细胞信号转导与肿瘤发生的关系

摘要

细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。

关键词:肿瘤;细胞信号转导

Abstract

The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics

in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is

directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases,

such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with

tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to

explore the ultimate tumor has important significance.

Key word: tumor cell signal transduction

前言

信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro-

综　述　医学信息　Ｍ匝ＤＩＣＡＬ　ＦＯＲＭＡＴＩＯＮ　Ｎ０．７　２０１０　・１９７３・　参考文献　１］任玉娥，段红光，倪家骧．某些神经肽及一氧化氮在腰椎间盘源性疼痛中　的重要作用［Ｊ］．中国疼痛医学杂志，２００４，１０（５）：３０２—３０４．　［２］吴闻文，侯树勋，李利．腰椎间盘源性疼痛机理的临床研究［Ｊ］．中国矫形　外科杂志，２００３，１１（２１）：１４５９—１４６２．　［３］　陈伟，姜兴鹏，余成玲．药物骶管滴注配合电热针治疗腰椎间盘突出症疼　痛观察．实用中医药杂志，２００８年１１月，第２４卷１１期（总第１９０期）：　７１８—７ｌ９．　［４］　［５］　Ｃ，ｅｕ￣ｓ　Ｊ　Ｗ，Ｋａｌｌｅｗａａｒｄ　Ｊ　Ｗ，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ　ｅｃｅｔａｔｅ／ｈｙａｌｕｒａｎｉｄａｓｅ／ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ　ｉ￣ｅｃｔｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｅｐｉｄｕｒｅｅｃｏｐｙ　ｆｏｒ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｓｃｉａｔｉｃａ：ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，１一ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｒｅｇ　Ａｎｅｓｔｈ　Ｐａｉｎ　Ｍｅｄ，２００２，２７（６）：６２１．　Ｉｇａｒａｓｈｉ　Ｔ，ＨｉｒａｂａｙａｓｈｉＹ，ＳｅｏＮ，ｅｔａ１．Ｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ａｄｈｅｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｅｐｉｄｕｒａｌ　ｅｐｉｄｕ－　ｍｓ，ｃｏｐｙ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ　ａｌｌｅｖｉａｔｅ　ｌｏｗ　ｂａｃｋ　ａｎｄ　ｌｅｙ　ｐａｉｎ　ｉｎ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｌＩ　ｌｕｒｅ．　ｂａｒ　ｓｐｉｎａｌ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｒ　ＪＡｎａｅｓｔｈ，２００４，９３（２）：１８１—１８７．　ＴＧＦ一１３／Ｓｍａｄｓ信号转导途径与肿瘤关系的进展　林宝阳（综述）　陈元仲（审校）　福建医科大学附属协和医院血液病研究所，福建福州３５０００１　【摘要】肿瘤的发生和发展是一种多基因参与，多因素影响的多步骤复杂过程。主要表现为肿瘤细胞增殖失控，分化障碍及其凋亡受阻。生理情况下。细胞　的增殖、分化、成熟及凋亡受到多种正负调控因子的严格的调控，正、负调节信号处于动态平衡中，维持着造血的稳定。肿瘤发生的机制之一可能是细胞对负反　馈抑制物的反应性发生改变而使细胞逃脱了正常生长调控。近年来的许多研究表明ＴＧＦ—Ｂ信号传导通路的异常与许多肿瘤的发生、发展密切相关，ＴＧＦ一１３１、　ＴＧＦ—Ｂ—ＲＩ、ＴＧＦ—ＢＲ—ＩＩ、Ｓｍａｄｓ、靶基因的质和量的改变都和人类肿瘤密切相关。