cause lung

cancer,skin cancer, bladder cancer and other visceral cancers.Arsenic is so

widespread on the earth that it is inevitable for human beings to be ex-posed to arsenic.However, the mechanism of arsenic-induced cancer is not

clear.This article summarizes the arsenic -induced lung injury and its

mechanism to provide a theoretical basis for a comprehensive

understanding of the mechanism of lung injury caused by exposure to

arsenic .

【期刊名称】《包头医学院学报》

【年(卷),期】2015(000)004

【总页数】3页(P138-140)

【关键词】砷;肺癌;机制

【作 者】王春虾;王素华 【作者单位】包头医学院，内蒙古 包头014060;包头医学院，内蒙古 包头014060

【正文语种】中 文

砷是国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)确认的人类致癌物，长期砷暴露早期可以引起皮肤损害［1］，进一步发展可引起多部位肿瘤的发生，如肺癌、皮肤癌、膀胱癌、肾癌等［2］。国内外对砷中毒所致肝脏损伤的机制研究较多，而对砷中毒所致肺损伤研究还处于起步阶段。最近流行病学研究表明，慢性饮水型砷暴露与全身各系统非恶性疾患及恶性肿瘤的发生密切相关［3］。已有研究表明饮用水砷暴露可以导致肺癌及呼吸系统慢性炎症性改变［4］。但确切机制尚待研究，本文就砷中毒所致损伤及其作用机制做一综述，为防治砷中毒所致肺损伤措施提供理论依据。

1 砷在自然界的存在形式及进入人体的途径

砷主要以化合态形式存在于自然界中，包括无机砷和有机砷。无机砷(Arsenic，In－As)以三价或五价的形态存在，长期低剂量接触无机砷可严重损害人体健康，严重者可引起多种恶性疾患。有机砷(OrganicArsenic，Or－As)以一甲基砷 CH3

AsH2、二甲基砷(CH3)2AsH和三甲基砷(CH3)3As等形式存在，自然界中有机砷的毒性小于无机砷的毒性。随着砷在工业、农业和医学中的广泛应用，造成了严重的环境污染。含砷矿的开采、焙烧、冶炼会造成大气、水体及土壤的污染，地下岩浆释放的砷会造成地下水含砷增高。据美国《科学》杂志最近发表的一篇论文表明，我国有1958万人生活在地下水砷超标的高风险地区［5］。人体主要是通过职业和非职业性途径接触砷。职业性砷暴露主要是作业工人通过呼吸道或皮肤接触砷，非职业性砷暴露主要是通过饮水或食物接触砷，砷通过各种途径进入人体后会随血液运行，分布在身体各大器官，肺是砷作用的主要靶器官之一。

2 砷致肺损伤的证据

2.1 体外实验 大量的体外实验证明，砷及其化合物对肺细胞的生长产生了明显的影响，会使肺细胞的生长不受体内既定程序的控制。Stueckle等［6］用2.5

mol/L的三氧化二砷处理人支气管上皮(BEAS－2B)细胞6个月，细胞在软琼脂出现了生长的趋势。Li等［7］用2 mol/L亚砷酸钠处理鼠肺上皮(LEC)细胞16周，细胞接种在软琼脂上培养1个月可以形成集落，表明细胞在亚砷酸钠的处理下，可以无限增殖。李远等［8］用0.5 mol/L、1.0 mol/L、2.0 mol/L 亚砷酸钠处理人胚肺成纤维(HELF)细胞15周后，细胞形态发生了明显的改变，细胞呈现团块状聚集生长，且细胞生长不受接触抑制;细胞倍增时间也明显缩短。这些研究可以表明细胞在含砷化合物的作用下，表现出生长能力增加，增殖不受控制的趋势。我国台湾省的Liao等［9］用不同剂量的亚砷酸钠处理离体的肺部细胞，发现砷有致肺癌作用。

2.2 动物实验 许多动物实验也证明了砷可致动物肺损伤，且损伤程度随砷暴露的剂量增加而增加。比较有代表性的是Cui的实验［10］，他们分别用4种不同浓度含砷水对A/J小鼠进行染毒，染毒18个月后，发现随砷水平的增加，A/J们小鼠的肺癌发病率增加。

2.3 人群调查 流行病学调查也证实砷暴露具有致肺癌的作用。研究表明，高砷暴露和肺癌死亡率间存在一定的剂量－反应关系。孙兰英等［11］对贵州省燃煤型砷中毒患者研究表明，病例组与对照组肺功能指标比较差异有统计学意义(P＜0.01)，提示燃用高砷煤确实会导致患者的肺功能的改变。李达圣［12］做了进一步调查研究发现砷中毒病人癌症年死亡率(204.07/10万)显著高于非砷中毒组(22.36/10万)，其RR值为9.13，归因危险度(PAR)为89.04%;且肺癌在恶性肿瘤死因构成比中占首位。梁秀芬等［13］对呼和浩特市砷中毒患者进行调查研究发现，恶性肿瘤的死亡率随着暴露剂量不断增大而增加，而恶性肿瘤死亡病例中最主要死因是肺癌，提示富砷饮水对肺癌的死亡有特殊的作用。

3 砷致肺损伤的机制研究

目前认为砷致肺损伤的学说很多，如砷引起体内ROS大量蓄积而导致氧化应激致机体损伤、染色体畸变、DNA受损。目前，国内外比较公认的是砷对肺损伤的影响是多方面的。可以通过氧化应激、基因组损伤、改变细胞信号通路、干扰细胞自噬等途径。

