分子细胞生物学——细胞周期调控PPT课件

• 调节亚基是周期蛋白A或是周期蛋白B. • 活性来源于Cdc2亚基上的共价修饰. • 失活来源于周期蛋白的降解.
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M期激酶(MPK) 的活性受磷酸 化, 去磷酸化和 蛋白水解作用 的调控. 三个被 磷酸化的氨基 酸分别为Thr-14, Tyr-15和Thr161, 前两个为 ATP结合位点.
• 蛋白激酶ATM是该核查通路的关键成分, 它能 磷酸化Chk2, 而Chk2能磷酸化Cdc25, 使之处 于非活化形式.
• 这条应答通路还能激活一些编码修复蛋白的
基因.
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对DNA的损伤可 以触发应答系统, 它能阻滞细胞周 期, 转录应答基因, 修复损伤或者导 致细胞死亡.
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29.10 Cdc2 is the only catalytic subunit of the cell cycle activators in S. pombe. Cdc2是裂殖酵 母中细胞周期激活剂中的唯一的催化亚基.
• 在有丝分裂过程中, Cdc2与有丝分裂期的周 期蛋白(A或B)中的一个形成二聚体而存在.
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29.3 Checkpoints occur throughout the cell cycle. 关卡遍布整个细胞周期.
• 通过细胞周期的有序过程由关卡控制, 只有当 前面的阶段全部完成后, 细胞才能进入下一个 阶段.
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根据早期该发生的是否顺利完成, 关卡决定着细胞周
期的进程. 图中用水平的红色小条表示关卡能发生阻
DNA损伤能触发 G2期关卡.
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29.14 The animal cell cycle is controlled by many cdk-cyclin complexes. 动物的细胞周期由 很多cdk-周期蛋白复合体控制.

Yunnan Agricultural University. Llian
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（三） CDKs 激活激酶
CAK (CDK activating kinase)有2种： cyclin H-CDK7 及 cyclin C-CDK8。 CDKs 的激活需要与特异性亚基cyclins 结合，并 被cyclin H-CDK7-MAT1 cyclin H-CDK7-MAT1三元复合物(CAK)磷酸化。 (CAK) CDK7-cylin H-MAT1也是转录因子ⅡH(TFⅡH)的 亚基组成部分，磷酸化RNA 聚合酶Ⅱ(RNAP Ⅱ)大亚 基的C-末端结构域 (CTD)。p27能阻止cyclin H-CDK7 的催化作用。
一、细胞周期时顺调控
细胞周期调控的关键物质是细胞周期蛋白(cyclin)， 周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase, CDK) 和CDK的抑制性蛋白(CDKI)。 不同分子的cyclin和 CDK及CDKI 与其他相关调控蛋 白精确调控细胞周期的每一个时相。 细胞通过调节cyclin的水解和Cdks的连续激活和灭 活来实现周期调控。
Cyclin E 家族
有cyclin E1和cyclin E2两种。 其表达水平在G1/S调控点达峰值。 与CDK2、CDK3结合，启动DNA复制。
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Cyclin A 家族 包括cyclin A1、 cyclin A2和cyclin A3 在S期开始表达，G2期达高峰，M期的中期降解。 与CDK2结合， 启动DNA复制。
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4. 末期
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 两个出现：核膜出现、核仁出现 两个消失：染色体消失、纺锤丝消失
中间小体
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 主要标志是子核旳形成和胞质分裂。
中间小体
动物细胞旳胞质分裂经过胞质收缩环旳收缩实现，收缩环由大 量平行排列旳肌动蛋白构成。 用细胞松弛素处理这一时期旳细胞，1阻滞中旳作用P53有多种下 游效应分子：如MDM2，P21WAFl，Gadd45， Bax,IGFBP3，Fas等。
MDM2经过与P53蛋白氨基末端结合来阻止P53蛋白转录 激活，形成一种“负反馈环”。 MDM2旳正常功能是限制GI期阻滞旳时间，使DNA损伤修 复后旳细胞重新进入细胞周期。
2.中期 染色体排列到在细胞旳赤道面上。
赤道板
中期
3.后期 姐妹染色体单体分离并移向细胞两极。
后期
后期阶段染色体旳分离由微管 去聚合假说解释：
动粒微管不断解聚缩短,造成 旳拉力将染色体拉向两极。
机理：微管正端插入动粒旳外 层,微管在此端去组装。 动粒中旳ATP水解,提供能量, 驱动微管上旳马达分子向极 部移动,拉动染色体向极移动。
蛋白酶体
M-Cylin降解
泛素蛋白 （Ubiquitin)
4. CDK1活性下降 出M期
细胞核重建、染色体解螺旋、开启收缩机制。
进出S期调控：
M期末 G1 CDKs 活性——0 G1 ( 晚期) 增殖信号（激素、生长因子） G1— cyclin转录
cyclinD+cdk4/cdk6 G1/S 转换 “Start”
M-CDK
Cyclin B CDK1(CDC2) Clb 1-4 CDK1(CDC28)

