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2.茶碱缓释制剂的制备及释放度测定

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茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究

茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究

茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究作者：黄好武,罗玉鸿,梁飞华来源：《中国医药导报》2010年第07期[摘要] 目的:以乙基纤维素为骨架材料,以羟丙基甲基纤维素为致孔剂制成茶碱缓释骨架片,考察羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)与茶碱缓释片释放度的关系以及制备工艺对茶碱缓释片体外释药速度的影响。

方法:均匀设计实验,对茶碱缓释片进行体外释放度测定。

结果:用羟丙基甲基纤维素制备的茶碱缓释片,释放度数据较稳定;调整羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素用量配比,湿法制粒所得骨架片的释药速度比干法直接压片有所减慢;压片力的大小对释药速度也有一定的影响。

结论:通过对茶碱缓释片制备工艺条件的考察,找到了适合生产的制备工艺,使药效稳定,提高了茶碱用药的安全性和有效性。

[关键词] 茶碱缓释片;羟丙基甲基纤维素(HPMC);乙基纤维素(EC);释放度[中图分类号] R944.4 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)03(a)-042-03Influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the drug release HUANG Haowu1, LUO Yuhong1, LIANG Feihua2(1.The People's Hospital of Zhuhai, Zhuhai 519000, China; 2.The Second People's Hospital of Zhuhai, Zhuhai 519000, China)[Abstract] Objective: To prepare the Theophylline Sustained Release Matrix Tablets with ethyl cellulose as the matrix material and hydroxy propyl methylcellulose as the pore-forming agent, investigate the relationships between hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), ethyl cellulose (EC) and the drug release of Theophylline Sustained Release Tablets, and investigate the influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the release rate. Methods: With the even design experiment, the in vitro drug release of Theophylline Sustained Release Tablets was determined. Results: The drug release data of Theophylline Sustained Release Tablets prepared with the hydroxy propyl methylcellulose were stable; the hydroxy propyl methylcellulose and the ethyl cellulose amounts were adjusted, the release rate of the matrix tablets prepared by the wet legal system grains was slower than that prepared by dry direct compression; the compression force also influenced the release rate of the drug to some degree. Conclusion: The preparation craft suitable for production is found by the investigation of preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets, the drug actions are stable, the safety and efficacy of Theophylline drugs are also improved.[Key words] Theophylline Sustained Release Tablets; Hydroxy propyl methylcellulose (HPMC); Ethyl cellulose (EC); Drug release茶碱能使支气管肌肉强直,收缩减少,松弛平滑肌,但茶碱治疗血药浓度范围狭窄(5～20μg/ml),清除率、半衰期也因人而异,普通茶碱片需日服3次,夜间发作时用药影响睡眠,频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象,引起头痛、恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用[1],茶碱缓释片可解决这一问题。

