N—乙酰—DL—苏式—对甲砜基苯基丝氨酸及苯乙酯的制备

(10)申请公布号 CN 102442930 A(43)申请公布日 2012.05.09C N 102442930 A*CN102442930A*(21)申请号 201110342243.X(22)申请日 2011.11.02C07C 317/48(2006.01)C07C 315/04(2006.01)(71)申请人江苏宇翔化工有限公司地址224555 江苏省盐城市滨海县经济开发区化工园宁海路申请人浙江科技学院(72)发明人张治国 程云涛(74)专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司 33212代理人唐银益(54)发明名称DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法(57)摘要本发明提供一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，是以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，酯化反应步骤中采用苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷等作为带水剂，促进酯化反应进行。

用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单，总收率大于90％。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页1.一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，化学反应式如下：酯化反应步骤中采用带水剂，脱去体系中生成的水，促进酯化反应进行，酯化反应完全后的产物进一步游离中和得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产物，具体制备步骤如下：(1)酯化：对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在浓硫酸催化下发生酯化反应，反应温度为回流温度，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，反应时间10-30h，反应结束后，趁热过滤除去无机盐，滤液降温冷却析出固体，过滤得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐中间体；(2)游离中和：将步骤(1)中所得的产物对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶于水中，用饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH至8.0，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯沉淀，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810992202.7(22)申请日 2018.08.29(71)申请人 北京科技大学地址 100083 北京市海淀区学院路30号(72)发明人 罗晖　孙宏旭　常雁红　胡清清　吕慧新　(74)专利代理机构 北京永新同创知识产权代理有限公司 11376代理人 程大军　栾星明(51)Int.Cl.C12P 13/04(2006.01)C12N 9/88(2006.01)C12N 9/10(2006.01)(54)发明名称酶催化制备L-苏式-对甲砜基苯丝氨酸的方法(57)摘要本发明涉及酶催化制备L -苏式-对甲砜基苯丝氨酸的方法，特别是涉及利用L -β-羟基-α-氨基酸合成酶催化甘氨酸和对甲砜基苯丝氨酸制备L -苏式-对甲砜基苯丝氨酸的方法。

本发明还涉及用于本发明方法的制备系统以及L -β-羟基-α-氨基酸合成酶。

权利要求书1页 说明书10页序列表10页CN 110872604 A 2020.03.10C N 110872604A1.酶催化制备L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸的方法，包括以下步骤：(a)使甘氨酸和对甲砜基苯甲醛在L ‐β‐羟基‐α‐氨基酸合成酶存在下在含助溶剂的水溶液体系中反应，(b)固液分离得到包含L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸的液相，(c)将步骤(b)中得到的液相降温以使L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸沉淀析出，和(d)固液分离得到沉淀析出的L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸。

2.酶催化制备L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸的方法，包括以下步骤：(a)使甘氨酸和对甲砜基苯甲醛在L ‐β‐羟基‐α‐氨基酸合成酶存在下在含助溶剂的水溶液体系中反应，(b)固液分离得到包含L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸的液相，(c)将步骤(b)中得到的液相降温以使L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸沉淀析出，(d)固液分离得到沉淀析出的L ‐苏式‐对甲砜基苯丝氨酸，和(e)将步骤(d)产生的液相用于步骤(a)的反应。

专利名称：一种D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法专利类型：发明专利
发明人：王存亮,许灵艳,严学文,黄焕军,王小桥,胡婷申请号：CN201810676563.0
申请日：20180627
公开号：CN110642765A
公开日：
20200103
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种D‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：以对甲砜基苯甲醛、硫酸铜和甘氨酸为主要原料制备对甲砜基苯丝氨酸铜，在酯化反应釜中，再加入无水乙醇，浓硫酸，加热反应，趁热过滤掉硫酸铜，降温结晶，过滤得DL对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐，将DL对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶入水中，用饱和硫化钠溶液去除铜离子，母液加碱游离得DL对甲砜基苯丝氨酸乙酯，加入拆分剂拆分得到产物；本发明工艺简单、收率高、成本低、环境污染小，适合企业化生产。