现对ＴＧＦ—ｐ信号转导通路受体、因子及下游基因与肿瘤的关系做概括。　【关键词】转化生长因子；细胞凋亡；细胞分化；负反馈调控　ｄ０ｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６～１９５９．２０１０．０７．３２８　文章缟号：１００６—１９５９（２０１Ｏ）一０７—１９７３—０２　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｉｓ　ａ　ｍｕｌｔｉ—ｇｅｎｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ，ｍａｎｙ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｆｅｃｔ　ｔｈｅ　ｍｕｌｔｉ—ｓｔｅｐ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｍａｉｎｌｙ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓｗａｓ　ｂｌｏｃｋｅｄ．Ｉｎ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｃｏｉｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｗａｓ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｂｙ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆｐｏｓ－　ｉｆｉｖｅ　ａｎｄ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ，ｔｈｅｙ　ｋｅｅｐ　ｉｎ　ａ　ｄｙｎａｍｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ，ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｏｎｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｗａｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｆｅｅｄｂａｃｋ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓ　ｏｅｃｕｉ￣ｃｈａｎｇｅ　ｉｔ　ｔｏ　ｅｓｃａｐｅ　ｎｏｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｃｏｎｔｒｏ１．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｍａｎｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗ　ｔｈａｔ　ＴＧＦ—Ｂ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ｗａｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆｔｕｍｏｍ，ＴＧＦ一１３１，ＴＧＦ—Ｂ—Ｒ　Ｉ，ＴＧＦ—ＢＲ一Ⅱ，Ｓｍａｄｓ，ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅ　ｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅ　ｑｕａｌｉｔｙａｎｄｑｕａｎｔｉｔｙｗｅｒｅ　ａｌｓｏ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄｔｏ　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｎ　ｗｅ　ｓｕｍｍｅｒ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＴＧＦ—Ｂ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ，ｆａｃｔｏｒ，ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｍ　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ；Ｃｅｌｌ　ａｐｏｔｏｓｉｓ；Ｃｅｌｌ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｆｅｄｂａｃｋ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　１．