最新《药学专业学生基本技能手册》

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《药学专业学生基本技能手册》全国药学类本科专业学生基本技能手册（讨论稿）2007年9月目录1.药剂学 (5)1.1基本技能：液体制剂的制备 (5)1.2基本技能：混悬剂的制备 (5)1.3基本技能：乳剂的制备 (6)1.4基本技能：注射剂的制备 (7)1.5基本技能：片剂的制备 (7)1.6基本技能：软膏剂的制备 (8)1.7基本技能：栓剂的制备 (9)1.8基本技能: 缓释片剂的制备及其释放度测定方法 (9)1.9基本技能: 复凝聚法制备微型胶囊及微型胶囊其形态观察 (10)1.10基本技能: 药物动力学单隔室模型的模拟 (11)1.11基本技能: 大鼠在体小肠吸收 (11)1.12基本技能: 尿药法测定药物消除数率常数 (12)2.药物化学 (13)2.1基本技能：结晶抽滤和洗涤 (13)2.2基本技能：回流操作 (14)2.3基本技能：液液萃取 (15)2.4基本技能：重结晶操作 (16)2.5基本技能：搅拌操作 (17)2.6基本技能：普通和加热过滤操作 (18)2.7基本技能：蒸馏 (19)2.8基本技能：熔点测定 (20)3.药理学 (22)3.1基本技能：实验动物的选择、分组及编号方法 (22)3.2基本技能：实验动物的捉持与固定方法 (22)3.3基本技能：实验动物的给药方法 (23)3.4基本技能：实验动物的麻醉方法 (23)3.5基本技能：实验动物被毛的去除方法 (23)3.6基本技能：实验动物的处死方法 (24)3.7基本技能：实验数据的分析处理 (24)3.8基本技能：常用手术器械操作技术 (24)3.9基本技能：生物信号采集处理系统的使用 (25)3.10基本技能：半数致死量的测定 (25)3.11基本技能：离体肠管制备方法 (26)3.12基本技能：颈总动脉插管 (26)3.13基本技能：动脉血压的测定 (26)4.生物化学 (28)4.1基本技能：蛋白质电泳 (28)4.2基本技能：组织或器官特定代谢的检测 (29)4.3基本技能：蛋白质、核酸定性鉴定 (29)4.4基本技能：凝胶层析 (30)4.5基本技能：酶活力测定 (31)5.微生物学 (33)5.1基本技能：明视野显微镜使用 (33)5.2基本技能：微生物形态观察 (34)5.3基本技能：微生物接种技术 (34)5.4基本技能：培养基的制备 (35)5.5基本技能：灭菌与消毒技术 (36)5.6基本技能：微生物的分离与纯化 (37)5.7基本技能：药物抗菌性能的微生物法测定 (37)5.8基本技能：环境微生物的检测技术 (38)6.药物分析 (39)6.1基本技能：称量 (39)6.2基本技能：容量仪器的校正 (40)6.3基本技能：药物鉴别 (41)6.4基本技能：杂质检查 (41)6.5基本技能：滴定分析 (42)6.6基本技能：重量分析 (43)6.7基本技能：电位法和永停法 (44)6.8基本技能：紫外可见分光光度法 (45)6.9基本技能：荧光分析法 (46)6.10基本技能：平面色谱 (48)6.11基本技能：气相色谱法 (49)6.12基本技能：高效液相色谱法 (49)6.13基本技能：氧瓶燃烧法 (51)6.14基本技能：凯氏定氮法 (52)7.天然药物化学 (53)7.1基本技能：渗漉提取法 (53)7.2基本技能：酸提取碱沉淀 (53)7.3基本技能：连续回流提取 (54)7.4基本技能：离子交换树脂 (55)7.5基本技能：糖苷酸水解 (56)7.6基本技能：硅胶薄层色谱法 (57)7.7基本技能：氧化铝薄层色谱法 (58)7.8基本技能：纸色谱 (59)7.9基本技能：聚酰胺薄层色谱 (60)8.生药学 (62)8.1基本技能：显微镜的使用 (62)8.2基本技能：显微鉴定临时标本的制作 (63)8.3基本技能：生药组织、粉末镜检图绘制 (64)8.4基本技能：挥发油的提取 (65)8.5基本技能：生药化学成分的提取 (66)8.6基本技能：生药化学成分提取物的浓缩 (67)8.7基本技能：薄层色谱分析 (69)8.8基本技能：高效液相色谱分析 (70)1.药剂学1.1基本技能：液体制剂的制备基本要求：1.掌握溶液型液体制剂的种类及特点；2.正确制备各种溶液型液体制剂（包括低分子溶液型、胶体溶液型和高分子溶液型液体）；3.正确利用分散法、溶解法、增溶法、助溶法制备液体制剂；4.正确使用液体制剂中常用附加剂，熟悉其作用机制及常用量；5.掌握各种溶液型液体制剂（包括低分子溶液型、胶体溶液型和高分子溶液型液体）的质量标准；6.熟悉各种溶液型液体制剂（包括低分子溶液型、胶体溶液型和高分子溶液型液体）的质量检查方法。

茶碱控释片的制备及释放度评价

茶碱控释片的制备及释放度评价

第１２期 收稿日期：２０１９－０３－２７茶碱控释片的制备及释放度评价黄京山，李　伟（瑞阳制药有限公司，山东淄博　２５６１００）摘要：阐述了茶碱控释片的制备及释放度评价。

本文以茶碱为原料，以直压型微晶纤维素为填充剂、羟丙甲纤维素为阻滞剂，采用混粉直压工艺，制得茶碱缓释片。

参照中国药典茶碱缓释片溶出度项下的检测方法，以水为溶出介质，检测了自研制剂的释放度，结果：自研制剂的体外释放速度恒定，满足控释制剂的要求。

关键词：：哮喘；茶碱；控释片中图分类号：Ｒ９７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１９）１２－００８３－０１ 茶碱（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）是一种平滑肌松弛药。