申请人：胡婷
地址：435400 湖北省黄冈市武穴市保康路251号
国籍：CN
代理机构：黄石市三益专利商标事务所
代理人：饶卓识
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910071561.3(22)申请日 2019.01.25(71)申请人 湖北中牧安达药业有限公司地址 435400 湖北省黄冈市武穴市永宁大道东119号(72)发明人 徐金雷　麻红利　王峥　张胜强　刘润峰　(74)专利代理机构 北京辰权知识产权代理有限公司 11619代理人 肖文文(51)Int.Cl.C07C 315/04(2006.01)C07C 317/48(2006.01)(54)发明名称一种对甲砜基苯丝氨酸铜的合成方法(57)摘要一种DL -对甲砜基苯丝氨酸铜的合成方法。

采用氢氧化铜、碱式碳酸铜、氧化铜中的一种或几种作为含铜试剂，来合成DL -对甲砜基苯丝氨酸铜，能缩短反应时间并实现母液多次套用，减少含铜废水的产生量。

包括以下步骤：把含铜试剂加入到反应瓶里，加入甘氨酸、对醛以及去离子水或者上批母液，在40-55℃下反应约20h，反应结束后降温、过滤、洗涤、干燥即得产品，收率在90％以上且质量符合要求。

该方法缩短了反应时间且实现含铜母液的多次套用。

权利要求书2页 说明书5页 附图1页CN 109678766 A 2019.04.26C N 109678766A1.一种对甲砜基苯丝氨酸铜的合成方法，其特征是由下述步骤合成：1)预备步骤：取去离子水，或者上一批反应的母液，作为反应溶剂，放入大型容器中以30-70r/min的速度搅拌，加入甘氨酸，搅拌10-20min；2)加入铜试剂步骤：搅拌后，一次性加入铜试剂，加热体系至40℃，搅拌反应20-40min，至体系呈均一的深蓝色乳浊状；3)合成步骤：体系中加入对甲砜基苯甲醛，同时用碱液调节pH为8-10，在40-80℃下反应10-30h，每15-30min检测pH值一次，在pH达到或者低于8时每次加少量碱液以提高pH值，用薄层色谱监测对甲砜基苯甲醛，跟踪反应，待薄层测到基本没有对甲砜基苯甲醛存在后，认为反应结束，将体系混合物进行抽滤；4)提纯步骤：将步骤(3)所得的混合物抽滤，将滤出物用适量去离子水洗涤1-3次，常温低速鼓风烘干，即得DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；将滤液和洗涤液混合为上一批反应的母液，可套用于下一批反应，从去离子水开始的一批反应的母液至少可以被上述步骤(1)-(4)套用4-6次；所使用的铜试剂为购买或自制的氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；铜试剂中铜的物质的量：对甲砜基苯甲醛：甘氨酸摩尔比＝5-8：8-12：10-20，步骤(1)中反应溶剂的质量质量为对甲砜基苯甲醛质量的10～20倍；碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种或者几种，总氢氧根粒子浓度在2-0.2mol/L之间。

d-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成及工艺研究苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是一种具有广泛应用前景的重要有机合成品，可用作医药、农药、染料、合成材料等领域的原材料和中间体。

其研究与开发对于推动有机合成化学和材料科学的发展具有重要意义。

本文主要介绍了苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法及其关键工艺参数的优化调控，旨在为该合成品的大规模制备提供技术支持。

苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法以甲基亚砜为原料，通过氧化、胺化、酯化等步骤合成而成。

其合成反应路线如下：甲基亚砜→ 甲砜基亚砜→ 甲砜基苯丝氨酸乙酯其中，甲砜基亚砜的合成反应可以选择多种方法，例如氧化剂可以选用过氧化氢、氯化亚铁等；胺化剂可以选用氨气、氨水等；酯化剂可以选用乙酸、乙酸酐等。

在具体实验中，应根据实际需要确定每一步反应的反应物用量、反应条件、反应时间等具体操作参数。

在合成苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯过程中，不同步骤的关键工艺参数的优化和调控，对反应的效率、产物的质量等方面都有着十分重要的影响。

以下是几个关键的工艺参数的优化建议：1. 氧化反应的温度和反应时间氧化剂选择的情况下，氧化反应的温度和反应时间对于甲砜基亚砜的生成产率和纯度都有着不可忽视的影响。

