非小细胞肺癌中西医结合治疗进展
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非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗张静涛1刘子琛1纪凌云2徐飞3(1.山东中医药大学中医学院,济南 250300; 2.山东中医药大学第一临床医学院,济南 250014; 3.山东中医药大学附属医院呼吸与危重症医学科,济南 250014)中图分类号R730 文献标志码 A 文章编号1000-484X(2024)01-0213-07[摘要]免疫检查点抑制剂(ICIs)主要包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1/配体1(PD-1/PD-L1)抑制剂,为非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来显著的治疗效益。
但是,在增强机体抗肿瘤免疫反应的同时,ICIs产生免疫相关不良事件(irAEs),包括免疫检查点抑制剂相关性肺炎(CIP)。
虽然CIP临床发病率较低,但在一些严重病例中可能导致免疫治疗的延迟或终止,甚至危害生命。
本文拟从CIP的临床表现、病理特征、生物学机制、易感人群、诊断与鉴别诊断以及中西医结合治疗等角度进行总结,以期更加清晰地认识CIP。
[关键词]非小细胞肺癌;免疫检查点抑制剂相关性肺炎;PD-1/PD-L1抑制剂;CTLA-4抑制剂;中西医治疗Research progress of immune checkpoint inhibitor associated pneumonia in non-small cell lung cancer and integrated TCM and Western medicine treatmentZHANG Jingtao1, LIU Zichen1, JI Lingyun2, XU Fei3. 1. College of Traditional Chinese Medicine, Shandong Uni⁃versity of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250300, China; 2. First Clinical Medical College, Shandong Univer⁃sity of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China; 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medi⁃cine, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China [Abstract]Immune checkpoint inhibitors(ICIs)mainly including the CTL antigen 4 (CTLA-4)and PD-1/PD-L1,which would offer a notable clinical benefit for non-small cell lung cancer (NSCLC)patients. By strengthening the antitumor immune re‐sponse of the body, ICIs lead to immune-related adverse events (irAEs), including checkpoint inhibitor pneumitis (CIP). Although the clinical incidence of CIP is relatively low, some serious cases may prolong or terminate of immunotherapy, even life threateing. This article tries to summarize the clinical manifestations, pathological characteristics, biological mechanism, susceptible population,diagnosis and differential diagnosis, and integrated traditional Chinese and Western medicine treatment of CIP, in order to understand CIP more clearly.