临床上主要用于治疗哮喘和哮喘性支气管炎。

该药口服易于吸收，成人用药后半衰期平均为５～６ｈ，儿童平均为３．５ｈ。

茶碱治疗血药浓度较窄（５～２０μｇ／ｍＬ），个体差异较大，清除率和半衰期也因人而异。

普通茶碱片需日服３次．夜间发作时用药影响睡眠，频繁给药后血药浓度容易出现＂峰谷＂现象，引起头痛．恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用，茶碱控释片可减少给药次数，有效避免血药浓度的＂峰谷＂现象，减轻给药后的毒副作用。

本文以茶碱为原料，以直压型微晶纤维素为填充剂、羟丙甲纤维素为阻滞剂，采用混粉直压工艺，制得茶碱缓释片。

参照中国药典茶碱缓释片溶出度项下的检测方法，以水为溶出介质，检测了自研制剂的释放度，结果：自研制剂的体外释放速度恒定，满足控释制剂的要求，为茶碱控释片的工业化生产提供了理论基础。

１　试药与仪器１．１　试药茶碱（山东新华制药股份有限公司，批号：１７１９３），ＰＨ１０２型微晶纤维素（北京凤礼精求医药股份有限公司，批号：Ｐ２１７８３０６１８），Ｋ４Ｍ型羟丙甲纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司泰安瑞泰纤维素有限公司，批号：Ｄ１８０Ｈ７Ａ００２），Ｋ１５Ｍ型羟丙甲纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：Ｄ１８０Ｇ８Ｂ００２），Ｋ１００Ｍ型羟丙甲纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：Ｄ１８０Ｇ８１０３１），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号：１７１２０２），二氧化硅（湖州展望药业有限公司，批号：２０１７０９２５）。

实验3茶碱缓释制剂的制备及释放度测定

实验3茶碱缓释制剂的制备及释放度测定
药学大实验之三：
茶碱缓释制剂的制备及释放度测定
指导老师：肖靓
实验目的
通过制备茶碱缓释制剂，熟悉缓释制剂的基本 原理与设计方法，掌握缓释制剂释放度的测定 方法及要求。
实验原理
缓释制剂系指以延长药物在体内的吸收而达到 延长药物作用时间为目的的制剂。缓释制剂的 种类很多，按给药途径有口服、肌注、透皮及 腔道用制剂等，其中口服缓释制剂研究最多。 口服缓释制剂又根据释药过程符合一级动力学 （或Higuchi方程）和零级动力学方程分为缓 释制剂和控释制剂。缓、控释制剂有多种模式， 如膜控释、溶蚀性骨架型、水凝胶骨架型、胃 内漂浮滞留型、缓释微丸、渗透泵型等。
社，2002 ⑹ 平其能，郑梁元，药剂学实验与指导，北京：中国医药科技出
版社，1994 ⑺ 田燕主编，药剂学实验教程，大连：大连医科大学出版社，
2005
实验原理
缓释制剂的释放度测定：所用仪器和方法同一 般制剂的溶出度测定。普通制剂的溶出度测定 通常采用一个时间点取样，而释放度测定则采 用三个以上时间点取样。本实验用市售茶碱片 进行溶出度测定，而用自制缓释制剂进行释放 度测定。将两者的结果进行比较，以评价缓释 作用。
仪器、材料及试剂
（一）仪器 1. 紫外分光光度仪。 2. 溶出度测定仪。 3. 精密分析天平。 4. 恒温水浴锅。 （二）材料及试剂 1. 乳钵（五号）。 2. 16、18目筛（五号）。 3. 微孔滤膜。 4. 量瓶。 5. 茶碱。 6. 羟丙基甲基纤维素。 7. 乳糖。 8. 80%乙醇。 9. 硬脂酸镁。
式中：CБайду номын сангаас—溶出介质中药物浓度；
D——溶出介质的毫升数。
实验数据处理
2. 绘制“累积百分释放量——时间”曲线图 （纵坐标为累积释放量，横坐标为时间）。

茶碱缓释片的制备 药剂学实验

茶碱缓释片的制备 药剂学实验
取样时间：1，2，3，4，6h 取样及分析方法：每次取样3ml，同时补加同体积释 放介质。样品液用0.8μm微孔滤膜过滤，取滤液1ml，置 10ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定容。按照分光光度法， 在270nm的波长处测定吸收度。
数据处理
（1）根据标准曲线计算各取样时间药物的浓度，计算 累积释放量，除以制剂中的药物量(100mg)，再乘100%， 即得各取样时间药物的累积释放百分率。以累计释放百分 率对时间作图就得到释放曲线。
表1 茶碱水凝胶骨架片的处方 （100片）
茶碱
HPMC K10M
10.0g
4.0g
乳糖
80%乙醇 液 硬脂酸镁
5.0g
q.s 0.23g
2．制备工艺