通常来说，氧化反应的温度在-10℃左右，反应时间在1-2小时，反应产率和纯度最高，但在过高温度下会导致不必要的副反应。

胺化反应是将甲砜基亚砜转化为甲砜基苯丝氨酸的关键步骤，其反应的pH值和反应时间同样会对反应的产率和产物的质量产生影响。

一般来说，胺化反应的pH值在6-8之间，反应时间在2-4小时，反应产率和纯度都较高。

但是，如果反应时间过长，则可能产生不必要的副反应，同时pH值过高或过低也会造成反应效果下降。

总之，苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成方法和工艺参数的优化调控是制备该合成品的关键。

在具体实验中，需要根据实际情况进行操作，并综合考虑反应产率、产物的纯度、成本等方面的指标，以实现高效、经济的合成过程。

专利名称：DL-对甲砜基苯丝氨酸酯的制备方法专利类型：发明专利
发明人：袁庆,王法平,张立光,王小祥,杜长路
申请号：CN202010176476.6
申请日：20200313
公开号：CN111302982B
公开日：
20220503
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物合成技术领域。

本发明公开了DL‑对甲砜基苯丝氨酸酯的制备方法，由L‑对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐经反应制得DL‑对甲砜基苯丝氨酸酯，具体而言包括两种方法，其一，L‑对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐直接经消旋化后制得DL‑对甲砜基苯丝氨酸酯，其二，L‑对甲砜基苯丝氨酸酯或其盐经碱液消旋化并皂化制得DL‑对甲砜基苯丝氨酸或者盐，然后再采用铜试剂制得D‑对甲砜基苯丝氨酸铜，最后酯化制得DL‑对甲砜基苯丝氨酸酯。

本发明简化了现有的DL‑对甲砜基苯丝氨酸酯生产工艺，大大地提高了回收的效率；解决现有工艺消旋铜盐回收工艺复杂，减少污染，更利于产工业化生产。

申请人：浙江康牧药业有限公司
地址：312400 浙江省绍兴市嵊州市经济开发区城北区
国籍：CN
代理机构：杭州杭诚专利事务所有限公司
代理人：尉伟敏
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(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.11.26C N 104163780A (21)申请号 201410381273.5(22)申请日 2014.08.06C07C 315/04(2006.01)C07C 317/24(2006.01)C07C 317/44(2006.01)(71)申请人韩忠贺地址221000 江苏省徐州市铜山区马坡镇马坡村2队235号(72)发明人韩忠贺(74)专利代理机构徐州市淮海专利事务所32205代理人华德明(54)发明名称一种制备对甲砜基苯甲醛及对甲砜基苯甲酸的方法(57)摘要本发明公开一种制备对甲砜基苯甲醛及对甲砜基苯甲酸的方法，具体的方法包括：将预热至一定温度的对甲砜基甲苯、水、重铬酸钾硫酸溶液分别加入反应器中进行混合，固-液分离后液相进行电化学氧化，固相中加入氢氧化钠溶液后分离，固相为对甲砜基苯甲醛粗产品；液相物料中加入盐酸溶液后分离，固相为对甲砜基苯甲酸，液相为氯化钠废水；在电化学氧化反应器中，将得到的Cr 3+溶液进行电化学氧化反应，电化学氧化后得到的Cr 2O 72-溶液返回化学反应器中进行循环利用。

本发明中铬盐能够循环使用，采用少量的K 2Cr 2O 7即可氧化大量的对甲砜基甲苯，减少了氧化剂的使用，减少三废排放，符合当下化工生产过程绿色环保的要求。

(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页 附图1页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页 附图1页(10)申请公布号CN 104163780 A1.一种制备对甲砜基苯甲醛及对甲砜基苯甲酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1) 预热升温：将对甲砜基甲苯与水进行预热，使对甲砜基甲苯升温熔解，预热温度为70~150℃；(2) 预热升温：将重铬酸钾硫酸溶液进行预热，预热温度为70~120℃；(3) 化学氧化：将预热至一定温度的对甲砜基甲苯、水、重铬酸钾硫酸溶液分别加入反应器中进行混合，对甲砜基甲苯：重铬酸钾的物质的量之比为1：1~1：10；(4) 固-液分离：将上一步得到的物料进行固-液分离，固相进入下一步，液相进行电化学氧化；(5) 中和成盐：向上一步得到的固相物料中加入氢氧化钠溶液，调节溶液的pH值为7~12；(6) 固-液分离：将上一步得到的物料进行固-液分离，固相为对甲砜基苯甲醛粗产品，液相进入下一步；(7) 中和：向上一步得到的液相物料中加入盐酸溶液，至溶液的pH值小于7；(8) 固-液分离：将上一步得到的物料进行固-液分离，固相为对甲砜基苯甲酸，液相为氯化钠废水进行处理；(9) 电化学氧化：在电化学氧化反应器中，加入第三步得到的Cr3+溶液进行电化学氧化反应，电化学氧化后得到的Cr2O72-溶液返回化学反应器中进行循环利用。