MPF = P34cdc2(CDK1)+Cyclin B
（催化亚单位）
（调节亚单位）
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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
"for their discoveries of key regulators of the cell cycle"
Rao和Johnson(1970、1972、1974) 以Hela 细胞为材料，发现M期细胞具有某种促进间期细胞进 行 分 裂 的 因 子 ， 即 促 细 胞 分 裂 因 子 (mitosispromoting factor ，MPF)。
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2.cdc基因
Leland Hartwell、 Paul Nurse分别以不同的 酵母为实验材料，发现了许多与细胞分裂有关的基因 (cell division cycle gene，CDC)。如芽殖酵母的 cdc28、裂殖酵母cdc2基因。
哺乳动物细胞周期中各时相不同cyclin的作用
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四、CDK及其调控
CDK即细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin–dependent kinase,CDK)，控制着 细胞周期各期之间的顺序转换。CDK是一组相 关联的Ser/Thr蛋白激酶， 酵母中细胞周期 进程主要由单一的CDK（P34cdc2/ cdc28） 所控制。多细胞生物中，细胞周期各期之间的 转换需要不同的CDK。
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G 1/ S 检 验 点 ： 在 酵 母 中 称 s t a r t 点 ， 在 哺 乳 动 物中称R点(restriction point)，控制细胞由 静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件 包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？ 细胞体积是否足够大？

的复制。
p53蛋白
p53蛋白是一个重要的肿瘤抑制因子，它可以影响S期的进程，当 DNA损伤时，p53蛋白可以诱导细胞停滞在G1期或G2期，以修复
损伤或避免复制异常的DNA。
S期的问题与进展
DNA损伤与修复
在S期，如果DNA受到损伤，复制会停止，细胞会尝试修复损伤。 然而，如果损伤过于严重或无法修复，细胞可能会进入凋亡程序。
生长因子
生长因子通过与细胞表面受体结合，影响细胞生 长和分裂。
细胞内信号转导
细胞内信号转导途径如MAPK、PI3K等参与G1期 的调控。
转录因子
转录因子如E2F、p53等在G1期发挥关键作用，调 控基因表达。
G1期的进展与问题
进展
随着对细胞周期调控机制的深入研究 ，人们发现了许多参与G1期调控的 分子和信号途径。
随着DNA的复制，细胞体积略有增大，以满足DNA合成和细胞
生长的需求。
S期的调控因子
生长因子
一些生长因子如EGF、TGF等可以影响S期的起始和持续时 间，调控DNA的复制过程。
细胞周期蛋白
细胞周期蛋白如Cyclin A、Cyclin E等在S期起到重要的调控作用 ，它们可以与CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）结合，促进DNA
细胞周期蛋白的调节因子
一些调节因子可以与细胞周期蛋白结合，影响其稳定性或 磷酸化状态，从而调控细胞周期的进程。
激酶的调节作用
CDK激酶的活性调
节
CDK激酶的活性受到多种因素的 调节，包括其自身的磷酸化和去 磷酸化，以及与细胞周期蛋白的 结合。
激酶之间的相互作
用
不同的激酶之间存在相互作用， 可以相互调节对方的活性，从而 影响细胞周期的进程。
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来自谢谢！细胞周期及其调控
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿

不同细胞的TC差别很大 TC与 TG1的变化一致 TS + TG2 + TM 值比较稳定,约12-24小时 TM 较小,约1小时左右
可见, G1期时间决定细胞周期时间
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二、细胞周期各时相的划分
细胞增殖周期 （TC ）
ＤＮＡ合成前期（Ｇ１期） ＤＮＡ合成期（Ｓ期）
ＤＮＡ合成后期（Ｇ２期） 分裂期（M）
Ｇ0 期细胞的特点：
表型分化的细胞，其性质与Ｇ1期相似，因此，可视为延 长了的Ｇ1期细胞
暂停分裂 可恢复增殖能力 对药物的敏感性差
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细胞周期各时相生化特点的总结
G1
S
G1A
G1B
G2
M
RNA合成 S期需要的酶 蛋白质合成 及前体物质 核糖体形成 的合成 （细胞生长 （为DNA复 物质积累） 制做准备）
P27还可阻止Rb蛋白磷酸化，其过度表达能抑制细 胞进入G1期。
p27在调节细胞进入和退出M期中起重要作用，抗 丝裂原环境中细胞生长停滞与p27—CDK2复合物的量 相关。
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二、细胞周期素依赖激酶
(cyclin-dependent kinase，CDK) CDK是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括 CDK1—7种。
催化亚基 CDK 复合物
调节亚基 cyclin。 ATP的结合部位
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三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
（CDK inhibitory protein CKIS） CKIS是CDK抑制蛋白，通过竞争性地抑制cyclin或cyclin—
低磷酸化的Rb还可刺激cyclin D1的转录， 使其合成增加，并活化再导致Rb磷酸化，这 样形成负反馈环以调节cyclin D1的表达。

M期末尾，M-cyclin的泛素化和细胞蛋白酶的降解 终止了M-Cdk/M-cyclin的活性。
调节M-cyclin的泛素化作用系统为分裂后期促进 复合物（anaphase-promoting complex， APC）
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泛素（ubiquitin ）一个高度保守的蛋白质，由76 个氨基酸残基组成
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
一、概述
调节细胞分裂与死亡的生化通路与生物化
学和细胞生物学密切相关。
这些通路通常涉及多种信号转导蛋白，它 们一般具有酶活性（多为激酶、磷酸酶、蛋白 酶），或者通过与其他蛋白质结合并诱导相关蛋 白质的构象改变而传递信号。
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细胞凋亡或死亡
P53
P21
Rb-p
E2F
G1/S-Cdk G1/S-cyclin
E2F
Rb
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陶俊宇
对细胞分裂和死亡的信号通路调节是非常 复杂的，并非简单地将信号自一个分子传递到下 一个分子的线性过程，部分通路甚至是多个平行 的通路通过节点连接、作用而形成的网络，相互 间可以串话。
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二、细胞周期及其调节
细胞周期 （cell cycle ）:连续分裂的细胞从上一次有丝分 裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1 期、S期、G2期期、M期四个阶段。
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在G0期，细胞休眠或早衰。 休眠细胞不参与细胞周期，但可以通过生长刺激
（如提高环境中的生长因子浓度）使其重新进入 分裂周期。早衰细胞则不能。 不同的细胞G0期休眠期不同。成纤维细胞与上皮 细胞的G0期休眠很短或没有，成人的肝细胞每年 约分裂一次，而成人脑细胞几乎从不分裂。 与G1相比，G0期细胞的代谢率，蛋白质转化与合 成率都比较低，并且缺乏细胞周期相关的关键蛋 白，包括周期蛋白依赖性激酶和相关的调节蛋白。