（1）取茶碱、乳糖及羟丙甲纤维素分别过80目筛，
混匀。

（2）滴加80%乙醇液制成软材，18目筛制湿颗粒。 （3）于60℃干燥，16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀， 称重。 （4）计算片重，以直径为7mm的冲模压片。每片含 茶碱量为100mg。

3．注释

（1）制软材时，乙醇用量要适宜，使软材达到握之 成团，手指轻压时又能散开。 （2）制颗粒：颗粒不要过长或者细粉过多

（3）干燥：防止过湿黏冲
（4）压片：压片操作需要老师在场，每个人压片之 前都要小心调试；粒子过小过粘的不予压片，以防 卡住影响进度甚至损害压片机； （5）缓释片要注意硬度的控制，一般应在5~7N之间。
西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯及十八烷醇等；亲水凝胶骨架
材料，如天然胶（海藻酸钠、琼脂等）、纤维素衍生物 （甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素等）、非纤
维素多糖（壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等）以及乙烯聚合物

茶碱缓释片的制备及其初步稳定性考察

茶碱缓释片的制备及其初步稳定性考察

2h
6h
10 h
光照 080616 99. 0 ±0. 7 26. 2 ±1. 2 55. 2 ±1. 1 84. 6 ±1. 0
080617 100. 3 ±0. 5 24. 7 ±0. 8 57. 6 ±1. 3 86. 4 ±1. 4
2 方法和结果
2. 1 缓释片的制备 将茶碱与辅料过 80 目筛 ,按 处方量与各辅料 (主药 ∶H PMC K4M ∶微晶纤维 素 = 50 ∶40 ∶10 , 50 ∶30 ∶20 或 50 ∶15 ∶35 ; 主 药 ∶H PMC K1002L V ∶微晶纤 维素 = 50 ∶15 ∶ 35) 混合均匀 ,以 80 %乙醇为润湿剂制软材 ,用 20 目筛制粒 ,60 ℃下烘干 ,整粒 ,加 11 0 %硬脂酸镁 ,混
匀后压片 。 2. 2 释放度测定方法 2. 2. 1 测定波长的选择 取茶碱对照品适量 ,加水 溶解 ,70 ℃水浴 10 min ,制成 1 mL 中含 7 μg 茶碱 的溶液 ,按紫外分光光度法在 200～400 nm 的波长 范围内扫描 。茶碱在 272 nm 处有最大吸收 ,辅料 在该波长处无吸收 ,因此选择 272 nm 为测定波长 。 2. 2. 2 标准曲线 精密称取干燥至恒重的茶碱对 照品 16 mg ,置 100 mL 量瓶中 ,加水溶解 ,定容 ,得 贮备液 。精密吸取上述贮备液 ,稀释得浓度分别为 1 、2 、4 、8 、10 、16 μg/ mL 的 系 列 茶 碱 溶 液 。于 272 nm处测定吸光度 ,将吸光度 ( D) 对浓度 ( c) 作线 性回归 ,得回归方程为 : D = 01 056 4 c + 01 011 2 , r = 01 999 9 。结果表明茶碱在 1～16 μg/ mL 的浓度 范围内与吸光度呈良好的线性关系 。 2. 2. 3 回收率 精密称取干燥至恒重的茶碱对照 品及相应处方量的辅料 ,加水溶解 ,定容。过滤 ,取续 滤液 ,制成含量为标示量 80 %、100 %、120 %的溶液 , 测定吸光度 ,计算回收率为 (1001 3 ±116) %( n = 5) 。 2. 2. 4 释放度测定 取茶碱缓释片 ,按《中华人民 共和国药典》2005 年版二部附录 ⅩD 中释放度测定 法之转篮法进行实验 , 释放介质为 900 mL , 转速 50 r/ min ,温 度 37 ℃, 分 别 于 01 5 、1 、2 、4 、6 、8 、 10 h 取样 ,补加等量介质 ,经微孔滤膜过滤 ,取续滤 液适当稀释后测定吸光度 ,计算累积释放百分率 。 2. 3 初步稳定性实验 为检查茶碱缓释片的质量 , 对 3 批茶碱缓释片进行了光照 、高温和高湿度影响 因素实 验 。取 供 试 品 , 置 于 表 面 皿 中 , 于 光 强 度 (4 500 ±500 ) lx 、高 温 (60 ℃、40 ℃) 、相 对 湿 度 921 5 %、75 %下分别放置 10 d ,考察其含量及释放度 的变化情况 。3 批茶碱缓释片的稳定性实验结果见 表 1 。由表 1 可见 ,光照前后本品无变化 ;高温60 ℃ 和 40 ℃不影响本品含量和释放度 ; 高湿度 921 5 % 和 75 %下本品各项指标无明显变化 ,但高湿度下片 剂有吸湿现象 ,提示本品贮存应注意防潮 ,包装材料 应选择防潮材料 ,密封 ,于干燥处保存 。 2. 4 体外释药影响因素考察 2. 4. 1 H PMC 用量的影响 当 H PMC K4M 用量 分别为 40 %、30 %和 15 %时 ,制片 ,测定累积释放百 分率 ,其结果见图 1 。可见 H PMC 用量显著影响茶 碱的释放速率 ,随着 H PMC 用量增加 ,药物的释放 速率下降 。当 H PMC K4M 用量为 30 %时 ,该缓释 片的释放度符合《中华人民共和国药典》2005 年版 二部有关茶碱缓释片释放度的要求 ,故最终片剂组 成及比例为主药 ∶ H PMC K4M ∶微晶纤维素 =