ＴＧＦ一８因子与肿瘤的关系　ＴＧＦ—Ｂ为超基因家族，脊椎动物中存在有５种ＴＧＦ—ｐ基因，在哺乳动物　中表达３种（ＴＧＦ一１３１、ＴＧＦ一１３２、ＴＧＦ一１３３），它们是结构与功能相关的异构　体。ＴＧＦ—Ｂ广泛存在于各种正常细胞及转化细胞中，其中ＴＧＦ—Ｂｌ尤为普　遍。ＴＧＦ一１３１是一种多功能的生长因子，由于ＴＧＦ一６１能抑制大多数正常细　胞及上皮肿瘤细胞的生长，被认为是机体细胞生长主要的负调控因子，它调节　细胞分化、生长的功能已在肿瘤发病机制的研究中引起极大的重视＿ｌＩ２　ｌ４Ｊ。　ＴＧＦ—Ｂｌ是目前已知与肿瘤关系极为密切而具有代表性的细胞因子。ＴＧＦ—　Ｂ１与肿瘤的关系表现为双向作用，在肿瘤形成早期，可抑制肿瘤细胞的生长；　而在肿瘤发生、进展、转移过程中则能促进肿瘤生长并表现出恶性特征　Ｊ。　２．ＴＧＦ—Ｂ受体与肿瘤的关系　在人类细胞膜表面存在的与ＴＧＦ一１３１有高度亲和力的受体为ＴＧＦ—ＢＲ　—Ｉ、ＴＧＦ一１３Ｒ—ＩＩ、ＴＧＦ—ＢＲ一Ⅲ。其中只有ＴＧＦ一１３ＲＩ和ＴＧＦ一１３ＲＩＩ两型　为ＴＧＦ—Ｂ信号传导的必需分子。研究表明ＴＧＦ一１３Ｒｉｉ是结构活化激酶，具有　自身磷酸化功能，并能与游离的ＴＧＦ—Ｂｓ结合成为复合物。Ｔ１３Ｒ一Ⅲ是三种　膜受体在细胞膜表面分布数量最多的膜蛋白，ＴＩ３Ｒ一Ⅲ和ＴＧＦ一１３１具有高度　亲和力，但不直接参与ＴＧＦ—Ｂ１信号传导。　实验研究表明，ＴＧＦ一１３Ｒ　ｌＩ表达异常是机体细胞逃逸ＴＧＦ—Ｂ生长抑制作　用，从而致使细胞失控性增殖导致癌变的一个重要改变＿６Ｊ。实验研究表明，胃　肠道、乳腺、头颈部等实体瘤存在ＴＧＦ一１３Ｒ　ＩＩ质和量的变化【７ｌ８．９　Ｊ。ＴＧＦ一１３Ｒ　Ⅱ有两个微卫星序列，出现了１０个ｐｏｌｙ　Ａ和３个ＧＴ序列，表现为ＤＮＡ复制错　误引起的简单重复序列的增加或丢失。有学者认为，在ＭＳＩ表达阳性的癌细　胞中，这种微卫星序列是编码多种癌相关基因的突变靶基因　Ｊ。Ｓａｎｄｒａ　等　发现在ＭＳＩ表达阳性的癌细胞中有９０％可发现存在ＴＧＦ一１３Ｒ　ＩＩ的突变。　Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍａｒｉａｎｎｅ　等研究发现，结肠癌细胞系ＶＡＣＯ４８１，ＴＧＦ一１３Ｒ　ＩＩ　ｍＲＮＡ　虽表达正常，但ＴＧＦ—ＢＲⅡ膜表面缺失。肿瘤组织ＴＧＦ一１３Ｒ—ＩＩ　ｅＤＮＡ中还　存在另一形式移码突变。５　端７０９—７１８核苷酸存在ｌＯ个碱基组成的脱氧腺　苷重复序列即Ｐｏｌｙ　Ａ，其中有１个或２个碱基插入或缺失，过早形成终止密码　子，使原本５６７个氨基酸组成的ＴＧＦ—ＢＲ一Ⅱ在１６１或１２９氨基酸位点上终　止，并且此突变体断裂在跨膜区的Ｎ端侧，显然是无功能的Ｌｌ　。ＴＧＦ—ＢＲ　ＩＩ　的变异也可因其丝氨酸／苏氨酸激酶区３　端的点突变及碱基缺失而发生突变。　在多种实体瘤细胞表面的ＴＧＦ一１３ＲＩ和ＴＧＦ—ＢＲⅡ表达明显减少，这可能会　是导致肿瘤细胞对ＴＧＦ—Ｂ活化能力降低的主要原因。Ｍ．Ｔａｔｅｉｓｈｉ［“　等发现　ＴＧＦ—ＢＲ　Ｉ和ＴＧＦ—ＢＲⅡ在肿瘤中表达减少，并揭示ＴＧＦ—ＢＲⅡ的阳性表达　与肿瘤的发生、发展及预后存在关联。通过对乳腺癌的研究发现，有相当一部　分乳腺癌ＴＧＦ一１３Ｒ　Ｉ和ＴＧＦ一１３ＲＩＩ不表达，导致细胞的不典型性增生和癌变；　乳腺癌失去对ＴＧＦ一１３１的负反馈调节的作用，ＴＧＦ—ＢＲⅡ与肿瘤的深部组织　浸润、淋巴结转移有关［　】。这表明检测Ｔ１３Ｒ—ＩＩ在肿瘤组织中的表达状况可　能成为预测肿瘤预后的重要指标，也有望用于检测肿瘤的转归以及手术或药　物化疗的Ｉ临床效果判断。　３．Ｓｍａｄｓ与肿瘤的关系　在多种实体瘤中已发现ＴＧＦ—Ｂ底物Ｓｍａｄｓ的变异，由此说明，Ｓｍａｄｓ的失　活可导致ＴＧＦ—Ｂ信号通路受阻，而导致肿瘤的发生［１３，１４３。胰腺癌中发现存　在Ｓｍａｄ４／ＤＰＣＡ缺失和突变；直肠癌、发现存在Ｓｍａｄ２突变，肝癌则发现有　Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ４基因突变。二者均定位于ｌ８ｑ２１，在Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ４的ＭＨ２　结构域经常发生点突变和移码突变，产生早熟的蛋白。Ｓｍａｄ４的ＭＨ２结构域　作者简介：林宝阳（１９８２—７），男。汉族．福建漳州人。硕士研究生；研究方向：

