碱性成纤维细胞生长因子与脑缺血再灌注损伤

•“太阳每天都是新的”。河流的不断流动使谁都无法“两次踏进同一条河流”。习惯于竖着切苹果的人永远也不会

发现苹果内的五角星图案。固有的学科知识有时会成为你难以脱掉的有色眼镜，请想一想它的局限，再看一看其他学科

的发展，创意和灵感就产生了。

黄芪丹参药对配伍机制的研究进展

Research progress on compatibility mechanism of astragalus and salvia

张 冬",李爱平

12,李 科",刘月涛

12,秦雪梅"

（1.山西大学中医药现代研究中心，山西太原030006； 2.地产中药功效物质研究与利用山西省重点实验室，山西太原030006 /

摘要

中医理论认为“气为血之帅，血为气之母”，黄英、丹参是常用的益气活血药对之一，逐渐被广泛应用于心脑血管、

肝肾等疾病治疗，且药理作用和临床应用广泛，效果显著。目前对于黄芪、丹参中的化学成分均有较深入的研究，黄芪甲

苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷和丹参酮域A

、丹酚酸B

是黄芪和丹参中公认的活性成分。但二者配伍对化学成分的影响及配

伍比例的研究较为浅显，在传统中药药效与现代药理作用的转化方面还存在一定的差距。通过对近年来黄芪丹参药对

配伍方面的研究进展进行综述，对进一步提升该药对的基础研究，促进该药对的现代化进程有着重要的意义。

关键词

黄芪-

丹参；药对；配伍;成分分析；药理作用；临床应用

中图分类号:R289.1 文献标识码：A DOI:10.19763/ki.2096-7403.2021.01.19

药对是历代医家长期医疗实践的经验总结和

精华所在， 是针对一定证候特点， 以相应治法为前

提，结合药物的性能和功用，选择性地将2味药进

行组合配对，是方剂配伍的最小组方单元。黄芪、

丹参为具有益气活血功效的药对,《本草纲目》中

记载丹参可“活血，通心包络”，用以治疗胸痹心

痛，常与黄芪、人参配伍以加强祛瘀止痛之功［1

暂。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥

山东医药2023 年第 63 卷第 28 期

Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的

研究进展

罗杰，廖师师，潘锐，陈榕，孟庆涛

武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060

摘要：Sestrin2是一种重要的细胞因子，参与多种细胞功能活动。缺血再灌注（IR）损伤是多种疾病的病理过程，可引起一系列严重的临床后果，如缺血性肠坏死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中等。Sestrin2在IR损伤中主要参与调节内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、细胞间信号转导通路、氧化应激等。Sestrin2表达量受到多种转录因子调控，包括缺氧诱导因子1、p53、核因子e2相关因子2、激活转录因子4、ATF6等，其被诱导表达后，通常激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶并抑制雷帕霉素复合物1。Sestrin2作为IR损伤的早期标志，其表达变化可为IR损伤早期干预提供靶点。关键词：缺血再灌注损伤；Sestrin2；内质网应激；线粒体自噬；缺氧；氧化应激doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.027 中图分类号：R365 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0107-05

缺血再灌注（IR）损伤常见于围手术期，如严重

感染、创伤、休克、肠梗阻、肠系膜动脉栓塞、腹主动

脉瘤手术、体外循环手术、肝肾移植等，其发病率和

病死率较高［1］。IR亦可造成肠道局部损伤，改变肠

黏膜屏障功能，导致肠内细菌的内毒素和自由基迁

移至肠外器官，从而引发多器官功能障碍甚至衰

竭［2-3］。目前，IR发病机制尚未完全阐明，其病理机制

主要包括内质网应激、线粒体自噬、自身免疫反应、

细胞死亡、细胞凋亡等［4］。近来研究发现，Sestrin2

是一种新型的应激诱导蛋白，已被证明具有两个

重要功能：C末端结构域抑制雷帕霉素复合物1

（mTORC1），N末端结构域抑制氧化应激，这两种功

能对于预防和治疗心血管疾病至关重要，包括IR损

伤和心肌细胞肥大［5］。Sestrin2表达在炎症反应期

脑缺血后血管再生的研究进展

摘要：脑卒中具有较高的致残性，且死亡率高，随着医学技术的不断进步对脑卒中的探究不断深入，脑卒中后血管再生对脑神经功能的恢复具有十分重要的临床意义。了解脑卒中后血管再生的原理及机制可为临床治疗脑卒中疾病提供一定的理论指导。