药学大实验报告


0.217 0.0034
0.193 0.0030
0.178 0.0027
Rel,%
29.51%
25.71%
23.81%
60min
A270 C,mg/mL
0.319 0.0050
0.364 0.0058
0.269 0.0042
Rel,%
43.40%
49.71%
37.04%
90min
A270 C,mg/mL
按分光光度法在波270nm处测定吸光度以吸光度对浓度进行回归分析得到标准曲线回归方国药典2010年版释放度测定方法规定采用溶出度测定法桨法的装置以蒸900ml为释放介质温度为3705转速为50rpm经分别取样6ml同时补加同体积释放介质样品经045微孔滤膜过滤取续滤液1ml置于10ml容量瓶中加蒸馏水定容在270nm5060干燥16整粒称重硬脂酸镁计算片重压片茶碱乳糖混合80乙醇100软材18hpmc80片剂外观及质量检测包括制备过程照片片剂照片样品重量平均重量每一片与平均重量的差异并讨论是否符合标准如果不符合标准讨论原因茶碱缓释片剂样品重量及差异编号片重mg2074201020411868199119802415差异平均片重
1） 实验结果包括实验步骤的照片、实验结果的照片、以及粗产物
和精制产物的产率等数据。
粗产物为0.85g，精产物为0.16g，产率为6.35%（理论产值
2.52g）。
2） 对实验结果进行分析与讨论：收率是否达到标准、鉴定结果是
否有杂质、并分析可能的原因。
本次实验结果远低于标准，鉴定结果表明没有杂质。收率低可能由
水的试管中，加入5mL
1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应（为什
么？）确定是否需要进一步精制。若需精制，可将上述结晶溶于最少量

实验七 缓释片的制备


润滑剂
（2）制备方法
茶碱 混合 乳糖 HMPC 过16目筛 +硬脂酸镁 均匀 +80%乙醇 软材 18目筛 湿颗粒 50~60℃干燥
干颗粒
整粒
压片
茶碱熔蚀性骨架片
3、释放度实验 （1）制备标准曲线 数据：
浓度 (ug/ml) 0.852 1.704 3.408 8.520 12.780 17.040
骨架片：药物和一种或多种骨架材料及其它辅料制成的片状固体剂型。
溶蚀性骨架缓释片： 溶蚀性骨架缓释片：以惰性的脂肪及蜡类基质为骨架材料的骨架型片剂。该 类缓释片是通过脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来达到释放药物而得名。 缓释片是通过脂肪或蜡质的逐渐溶蚀来达到释放药物而得名。 亲水凝胶骨架缓释片：以亲水性高分子聚合物为骨架材料的缓释片。该类 凝胶骨架缓释片：以亲水性高分子聚合物为骨架材料的缓释片。该类 缓释片在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶，使释药时间延长而得名。
三、实验药品和器材 略
四、实验内容及步骤：
1、茶碱溶蚀性骨架缓释片的制备 溶蚀性骨架缓释片的制备
（1）处方及分析
茶碱 硬脂醇 羟丙甲纤维素 80%乙醇 硬脂酸镁 10 g 1.0 g 0.1 g 制成胶浆作粘合剂 约3 ml 主药 骨架材料
0.23 g
润滑剂
（2）制备方法
熔融硬脂醇 36-40 ℃干燥
实验七 缓释片的制备
———— 茶碱缓释制剂的制备及释放度的测定
一、实验目的和要求 1、通过制备茶碱缓释制剂,熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法 。 2、掌握缓释制剂释放度的测定方法及要求 。 二、实验原理 1、缓释制剂是指延长药物在体内的释放、吸收而达到延长药物 作用时间为目的的剂型。 2、缓释制剂所包含的种类很多，在本实验中我们要制备的是溶 蚀性骨架型 骨架型和亲水凝胶骨架型 凝胶骨架型缓释剂。