[Key words]Non-small cell lung cancer;Immune checkpoint inhibitor associated pneumonia;PD-1/PD-L1 inhibitors;CTLA-4 inhibitor;Combined treatment of traditional Chinese medicine and Western medicine肺癌是全球恶性肿瘤中发病率和病死率最高的肿瘤,其中约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),并且大多数患者确诊时为晚期,五年生存率仅为2.8%[1]。
实用中西医结合临床2020年12月第20卷第18期•综达与进展••157.非小细胞肺癌气阴两虚证之中西医结合治疗王欢1殷东风2#邢向荣2(1辽宁中医药大学2018级研究生沈阳110847;2辽宁中医药大学附属医院沈阳110032)关键词:非小细胞肺癌;气阴两虚证;中西医结合疗法中图分类号:R734.2 文献标识码:A肺癌是我国近十年来发病率最高的癌症,也是 我国癌症死亡的首要原因[1]。
从病理和治疗角度对 肺癌进行分类,非小细胞肺癌(NSCLC)占比最大[2]。
N SCLC的现代医学治疗方法多样,如手术、放化疗,及近些年研究日益进展的分子靶向和免疫治疗。
上 述治疗方法虽然能在一定程度上控制病灶,延长生 存期,但也会造成正常细胞的破坏,达不到满意的疗 效[3~5]。
中医学治疗NSCLC强调辨证论治,有扶正祛 邪等方法。
中医学除单纯中医治疗模式外,与现代 医学相结合时根据治疗阶段的不同,可以分为中医 防护治疗、加载治疗、巩固治疗与维持治疗四种治疗 模式。
中西医相结合的治疗方法弥补了单纯现代医 学治疗的不足[6]。
气阴两虚证是公认的NSCLC重要 证型之一,现将中西医结合治疗NSCLC气阴两虚 证的相关文献依据中医五种治疗模式综述如下:1病因病机肺癌根据其临床表现,归属中医学*‘肺积、息贲、咳嗽、喘息、胸痛、劳咳、痰饮”等病证范畴。
古代和近 代医学家都认为肺癌的治疗非常不易,且后期恢复 不良。
《内经》有云“正气存内,邪不可干”‘邪之所凑,其气必虚”。
《医宗必读•积聚》云:“积之成者,正气不 足,而后邪气踞之。
”《杂病源流犀烛》曰:“邪积胸中,阻塞气道,气不宣通,为痰为食为血,皆得与正相搏,邪即胜,正不得而制之,随结成型而有块。
”中医学认 为,N SCLC的发生与正气虚损(内在因素)和邪毒外 侵(外在因素)关系密切,正气虚损多由饮食不节、劳 伤心脾、情志失调、脏腑虚损等导致,后邪毒乘虚侵 袭肺脏,导致肺气肃降失司,气机郁滞不畅,脉络血 行不畅,津液内停于肺,日久气血瘀滞,毒瘀互结而 成肿瘤。
7杨春艳.养阴清肺法治疗肺癌的临床疗效观察.中华临床医学研究杂志,2008,14(2):2478刘嘉湘,潘敏求,黎月恒,等.金复康口服液治疗原发性非小细胞肺癌临床研究.肿瘤,200l,2l(6):4634659周荣耀,吴丽英,徐中伟,等.夏枯草注射液配合闭塞引流方法治疗肺癌胸水26例临床观察.中医杂志,19粥,39(11):662lO黄群.益气养阴方合用化疗治疗60例非小细胞肺癌临床观察.中国临床医药研究杂志,20Q5,(140):53-5411郝迎旭,崔惠娟,蔡光蓉,等.扶正增效方对肺癌放射增效作用的l临床观察.中医杂志,1997,38(2):812蔡红兵,代方国,闵清芬,等.中医药配合放疗治疗肺癌的临床研究.第一军医大学学报,2002,22(12):111213刘嘉湘,施志明,李和根,等.益肺抗癌饮治疗271例肺癌研究.医学研究通讯,2003,32(3):23-2414刘展华,史建文.复方阿胶浆对肺癌化疗增效减毒作用的临床观察.中华中医药学刊,200r7,25(11):2427掰2915张中华,任清宇.中药消癌平口服液治疗晚期肺癌的疗效观察.中华医学实践杂志,2007,6(7):640J64116范先基,冯献斌,宁雪坚,等.中药健脾益肾方治疗中晚期肺癌临床观察.华夏医学,2008,2l(1):74-75收稿日期:2009J06・18非小细胞肺癌中西医结合治疗进展何强陈培丰浙江中医药大学杭州3l0053关键词非小细胞肺癌中西医结合治疗综述原发性支气管肺癌(以下简称肺癌)是原发于各级支气管上皮的恶性肿瘤。
由于肺癌危险因素扩大及人口增长、老龄化的双重作用,肺癌已成为我国近年来最常见的恶性肿瘤之一。