关键词：联合康复治疗；脑缺血；血管再生；作用

引言

脑卒中是临床常见病、多发病，容易复发，且具有较高的致残性，预后差。其造成的死亡和残疾为发展中国家带来了沉重的经济负担。康复治疗是脑卒中后促进功能恢复的主要措施之一，目前许多研究已发现，联合康复治疗对脑卒中后各种功能障碍的恢复具有显著改善作用。因此，病人可以通过运动功能的训练、行为学的训练、针灸治疗和丰富的音乐、环境刺激等来促进血管再生，进而加快脑卒中的恢复。本文对脑卒中的联合康复治疗作用及可能机制作一综述。

1.血管再生的原理

脑卒中是导致人类残疾和死亡的主要病因之一，血管再生对脑卒中的康复具有十分重要的意义。人们对血管再生促进脑卒中患者的康复的探究不断深入，血管再生的原理也逐渐清晰。血管再生指的是在某些生理或病理情况下，机体通过分化的内皮细胞激活，趋化移动，增值，细胞外基降解，新管腔形成，从而形成新的毛细血管的过程。有学者通过小鼠脑梗死模型，利用共聚焦显微镜，观察其微血管的变化，发现随着脑缺血时间的增加，局部新生血管也随之增多。再利用cDNA芯片技术，研究其脑梗死模型，发现血管再生除了在形态上有改变之外，缺血区血管源性蛋白不断增多，这些蛋白能够促进血管的生成[1]。血管再生的促进因素是多方面的，血管内皮系统、血管外基质、蛋白水解酶系统、血管生成生长因子以及血流的剪切应力、内皮祖细胞的生成和增殖等均与血管再生有密切联系，提高内源性血管再生率，可加快脑缺血后神经恢复[2，3]。

2.脑缺血后血管再生的调节作用

在生理状况下，脑内血管相对稳定，脑缺血后脑内血管平衡被打破，多种促血管生长因子合成增加，主要包括血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF），脑源性神经营养因子（BDNF）等，这些因子可以在一定程度上有助于促进缺血脑组织的血管再生，为受损神经元提供血供，有助于神经功能恢复，改善缺血区环境，加快脑缺血的恢复速度。