释放度测定标准操作规程

释放度测定标准操作规程1简述1.1 释放度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ D）系指测定药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。

它是评价药物质量的一个指标，是模拟体内消化道条件，用规定的仪器，在规定的温度、介质、搅拌速率等条件下，对制剂进行药物释放速率试验，用以监测产品的生产工艺，以达到控制产品质量的目的。

1.2 中国药典2005年版二部收载三种测定方法：第一法用于缓释制剂或控释制剂，第二法用于肠溶制剂，第三法用于透皮贴剂。

1.3 凡检查释放度的制剂，不再进行崩解时限检查。

2 仪器装置2.1 第一法与第二法均采用溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C）项下所示的仪器装置。

2.2 用于透皮贴剂的第三法，其搅拌桨与溶出杯按溶出度测定法第二法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C第二法），并与网蝶组成其桨碟装置。

2.2.1 网碟用不锈钢制成，分上层网碟和下层网碟，其形成尺寸见（中国药典2005年版二部附录Ⅹ D）项下所示附图。

2.2.2 搅拌桨的下端与上层网碟的距离应为25mm±2mm，将透皮贴剂固定于两层碟片的中央，释放面向上，再将网碟水平置于溶出杯下部，并使贴剂与桨叶底部平行。

3 第一法用于缓释制剂或控释制剂3.1 测定法照各品种“释放度”项下方法测定，在规定取样时间点吸取溶液适量，立即经不大于0.8µm微孔滤膜滤过，自取样和滤过应在30秒钟内完成，并及时补充用温度同体积的释放介质。

滤液按照个品种项下规定的方法测定，计算出不同取样时间点每片（粒）的释放量和6片（粒）的平均释放量。

3.2 结果判定3.2.1 除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：（1）6片（粒）中，每片（粒）每个时间点测得的释放量按标示量计算，均不得超出规定范围；（2）6片（粒）中，每个时间点测得的释放量，如有1～2片（粒）超出规定范围，但未超出规定范围10%，且每个时间点测得的平均释放量未超出规定范围；（3）6片（粒）中，每个时间点测得的释放量，如有1～2片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围10%，但未超出规定范围20%，且其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中，每个时间点测得的释放量，如有1～3片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围10%，但未超出规定范围20%，且其平均释放量未超出规定范围。

茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究

茶碱缓释片的制备工艺对释放度的影响研究目的:以乙基纤维素为骨架材料,以羟丙基甲基纤维素为致孔剂制成茶碱缓释骨架片,考察羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)与茶碱缓释片释放度的关系以及制备工艺对茶碱缓释片体外释药速度的影响。

方法:均匀设计实验,对茶碱缓释片进行体外释放度测定。

结果:用羟丙基甲基纤维素制备的茶碱缓释片,释放度数据较稳定;调整羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素用量配比,湿法制粒所得骨架片的释药速度比干法直接压片有所减慢;压片力的大小对释药速度也有一定的影响。