非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌80%以上¨J。
本文就NSCLC的中西医结合治疗进展综述如下。
l西医治疗1.1手术治疗I、II期NSCLC又称早期NSCLC,手术仍是初始治疗首选的治疗方法[2】。
针对局部晚期NsCLC侵及纵隔器官的扩大手术治疗,扩大了晚期肺癌的手术适应证,使部分经严格选择的病例得到局部肿瘤的完全切除,从而获得生活质量的改善和生命的延长。
其治疗方案与肿瘤分期密切相关,远期生存率取决于肺癌病变程度、邻近浸润组织及转移淋巴结是否完全切除【3J。
NSCLc的新辅助化疗,是肺癌化疗与手术治疗相结合的一种新形式,也就是将全身治疗提前到局部治疗之前进行。
新辅助化疗可明显提高NSCLc患者的手术疗效及远期生存率【4】。
肺癌术中放疗(IORT)能提高肿瘤局部控制率,降低复发率,但不能提高远期生存率【5】。
有研究表明术后放疗对完全切除的I、II期NSCLC病人无益,不能作为常规治疗【6】。
1.2放射治疗近年来作为NScLC的重要治疗手段之一的放射治疗取得了巨大进展,出现了精确放疗——三维适形放射治疗(tIIreedimensi佣alc∞蠡卅mah砌iotllempy3DCRT)及调强放射治疗(intens畸moduhtion随diatedtherapyIMRT)。
3DCRT是近年来发展起来的一项新型放射治疗技术,其优点是提高肿瘤局部照射剂量,同时降低周围正常组织的照射剂量。
IMRT、呼吸门控技术以及超高能射线(HLET)的应用仍有待进一步研究,其临床获益的可能性仍需在临床应用中去验证【7J。
放射治疗是一种局部治疗。
近十年来已有多个随机的临床研究证实放射治疗加用含铂类的化疗与单纯放疗相比,能够明显改善肺癌患者的生存期(包括近期的和远期的生存率)。
目前的临床研究结果支持同期化放疗治疗优于序惯化放疗治疗哺J。
2009版美国NCCN指南也推荐同步化放疗归J。
1.3化学治疗NsCLc常用的化疗药物中,顺铂具有高效、广谱和不引起交叉耐药的特点,可明显提高NSCLC的疗效,临床随机试验和啪ta分析表明,与最佳的支持治疗相比,以铂类为主的化疗方案可改善Ⅳ期NSCLC患者的生活质量(QOL),减轻症状,延长生存时间,且在延长生存时间方面优于放疗¨0I。
第3代新化疗药物泰素(Tax01)和泰素帝(’ra)【oltere)、吉西他滨(GemcitabineGEM)、去甲长春花碱(VinorelbineNVB)、培美曲塞(Peme缸倪ed)等联合铂类制剂组成了NScLC标准一线方案,它们的疗效相似,平均存活期(MsT)为9一lO个月,1年存活率在37%以上;差异主要在不良反应。
一般认为,一线化疗周期数应不超过6个周期。
近年研究发现,一线化疗病情得到控制的患者,紫杉醇或吉西万方数据780他滨的维持治疗可以进一步延长无进展生存期(PF.s),改善生存期,且维持治疗不良反应轻,值得引起临床重视¨¨。
培美曲塞能提供与多烯紫杉醇相似的疗效。
但毒副反应明显减低,且补充叶酸、维生素及激素,降低副作用【l2l。
2009版NcCN指南推荐培美曲塞可用于一线含铂类化疗后无进展的晚期非鳞状细胞NSCLC患者的维持治疗一o。
1.4介入治疗随着临床研究的不断深入,肺癌的介入放射学应用范围也在不断扩大,支气管动脉灌注化疗以往只用于不能手术切除的II期以上的患者,现在可以应用于各期肺癌。
肺癌的血管内介人治疗包括经支气管动脉灌注(bmnchiala批ryinfu-sion,BAI)化疗、经支气管动脉栓塞或栓塞(b啪一chial叭eryemboliza—tion,BAE)化疗、肺动脉灌注化疗或支气管动脉和肺动脉双介入化疗。
肺癌的非血管性介入治疗包括局部注射治疗和经支气管镜介入治疗。
但是,目前肺癌的介入治疗临床应用相对较少,应加强肺癌介入治疗的基础和临床应用研究,减少并发症,以较大幅度提高疗效。
1.5生物治疗1.5.1分子靶向治疗药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR—TKI)包括①单克隆抗体:曲妥珠单抗(劬stuzumab,Herceptin)是一种人源化抗HER2/neu单克隆抗体,与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合,阻断细胞内生长信号的传导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内自然杀伤细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞。