综述

神经前体细胞与缺血性脑损伤

杨云凤吴碧华

缺血性脑损伤如缺血性卒中等在临床上非常常见,它具有高发病率、高致死率、高致残率,目前已成为威胁人类健康的主要疾病之一。缺血性脑损伤过程中,神经元以坏死和凋亡为主。已有研究显示:缺血性脑损伤后可以刺激脑内神经前体细胞(neuralprecursorcel,lNPC)的增殖、迁移、分化,并诱导NPC朝着梗死区域迁移。一定程度上促进损伤后神经功能的恢复。一、NPC的生物学特性和分布NPC是一类既能通过分裂增殖进行自我更新,又能迁移并分化为各种神经元和神经胶质细胞的多潜能细胞。研究发现,哺乳动物无论在胚胎发育期还是在成年,其中枢神经系统内都存在具有自我增殖和多向分化潜能的NPC。NPC涵盖了神经干细胞(neuralstemcell)和神经祖细胞(neuralprogenitorceil)两个发育阶段。现已发现NPC不仅存在于哺乳动物胚胎期,也存在于成年动物侧脑室室管膜下区(Subventricularzone,SVZ)和海马齿状回颗粒下层(Subgranlarzone,SGZ)[1],也少量存在于大脑皮质、视网膜、纹状体和脊髓等处[2]。在正常啮齿动物的大脑,SVZ的细胞与沿着局部血管延伸的基膜相互作用,新生细胞通过RMS(rostralmigratorystream)链式迁移路径到达嗅球,并开始放射状的向颗粒细胞层和球旁细胞层迁移[3],经历形态和功能演变的新生神经元形成功能性GABA受体并最终整合为颗粒神经元和球旁神经元。而分布于齿状回颗粒下层的NPC主要迁移至颗粒细胞层分化成新的颗粒细胞。二、缺血性脑损伤后神经前体细胞的活动正常情况下,成年哺乳动物的神经发生主要位于SVZ和SGZ,表现为:SVZ的新生神经细胞沿着RMS路径向嗅球定向迁移,以及SGZ的新生神经细胞短距离向齿状回颗粒细胞层的迁移。Iwai等[4]研究结果表明,大脑短暂缺血后神经的再生分为3个步骤:增殖、迁移、分化。1缺血性脑损伤后NPC的增殖:缺血性脑损伤后神经细胞以坏死和凋亡为主,脑梗死后NPC(neuralprecursorcells,NPCs)不断增殖是修复坏死和凋亡神经细胞的主要细胞来源。NPCs的增殖除受细胞内基因的调控外也受外源性因素的调节,体内外研究结果显示:碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)等具有促进NPCs增殖的作用。bFGF能明显促进脑损伤后伤侧皮质、海马及室下区NPC增殖,并且将脑损伤后NPC增殖高峰由伤后3d延至伤后7d。这表明bFGF具有促进NPC分裂增殖,延长其增殖周期的功能。Yoshimura等[5]在正常成年大鼠脑室内灌注bFGF6d后发现,bFGF对相对静止NPC和不断增殖分裂的NPC均起作用,可见bFGF无论在正常情况下还是在损伤情况下均促进NPC增殖,而且bFGF是脑损伤后NPCs增殖的一个重要有效调控因子。刘俊华等[6]对老年和成年大鼠SVZ神经干细胞的增殖进行了比较研究,结果显示,两年龄组大鼠在短暂性局灶性脑缺血后,虽然SVZ细胞增殖变化的时间进程是一致的,但老年大鼠SVZ的BrdU阳性细胞数明显低于成年大鼠。提示脑老化后微环境的变化可能对相关脑区神经干细胞的数量或其增殖活性有影响,证实了脑缺血后大鼠SVZ的神经细胞的增殖能力呈年龄相关性降低,同时新生细胞的存活、迁移、分化也有可能受到这些因素的影响。虽然已明确证实缺血性脑损伤能促进海马齿状回NPCs的增殖,但是具体机制还不是很明确。最近研究发现在短暂前脑缺血,早期激活的小胶质细胞可促进海马齿状回的NPC增殖[7]。2缺血性脑损伤后NPC的迁移和分化:谭新杰等[8]研究显示成年大鼠大脑中动脉栓塞缺血再灌注可激活NPC的生,并诱导NPCs朝着梗死区域迁移,表明脑损伤可以刺激成年脑的神经发生,并且在某些情况下可以诱导新生的神经元偏离正常的迁移路线而朝着病灶区定向迁移。NPC能够迁移是个复杂的过程,研究发现NPC迁移是和细胞本身、细胞微环境、一系列可扩散的化学趋化物、局部引导分子、排斥因子等因素有关。因而NPC迁移应具备以下条件:(1)NPC本身具有游走能力;(2)细胞外基质有利于细胞的迁移;(3)目的脑区具有趋向性;(4)神经导向因子的参与。NPC是胚胎期原始细胞,在神经发育期,这些细胞在室管膜层增殖,沿放射状胶质细胞迁入目的脑区分化为神经细胞,因此成年脑SVZ的NPC具有游走的潜能。研究表明细胞外基质中韧黏素(tenascin,TN)、硫酸软骨素及唾液酸神经黏附因子(polysialylatedneuralcelladhesionmolecule,PSANCAM)与细胞迁移密切相关。同样,趋化因子(chemokines)在定向迁移中起重要的趋化作用,SDF1和其受体CXCR4是参与其中的重要分子。而目前发现涉及导向机制的导向因子主要有netrins、Slit2、Semaphorins和Ephrins。其中Slit是近两年研究的热点,Slit是第一个被发现对神经元有排斥作用的导向因子。Slit蛋白是一种分泌性蛋白质,在果蝇、线虫、大鼠和人类等均发现slit基因的存在。Slit蛋白在神经细胞迁移中的导向作用是通过跨膜受体Roundabout(robo)实现的。而缺血性脑损伤后,NPC的迁移是否有Slit因子的参与,报道的较少。Hagino等[9]用原位杂交