结论:通过对茶碱缓释片制备工艺条件的考察,找到了适合生产的制备工艺,使药效稳定,提高了茶碱用药的安全性和有效性。

[Abstract] Objective: To prepare the Theophylline Sustained Release Matrix Tablets with ethyl cellulose as the matrix material and hydroxy propyl methylcellulose as the pore-forming agent, investigate the relationships between hydroxy propyl methylcellulose (HPMC), ethyl cellulose (EC) and the drug release of Theophylline Sustained Release Tablets, and investigate the influence of the preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets on the release rate. Methods: With the even design experiment, the in vitro drug release of Theophylline Sustained Release Tablets was determined. Results: The drug release data of Theophylline Sustained Release Tablets prepared with the hydroxy propyl methylcellulose were stable; the hydroxy propyl methylcellulose and the ethyl cellulose amounts were adjusted, the release rate of the matrix tablets prepared by the wet legal system grains was slower than that prepared by dry direct compression; the compression force also influenced the release rate of the drug to some degree. Conclusion: The preparation craft suitable for production is found by the investigation of preparation craft of Theophylline Sustained Release Tablets, the drug actions are stable, the safety and efficacy of Theophylline drugs are also improved.[Key words] Theophylline Sustained Release Tablets; Hydroxy propyl methylcellulose (HPMC); Ethyl cellulose (EC); Drug release茶堿能使支气管肌肉强直,收缩减少,松弛平滑肌,但茶碱治疗血药浓度范围狭窄(5～20 μg/ml),清除率、半衰期也因人而异,普通茶碱片需日服3次,夜间发作时用药影响睡眠,频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象,引起头痛、恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用[1],茶碱缓释片可解决这一问题。