氟苯尼考的制备柯保桂【摘要】在现有的几十条合成路线中,只有以甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线有工业化价值.选用四种路线进行合成试验,结果以D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、二氯乙腈为主要原料,经硼氢化钾还原、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解制备氟苯尼考,其收率高于文献值 6%～14%,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保护了环境,经氟化、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应.由于形成了大规模生产,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2006(040)006【总页数】7页(P18-24)【关键词】氟苯尼考;D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备【作者】柯保桂【作者单位】浙江润康药业有限公司,浙江黄岩,318020【正文语种】中文【中图分类】TQ463.4氟苯尼考（Florfenicol）的化学名称为［R-（R*，S*）］-2，2-二氯-N-［1-氟甲基-2-羟基-2-（4-甲基磺酰）苯基］乙基乙酰胺，是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。

1.1 主要原料 D-（ -）-苏式-［对-（甲砜基）苯基］丝氨酸乙酯，浙江润康药业有限公司生产；催化剂A，浙江润康药业有限公司生产；其他原料均为工业品。

1.2 设备小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器皿，小试用搅拌器；1 L不锈钢压力釜，CJK-1型快开反应釜，山东威海新元化工机械厂生产；各种类型搪瓷、不锈钢反应锅，均为化工厂通用设备。

2.1 合成工艺的选择2.1.1 合成路线A 美国Schering-Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利［1］，用甲砜霉素在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-［（对-甲砜基）苯基］-1，3-丙二醇，再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。

对乙酰氨基酚的合成方法1合成方法方法1[1]：以对硝基苯酚为原料以对硝基苯酚为原料，用铁粉还原，滤除铁泥，滤液冷却结晶，再经重结晶、干燥等步骤制得成品PAP，再在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中,用氨水调节pH到5,用蒸馏法除去苯胺后在20℃用醋酐酰化,同时用氨水维持pH在5,可得含量为95%的APAP。

文献报道,用醋酸乙酯或醋酸代替水介质,可提高酰化率到92.2%,且溶剂易回收,废水污染降低。

优缺点：此法工艺简单，技术成熟，但收率低，产品质量不稳定，产生大量废铁泥和废水，严重污染环境，国外许多国家已淘汰此法。

方法2[3]：以苯酚为原料OH的衍生以苯酚为原料,以聚磷酸为催化剂,与冰醋酸和NH2物或盐,在80℃反应后用冰水处理,再用10%NaOH调节pH值到4,经回流、冷却、萃取等步骤得APAP,纯度可达98%。

反应式为:方法3[3]:以PNP为原料以PNP为原料,在醋酸和醋酐混合液中,用5%Pd/C作催化剂,催化氢化继而乙酰化,一步合成APAP,总收率为80%。

美国专利采用5%Pd/C催化剂将PNP还原一半后加入乙酐,使加氢与酰化同时进行,总收率为81.2%。

反应式为:采用Pd-La/C催化加氢一步合成的最佳工艺条件为:温度140℃,压力0.7Mpa,时间2h,收率97%。

方法4[4]：以对羟基苯乙酮为原料以对羟基苯乙酮为原料，在KI、醋酸酯存在下,经Beckmann重排可得APAP。

进行Beckmann重排反应时,常用氯化亚砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化剂,文献报道对羟基苯乙酮于液体二氧化硫中用氯化亚砜作催化剂,收率88.7%,但需-50℃低温。

用氯化亚砜在回流下通氮气进行重排,并加入少量碘化钾以防止3-氯-4-羟乙酰苯胺副产物的生成,收率99%。

优缺点：反应条件非常苛刻需，-50℃低温，但收率较高。

若对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100℃,反应一定时间后,真空蒸除溶剂可得到含量95%的粗APAP。