3.1 氧化损伤 流行病学调查研究显示，高砷暴露人群血中活性氧水平显著升高，抗氧化物质水平显著下降，砷通过诱导氧化应激产生对肺的损害。目前的研究清楚地表明砷能够使肺内产生大量的自由基蓄积，并且发生氧化应激反应。砷进入体内后，会诱导机体产生大量的活性氧自由基(ROS)，过量的ROS会大量消耗体内相关的抗氧化物的量，从而影响体内氧化和抗氧化系统平衡，导致机体处于过度氧化应激状态，诱导机体发生脂质过氧化，进而引起细胞DNA损伤［14］。砷本身和巯基具有很强的亲和力，谷胱甘肽S－转移酶GST和谷胱甘肽过氧化物酶GSH－Px都是富含巯基的抗氧化物酶，砷可以直接与GST和GSH－Px结合形成稳定的络合物，从而阻碍细胞呼吸、分裂和增值，使细胞代谢发生障碍的代谢过程，损害机体抗氧化系统，这会进一步加重砷的毒性作用。

3.2 基因组受损 氧化应激过程中产生过量的ROS，除了引起细胞功能紊乱外还可以扩散进入细胞核，直接攻击DNA、RNA，或是直接参与胞内及核内的信号传导通路，引起DNA突变并致细胞癌变。研究表明，用10 mg/kg As203喂饲大鼠14 d后，发现DNA氧化损伤的生物标记物8－羟基脱氧鸟苷(8－OH－dGuo)含量显著增高，提示发生了氧化DNA损伤［15］。亚砷酸盐还可通过抑制DNA连接酶阻碍DNA的修复，从而造成DNA损伤。改变DNA甲基化也是慢性砷中毒致癌的机制之一。比如人肺细胞在暴露于As203几周后，会观察到DNA中CpG位点的高甲基化和低甲基化。高甲基化和低甲基化易致基因表达异常，由此可致细胞恶性转化。并且有研究已证实［16］，高甲基化和低甲基化都会影响DNA的基因调控。大量研究发现微量砷可导致人类细胞不同程度的DNA损伤，用羟基自由基清除剂DMSO和过氧化氢酶CAT可保护或减轻细胞的这些损伤;张爱华［17］通过调查研究贵州省煤烟型砷中毒病区175名患者血细胞DNA，彗星实验结果显示砷中毒患者的DNA慧尾明显高于对照组，提示砷可以引发DNA损伤。

3.3 改变细胞信号通路 在砷致肺损伤中，有两类细胞信号通路起重要作用，一类是与细胞应激与损伤有关的MAPK信号通路，另一类是与细胞增殖、分化、存活和迁移的功能有关的PI3K/Akt信号通路。MAPK主要包括三条途径:细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c－ junN 末端激酶(JNK)、p38。Li等［7］用亚砷酸钠处理鼠肺上皮(LEC)后发现细胞形态发生了明显变化，细胞内的颗粒物质增多，且ERK在转化的肺上皮(TLEC)细胞中被活化，Ras/Raf/MEK/ERK信号通路被激活，当加入ERK抑制剂以后，细胞增殖减慢，提示Ras/Raf/ERK信号通路在砷诱导LEC发生恶性转化中发挥了重要作用。Wang［18］的研究表明，通过激活ERK通路上调鼠双微基因2(Mdm2)蛋白的表达，从而抑制p53的功能，抑制细胞凋亡，使细胞发生恶性转化。外来刺激激活PI3K/Akt信号通路，直接作用于下游因子，引起分子信号改变，进而引起细胞恶性转化。Ouyang等［19］证明PI3K/Akt信号通路在砷作用HaCaT细胞增殖中发挥重要作用。Wang等［20］用2.5 mol/L砷作用于人支气管上皮细胞(HBEC)16周，细胞被鉴定发生恶性转化，Akt蛋白表达显著增高，提示Akt在砷致肺癌的机制中发挥了作用。

3.4 细胞凋亡 目前国内外研究公认的是，砷及其砷化物可以诱导细胞凋亡。砷在肺中蓄积后，可以作用于肺内的线粒体，线粒体受到刺激后，线粒体外膜通透性增加，而内膜的通透性改变可直接导致线粒体膜电位的耗散，致使细胞进入不可逆的凋亡过程。砷致细胞凋亡也与过量的活性氧(ROS)蓄积有关，当细胞的线粒体受到刺激后，会有一小部分电子漏出并被氧化还原，生成超氧阴离子过氧化氢等ROS，过量的ROS攻击膜蛋白巯基，使膜上的钙离子被释放，而钙离子又造成ROS的增多，如此造成恶性循环，从而诱导线粒体膜去极化和线粒体膜肿胀而改变线粒体膜通透性，诱导细胞凋亡。

4 小结

由于环境砷污染对人体健康的影响越来越大，所以进一步明确砷中毒机制以及砷中毒患者的有效治疗措施亟待研究。尽管有诸多的研究成果，如目前比较认同的一些发病机制学说如砷抑制酶的活性、基因组损伤、诱导细胞凋亡、细胞自噬、细胞老化、DNA甲基化机制、氧化应激机制等，但是一些机制的结论只是通过体外实验获得，由于单一的体外实验不具有强有力的说服力，所以还不能进行推广。因此应该建立长期、系统、多中心、大规模的特征人群流行病学研究，运用现代分子生物学、分子毒理学和分子流行病学手段研究砷中毒对肺损伤的机制，从而提出完善的砷中毒致肺损伤的防治策略。

参考文献

［1］ 朱参胜，梁晓聪.砷的毒理及其对人体健康的影响［J］.环境与健康杂志，2009，26(6):561 －563.