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共制得
30片
【制备】工艺流程见图2
图1茶碱亲水凝胶骨架片的制备工艺流程图
（1）将茶碱、乳糖分别过100目筛，羟丙基甲基纤维素过80目筛，混合均匀，加80 %乙醇溶液制成软材，过18目筛制粒
（2）于50～60℃干燥，16目整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀。
（3）计算片重，压片即得。每片含茶碱100 mg。
茶碱缓释制剂的制备及释放度测定
一、实验目的
1.熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法
2.掌握溶蚀性和亲水凝胶骨架型缓释片的释放机制和制备工艺
3.熟悉缓释片释放度的测定方法
二、实验原理
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程。如口服缓释制剂在人体胃肠道的转运时间一般可维持8～12h，根据药物用量及药物的吸收代谢性质，其作用可达12～24h，患者1d口服1～2次。缓释制剂的种类很多，按照给药途径有口服、肌肉注射、透皮及腔道用制剂。其中口服缓释制剂研究最多。口服缓释制剂又根据释药动力学行为是否符合一级动力学（或Higuchi方程）和零级动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。
由于缓释制剂中含药物量较普通制剂多，制剂工艺复杂。为了获得可靠的治疗效果，避免突释引起的毒副作用，需要制定合理的体外药物释放度试验方法。通过释放度的测定，找出其释放规律，从而可选定所需的骨架材料，同时也用于控制缓释片剂的质量。释放度的测定方法采用溶出度测定仪，释放介质一般采用人工胃液、人工肠液、水等介质。一般采用3个取样点做为药物释放度的标准。第一个时间点通常为1或2 h，主要考察制剂有无突释效应。第2个或第3个时间点主要考察制剂释放的特性和趋势。具体时间及释放量根据各品种要求而定，最后一个时间点主要考察制剂是否释放完全，释放量要求75%以上。
26
27
28
29
30
片重/mg
差异
是否符合标准
平均片重：mg
原因讨论：
2.标准曲线的绘制
表2茶碱标准曲线数据
茶碱浓度，mg/mL
吸光度（A270）
图3茶碱浓度～吸光度的标准曲线
3.累积释放率的计算和释放曲线的绘制
表3标准片和缓释片的累积释放率数据
样品
编号
标准片（对照）
缓释片
A
B
C
D
1#
2#
3#
V,mL
（2）加羟丙基甲基纤维素胶浆（以80 %乙醇3 mL制得）制成软材（若胶浆量不足，可再加80 %乙醇适量），18目筛制粒。
（3）于50～60℃干燥，16目筛整粒，称重，加入硬脂酸镁混匀
（4）计算片重，压片即得。每片含茶碱100 mg。
【质量检查】释放度
3.释放度试验方法
（1）标准曲线的制作：精密城区茶碱对照品约20 mg，置于100 mL容量瓶中，加0.1 mol/L的盐酸溶液溶解，摇匀并定容。精密吸取此溶液10 mL置于50 mL容量瓶中，加蒸馏水摇匀并定容。然后精密吸取该溶液2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5mL，分别置于50mL容量瓶中，加蒸馏水定容。按分光光度法，在波长270 nm处测定吸光度，以吸光度对浓度进行回归分析，得到标准曲线回归方程。
（2）释放度试验：取制得的亲水凝胶缓释片或溶蚀型骨架缓释片1片，按《中国药典》2010年版释放度测定方法规定，采用溶出度测定法桨法的装置，以蒸馏水900 mL为释放介质，温度为37℃±0.5℃，转速为50rpm，经1、2、3、4、5、6h分别取样6 mL，同时补加同体积释放介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液1 mL，置于10 mL容量瓶中加蒸馏水定容，在270 nm处测定吸光度，分别计算出每片在上述不同时间的溶出量。
2.缓释制剂的释放度实验有何意义？如何使其具有实用价值？
七、参考文献
1.崔福德主编，药剂学实验，北京：人民卫生出版社，2004
2.张兆旺主编，中药药剂学实验，北京：中国中医药出版社，2003
3.元英进主编，现代制药工艺学，北京：化学工业出版社，2005
4.宋艤主编，制药工程专业实验，北京：化学工业出版社，2005
C—按照标准曲线计算的样品浓度，mg/mL
G—缓释片平均所含茶碱量，或标准片的标示量，mg
T1，T2，T3，T4，T5，T6—取样时间分别为1，2，3，4，5，6 h
图4标准片和缓释片的释放曲线
4.比较不同处方茶碱缓释片的释放曲线，做出评价
五、注意事项
六、思考题
1.设计口服缓释制剂时主要考虑那些影响因素？
缓释制剂按照剂型可分为片剂、颗粒剂、小丸、胶囊剂等。其中，片剂又分为骨架片、膜控片、胃内漂浮片等。骨架片是药物和一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺成型的片状固体制剂。骨架材料、制片工艺对骨架片的释药行为有重要影响。按照所使用的骨架材料可分为不溶性骨架片、溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片等。不溶性骨架片采用乙基纤维素、丙烯酸树脂等水不溶骨架材料制备，药物在不溶性骨架中以扩散方式释放。溶蚀性骨架片采用水不溶但可溶蚀的硬脂醇、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯等蜡质材料制成，骨架材料可在体液中逐渐溶蚀、水解。亲水凝胶骨架片主要采用甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等骨架材料。这些材料遇水形成凝胶层，随着凝胶层继续水化，骨架膨胀，药物可通过水凝胶层扩散释出，延缓了药物的释放。本实验以茶碱为模型药物制备溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片。
【质量检查】释放度
2.茶碱溶蚀性骨架片的制备
【处方】
茶碱
3 g
硬脂醇
0பைடு நூலகம்3 g
HPMC K10M
0.03 g
硬脂酸镁
0.039 g
共制得
30片
【制备】工艺流程见图1
图2茶碱溶蚀性骨架片的制备工艺流程图
（1）取茶碱过100目筛，另将硬脂醇置于蒸发皿中，于80℃水浴上加热融化，加入茶碱搅匀，冷却，置研钵中研碎。
四、实验结果与讨论
1.片剂外观及质量检测
包括制备过程照片、片剂照片、样品重量、平均重量、每一片与平均重量的差异，并讨论是否符合标准，如果不符合标准讨论原因
表1茶碱缓释片剂样品重量及差异
编号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
片重/mg
差异
是否符合标准
编号
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
5.刘汉清主编，中药药剂实验与指导，北京：中国医药科技出版社，2002
6.平其能，郑梁元，药剂学实验与指导，北京：中国医药科技出版社，1994
7.田燕主编，药剂学实验教程，大连：大连医科大学出版社，2005
八、附录
n
T1
h
A270
C,mg/mL
Rel,%
T2
h
A270
C,mg/mL
Rel,%
T3
h
A270
C,mg/mL
Rel,%
T4
h
A270
C,mg/mL
Rel,%
T5
h
A270
C,mg/mL
Rel,%
T6
h
A270
C,mg/mL
Rel,%
累积释放率按照下式计算：
，
其中：
Rel—累积释放率，%
n—稀释倍数
V—取样体积，mL
三、实验内容
（一）实验材料与设备
实验材料：茶碱、硬脂醇、羟丙基甲基纤维素（HPMC K10M）、乳糖、乙醇、硬脂酸镁
实验仪器与设备：单冲压片机、溶出度仪、紫外分光光度计
（二）实验部分
1.茶碱亲水凝胶骨架片的制备
【处方】
茶碱
3.0g
HPMC K10M
1.2g
乳糖
1.5g
80%乙醇溶液
适量
硬脂酸镁
0.069 g