２０１１年８月第２２期　Ｓｃｉｅｎｃｅ＆ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ｖｉｅｗ　科技视界　科教前哨　

子ｅＥＦ１Ａ１Ｓｅｒ一３００磷酸化．而这一位置的磷酸化会导致氨酰　ｔＲＮＡ的补充受阻，从而影响蛋白合成ｉ６／。　

其一是经典的Ｓｍａｄ依赖性信号转导。另外一条则是通　过同Ｇ蛋白、有丝分裂原蛋白相关联的非Ｓｍａｄ依赖性的信　

号转导途径。同时，ＴＧＦ一１３Ｒ　Ｉ还能够直接同ｅＥＦ１Ａ１发生作　用，对蛋白合成进行调控。　

２　ＴＧＦ—Ｄ信号转导通路对肿瘤发生的影响　

ＴＧＦ—ｐ超家族在哺乳动物中有超过３０种的细胞因子，　在胚胎细胞生长发育的早期就已经开始参与细胞的分化调　控。除此之外，ＴＧＦ一１３超家族还通过信号转导广泛参与各种　

细胞和组织的调控，如参与软骨细胞的生长、分化、增殖．成　

熟和凋亡，抑制淋巴细胞、免疫活性细胞的分化、增殖等。近　年来发现，ＴＧＦ一１３超家族成员介导的信号转导对卵泡细胞　

和卵母细胞的生长发育及成熟也起重要的调控作用［８１。同时　

研究还发现ＴＧＦ—Ｂ超家族成员介导的信号转导对肿瘤的发　生有重要影响，在信号转导途径中，任何一个转导成员表达　

异常或突变、失活都将使机体细胞丧失ＴＧＦ—Ｂ的对细胞增　殖调控的生物学效应而导致肿瘤的发生［９１。　

２．１　ＴＧＦ－１３对细胞周期的调控　真核生物的细胞周期主要包括Ｇ１期、ＤＮＡ合成期（ｓ　

期）、Ｇ２期和有丝分裂期（Ｍ期），而细胞不同时期之间的转　

换要依赖一系列的细胞周期蛋白及细胞周期蛋白依赖性激　

酶（Ｃｄｋ）。ＴＧＦ一１３对细胞命运的调控主要是通过对Ｃｄｋ、分　化因子和肿瘤抑制因子的表达等来调控细胞增殖和分化。　

ＴＧＦ—Ｂ对细胞周期的调控主要发生在Ｇ１期，ＴＧＦ一１３能够诱　导Ｃｄｋ４合成水平降低，进而抑制Ｃｄｋ２的活化而抑制细胞增　

殖。ＴＧＦ—Ｂ在行使这一功能时，主要是通过诱导或激活肿瘤　抑制因子如ｐ１５和ｐ２７等，进而协同抑制细胞周期蛋白依赖　

性蛋白激酶的功能。尽管ＴＧＦ—ｐ受体引导的下游信号通路　

Notch信号转导通路与肿瘤的关系

[摘要] Notch信号通路是一个既简单而又复杂的信号通路，且在多个物种中表达。Notch信号通路与细胞的分化、增殖、凋亡、黏附及表皮细胞向间充质细胞的转化有密切联系。Notch通路在不同的肿瘤中，起不同的作用，也可能在肿瘤的不同发展阶段展现不同的作用。本文就Notch在肿瘤研究中的研究进展作以综述。

[关键词] Notch；信号通路；肿瘤

[Abstract] Notch pathway is a complex and easy pathway. It was expressed in many species.

Notch pathway was associated with cellular differentiation, proliferation, apoptosis and

adherency.Notch pathway plays a different part in different tumors. The research progress of

Notch pathway in tumor study was reviewed.

[Key words] Notch; pathway; tumor

20 世纪 80 年代中期一种可引起果蝇翅膀残缺的跨膜受体基因被克隆出来，并被命名为Notch受体。研究发现包括哺乳动物在内的很多生物都能表达这种受体，Notch信号通路与细胞的分化、增殖、凋亡、黏附及表皮细胞向间充质细胞的转化有密切联系，人类对肿瘤的研究打开了一个新的窗口[5]。Notch信号转导通路对于细胞的生长发育具有广泛影响, 主要是通过调控细胞的分化、增殖和凋亡影响正常生长。Notch信号通路与其他肿瘤发生、发展的关键性通路相互作用。其与肿瘤的相关性最先在由点突变或染色体易位引起的T细胞白血病中确立。随着研究的深入，大量实验证明Notch信号通路的活性变化与其他肿瘤的发生、发展也有密切的关系，如皮肤癌、肝癌、脑肿瘤和乳腺癌等。Notch信号通路对一些肿瘤 (如脑肿瘤和乳腺癌 )起促癌作用, 对另外一些 (如皮肤癌和肝癌 ) 则体现为抑癌作用，并且与肿瘤干细胞关系密切。另外，Notch信号通路在同一肿瘤的不同类型或不同发展阶段起的作用也可能不同[6]。