Claisen酯缩合反应及机理

克莱森缩合反应克莱森缩合反应（ClaisenCondensation）是一种经典的有机合成反应（OrganicSynthesis），它是第一个把两个亚烷烃（Alkyne）反应，得到α,β-双键醛（α,β-Diketones）的反应。

这种反应被德国化学家Emil Hermann Fischer发现，并由他命名为克莱森缩合反应（Claisen Condensation）。

克莱森缩合反应是一种多步反应，它包含有催化剂和有机物的反应。

首先，其中一个亚烷烃被活性催化剂（Active Catalyst）如碱性金属离子如铵（Ammonium ion）、钾（Potassium）、钠（Sodium）、锂（Lithium）或碱金属氢氧化物（Alkali Metal Hydroxide）等水解，从而产生羟基腈（Hydroxycyanide），分子中的双键醛（alkene）离子（enolate ion）和碱（base）。

接下来，另一个亚烷烃（alkyne）被双键醛离子（enolate ion）活化，反应方程式如下：R-C≡C-H + RC(=O)OH R-C(=O)H + RC(=O)-C-H产物是α,β-双键醛（α,β-Diketone），可以通过进一步水解得到甲醛（aldehyde）或酮（ketone）。

克莱森缩合反应的应用也很广泛，它可以用于芳香醛的合成，也可以用于酮和醇的合成。

它还被用于合成特殊的有机分子，如吡嗪（pyridine）、吡咯（pyrrole）、氢磺化醚（thiol ether）和吡啶（pyridine）等。

克莱森缩合反应也可以用来合成药物，它可以用来合成百苯多拉丁（Bisoprolol）、等离子体低分子量肝素（Plasmolow Molecular Weight Heparin）、环苯胺（Cycloamine）、环氧乙醇（Cyclooxyethanol）和其他药物。

此外，克莱森缩合反应也可以用于分子间化学，它可以用来合成一些重要的分子，如：1、维生素A（Vitamin A）：这种维生素是一种脂溶性维生素，它可以使眼部正常发育，可以帮助皮肤正常发育，还有维持视力、健康血管和免疫功能等。

第15章 缩合反应概述在前面的章节内容中，已经讨论过一些缩合反应，如羟醛缩合反应，酮的α－烷基化反应等。

本章将继续讨论羰基化合物的缩合反应。

在亲核加成和酰基化合物的亲核加成－消除反应中，羰基表现为亲电试剂接受进攻试剂的电子，而在羰基化合物的α－取代反应中，羰基化合物通过转变为烯醇负离子扮演亲核试剂的角色，因此，在本章中主要讨论以下两种类型的反应。

15.1.1 Claisen酯缩合乙酸乙酯的α-氢原子酸性是很弱的(pKa ～24.5)，而乙醇钠相对而言是一个较弱的碱(乙醇，pKa ～15.9)，因此，可以想到乙酸乙酯形成的负离子在平衡体系中是很少的。

这也就是说，用乙氧负离子把乙酸乙酯变为 -CH2COOC2H5 是很困难的，但为什么这个反应会进行得如此完全呢？其原因就是最后产物乙酰乙酸乙酯是一个相对比较强的酸，形成较稳定的负离子，可以使平衡朝产物方向移动。

体系中乙酸乙酯负离子浓度虽然很低，但一形成后，就不断地反应，结果使反应完成，这个反应的平衡体系的彼此关系如下式所示：反应(4)是关键的一步，假若乙酰乙酸乙酯是一个很弱的酸，乙氧负离子不能从它夺去质子，其结果随着乙酰乙酸乙酯浓度的增加，反应(4)就不能朝右方进行，而促使反应朝逆方向进行，因此就得不到产物。

但事实上，乙酰乙酸乙酯是一个较强的酸，可以形成稳定的负离子，同时还产生更弱的“酸”——乙醇，这都有利于反应朝产物方向进行，在反应中产生的乙醇，不断地蒸出，更迫使反应朝右方进行，可以得到产率更高的产物。

如单独考虑每一个反应的平衡方向，反应(1)的箭头应写为，反应(2)及(3)取决于(1)，所以也是逆向的，而反应(4)则应写为是顺向的。

在进行这类反应时，首先必须选择一个强度适当的碱，以便在平衡体系中，能产生足够浓度的碳负离子，其次要考虑的是在反应中使用的溶剂。

假若溶剂的酸性比原来化合物强得多的话，那时就不能产生很多的碳负离子，因为溶剂的质子被碱性很强的碳负离子夺去了，变为原来的化合物。

Claisen 酯缩合反应
含有α-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到β-酮酸酯。

如2分子乙酸乙酯在金属钠和少量乙醇作用下发生缩合得到乙酰乙酸乙酯。

二元羧酸酯的分子内酯缩合见Dieckmann缩合反应。

反应机理
乙酸乙酯的α-氢酸性很弱（pK a-24.5),而乙醇钠又是一个相对较弱的碱（乙醇的
pK a~15.9），因此，乙酸乙酯与乙醇钠作用所形成的负离子在平衡体系是很少的。

但由于最后产物乙酰乙酸乙酯是一个比较强的酸，能与乙醇钠作用形成稳定的负离子，从而使平衡朝产物方向移动。

所以，尽管反应体系中的乙酸乙酯负离子浓度很低，但一形成后，就不断地反应，结果反应还是可以顺利完成。

常用的碱性缩合剂除乙醇钠外，还有叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂（LDA)和Grignard试剂等。

反应实例
如果酯的α-碳上只有一个氢原子，由于酸性太弱，用乙醇钠难于形成负离子，需要用较强的碱才能把酯变为负离子。

如异丁酸乙酯在三苯甲基钠作用下，可以进行缩合，而在乙醇钠作用下则不能发生反应：
两种不同的酯也能发生酯缩合，理论上可得到四种不同的产物，称为混合酯缩合，在制备上没有太大意义。

如果其中一个酯分子中既无α-氢原子，而且烷氧羰基又比较活泼时，则仅生成一种缩合产物。

如苯甲酸酯、甲酸酯、草酸酯、碳酸酯等。

与其它含α-氢原子的酯反应时，都只生成一种缩合产物。

实际上这个反应不限于酯类自身的缩合，酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的缩合反应，这个反应可以用下列通式表示：
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