trastu踟mab可能对NSCLC中HER2/neu过表达者效果明显¨3l。
西妥昔单抗(Cetuximab,IMC—c225)是HERl的单克隆抗体,Cetuximab是人鼠嵌合性单克隆抗体,可竞争性结合EGFR细胞外配体区,抑制肿瘤生长。
Cetuximab单用或联用化疗作用于过度表达HERl的NsCLC均有一定疗效【1引。
②小分子化合物:吉非替尼(Ge.fitinib,Ires魄)和厄洛替尼(ErIotinib,Tarceva)。
吉非替尼(Gefitinib,Iressa)是一种TK抑制剂,可推荐使用于铂类治疗失败NscLC的二线或三线治疗,对于女性、东方人/亚洲人、不吸烟者、肺腺癌的1TP和中位生存期较长;厄洛替尼是一种目前唯一被证实的对晚期NSCLC具有生存优势的HERl/EGFRTK抑制剂,对各类别患者均有效。
且耐受性好,无骨髓抑制和神经毒性,能显著延长生存期,改善患者生活质量【l51。
但有报道称吉非替尼、厄洛替尼治疗肺癌可致间质性肺疾病。
虽然相关的间质性肺疾病的发生率较低,但其有潜在的高度危险性,需临床医生引起警惕【16.17】。
血管生成抑制剂也是分子靶向治疗药。
贝伐单抗(Bevacizumab,avastin)是抗VEGF受体的人源化单克隆抗体。
对于没有禁忌症(脑转移、出血史)的晚期非鳞癌NSCLC患者,PC(紫杉醇联合卡铂)方案联合贝伐单抗可作为二线治疗的参考方案¨81。
重组人血管内皮抑素注射液(endo栅,恩度)I、II期临床研究结果证实,该药单药应用有效且安全性好,IⅡ期临床研究中恩度与NP方案联合治疗NscLc,能够显著提高客观疗效,延长患者的生存时间并改善生活质量¨引。
1.5.2基因治疗基因治疗研究部分已进入临床实验阶段。
若能成功应用在临床上,将可在癌细胞的根源上进行治疗,届时便能对肺癌进行彻底的标本兼治。
现在研究的基因治疗主要有以下几个方面:①p53基因;②细胞因子;③自杀基因;④抗血管生成基因;⑤抑制癌基因表达;⑥免疫基因治疗‘圳。
2中医药治疗2.1肺癌的病因病机肺癌属中医“肺积”、“肺岩”、“息贲”范畴。
《素问・奇病论》日:“病胁下满气上逆,……病名日息积,此不妨于食。
”《难经・论五脏积病》日:“肺之积名日息贲。
……久不已,令人洒淅寒热,喘咳,发肺壅”。
《杂病源流犀烛・积聚症瘕痃癖痞源流》提到“邪积胸中,阻塞气道,气不宣通,为痰,为食。
为血,皆得与正相搏,邪既胜,正不得而制之,遂结成形而有块”。
从以上古典医籍中的记载可以看出古代医家对肺癌的主要临床症状已经有了较为深刻的认识,指出了肺癌肿块形成主要为正气内虚、邪毒内侵、痰血搏结而成。
目前大多医家认为肺癌是因虚致实,虚实夹杂,虚以阴虚、气阴两虚多见,实以气滞、血瘀、痰凝、毒聚为主,病位在肺,与脾肾关系密切,多为本虚标实之病。
2.2肺癌的辨证论治刘嘉湘[2lj把肺癌分为:①阴虚内热证,治法:养阴清肺,软坚解毒,方药:养阴清肺消积汤加减。
②脾虚痰湿证,治法:益气健脾,肃肺化痰,方药:六君子汤合导痰汤加减。
③气阴两虚证,治法:益气养阴,清化痰热,方药:四君子汤和沙参麦冬汤加减。
④阴阳两虚证,治法:滋阴温。
肾,消肿散结,方药:沙参麦冬汤合赞育丹加减。
⑤气滞血瘀证,治法:理气化瘀,软坚散结。
方药:复元活血汤加减,并认为此证常见于肺癌晚期伴有上腔静脉压迫综合征或骨转移者。
刘伟胜僻1根据自己的临床经验,参考既往文献研究,得出肺癌的常见证型万方数据有:热毒炽盛型、肺虚痰湿毒结型、阴虚热毒型、气滞血瘀毒结型、气阴两虚型、阳虚水泛型,针对不同的证型采取不同的治法。
当然证候具有复杂性,以上证型可能兼而互见,亦或有标本轻重的问题。
因此,在肺癌的辨证方面要把握如下要领:①病程的阶段性;②局部与整体的关系;③多因素的病因;④个体化差异;⑤整体性地认识疾病。
3中西医结合治疗3.1手术配合中医治疗肺癌患者长期服用中药有抗转移、复发的作用。
无论术前还是术后,均应尽早接受中医个体化扶正治疗。
有专家认为手术完全切除的低危患者,术后不必放疗和化疗,但一定要坚持长期中医综合治疗,扶正祛邪并举抗转移和复发,同时长期随访至少5年旧J。
3.2放疗与中医治疗中医认为,放疗属毒热之邪侵袭人体。
耗气伤阴。
中医药配合放疗可以起到一些作用,能够改善患者临床症状和生存质量。
放疗易并发急性放射性食管炎和肺炎,服用益气养阴、滋阴清热药物可以减轻上述不良反应,如南北沙参、天冬、麦冬、百部、百合等;某些活血化瘀药能扩张毛细血管,改善微循环,增强射线对癌细胞的敏感性,有放疗增敏作用,如川芎、红花等;放疗有时会造成心脏损害或骨髓炎,一些健脾益肾中药有放射防护作用,能保护骨髓和免疫功能,提升白细胞及血小板,使放疗顺利完成。