肝硬变患者糖耐量减低和肝原性糖尿病的发病机理朱飞燕钟庆平近30年已证实60%～80%肝硬变患者有糖耐量减低，其中10%～30%最终发展成症状明显的糖尿病，由此可认为肝硬变是一种引起糖尿病的危险因素［1］。
如果肝硬变患者(1)肝硬变的诊断至少在糖尿病开始前5年已确立；(2)无家庭Ⅱ型(或Ⅰ型)糖尿病史存在；(3)无其它已知因素逆向影响葡萄糖代谢，如肥胖、营养不良等；(4)排除血色病和胰腺外分泌功能失调等［2］，则提示这种继发于慢性肝实质损害而发生的糖尿病为肝原性糖尿病或肝性糖尿病［1］。
其发病机理推测与以下几个方面有关：1 与肝硬变有联系的胰岛素抵抗大部分肝硬变患者显示外周血浆胰岛素水平增高和明显胰岛素抵抗。
肝硬变患者的胰岛素敏感性平均下降50%～70%［3，4］。
所有被研究的肝硬变患者不管是糖耐量正常、糖耐量异常还是伴症状明显的糖尿病，其基本特征是胰岛素敏感性受损害。
肝硬变患者在糖耐量损害变得明显之前其胰岛素敏感性已下降，提示胰岛素抵抗是形成肝原性糖尿病的早期缺陷之一。
胰岛素抵抗不依赖于肝硬变的病因，肝细胞损害及肝功能的生化指标，患者的临床状态（Child分级）及营养状态，但提示肝细胞明显损害（或一与细胞损害有联系的因素）而不是单独的肝硬变启动了胰岛素抵抗。
一旦出现胰岛素抵抗，门脉系统分流和营养状况是导致糖耐量损害的主要成因［5］。
肝硬变患者引起胰岛素抵抗的确切机制尚不清楚。
可能是胰岛素与其特异的细胞受体结合受损，导致葡萄糖运转减少和/或有一结合后的细胞内缺陷。
肝硬变患者在正常血糖高胰岛素血症期间，全身吸收的葡萄糖80%～85%被肌肉组织摄取，其中30%～40%葡萄糖被氧化，60%～70%通过非氧化葡萄糖处理而主要被用于糖原合成，但也可能转化成脂质或乳酸盐（反映糖酵解）。
葡萄糖代谢的氧化通道在高胰岛素浓度时正常，提示在这种情况下葡萄糖运转被维持。
但另有一些研究提出葡萄糖运转在这些患者中也受影响。
其它异常也可能出现在结合后细胞内位点。
Riggo等［6］研究发现即使在胰岛素输入最大速率时完成的糖代谢最大速率在肝硬变患者中也比对照组低，其主要是由有缺陷的非氧化葡萄糖处理引起。
在胰岛素生理学增量下，葡萄糖转化成脂质认为可忽略不计，被肌肉吸收的葡萄糖几乎没有作为乳酸盐而释放的；而通过增加胰岛素至药理学水平，以增加细胞内葡萄糖利用时，脂质和/或乳酸盐诱导仅少量增加，而肝硬变患者的糖原储存能力则明显下降，即肝硬变患者糖原合成减少是其主要的细胞内异常，引起外周（肌肉）组织的胰岛素抵抗状态［7］。
研究发现胰岛素诱导的糖原合成酶在肝硬变患者活检的肌肉中减少。
但另有些研究显示即使在进展阶段的肝硬变患者中也没有发现肌肉糖原含量下降。
因此，肝硬变患者糖原合成速率下降的直接证据仍缺乏［6］。
2 肝硬变患者的胰岛素分泌作用研究表明即使胰岛素敏感性有80%的缺陷也不会出现一糖尿病的葡萄糖耐量曲线。
推测由于胰岛素抵抗，则通过分泌更多的胰岛素来维持正常葡萄糖耐受。
肝硬变患者胰腺β细胞针对葡萄糖的胰岛素及时分泌和近期胰岛素合成无特殊缺陷，此能力在大部分患者中甚至是增加的［4］。
Kruszynska 等［3］发现10名临床稳定的酒精性肝硬变患者空腹和高糖血症钳夹从第30～90分钟时胰岛素分泌增高约为对照组的2倍。
胰岛素分泌增加的机制还未被阐明，可能是（1）β细胞对胰岛素反馈抑制敏感性降低；（2）高血糖刺激β细胞分泌，在由于肥胖或生长激素过多所致的胰岛素抵抗和轻度餐后高糖血症通常导致的β细胞增生，增加了胰岛体积及增加β细胞对葡萄糖的反应。
虽然肝硬变患者和对照组空腹血糖浓度相同，但肝硬变患者口服葡萄糖耐量减低，餐后将有更高的葡萄糖水平，这为胰岛β细胞提供了一营养刺激物，并增加了它们的反应。
肝硬变患者糖耐量减低在某种程度上与胰岛素分泌相对损害相关［2］。
其β细胞不能增加足够的分泌速率来补偿胰岛素抵抗。
在肝原性糖尿病患者中，胰岛素分泌第一阶段实际是丧失的，而在第二阶段则严重减少。
胰岛素分泌第一阶段的丧失在肝原性糖尿病的发病机理上有着重要意义。
这种胰岛素的早期突然释放对初期胰岛素靶组织特别是对肝脏为维持正常葡萄糖耐受发挥了重要作用，其在葡萄糖摄入期间可及时抑制肝脏葡萄糖生产。
所以肝硬变患者单独胰岛素抵抗不足以引起症状明显的肝原性糖尿病，仅那些他们的β细胞不能满足因胰岛素抵抗而增加对胰岛素分泌要求的个体，可能发展成肝原性糖尿病。
这种缺陷似乎是获得性的。
慢性酒精中毒可能影响酒精性肝硬变患者的胰腺内分泌功能，这甚至在缺乏任何临床可探测的外分泌功能异常时就存在。
非酒精性肝硬变患者显示与酒精性肝病患者完全相同的胰岛素分泌损害。
这些患者可能是由于胰岛素抵抗引起的高糖血症长期刺激β细胞致胰腺内分泌衰竭，胰岛β细胞对葡萄糖的反应能力下降；或者是慢性高糖血症对胰腺分泌的毒性作用或任何其它一些毒素积聚可能损害肝硬变中的胰腺内分泌功能。
3 肝硬变患者的胰岛素清除作用正常情况50%～80%胰岛素经肝脏清除［8，9］。
肝硬变患者由于肝细胞数量减少和门脉系统分流，肝脏摄取和灭活胰岛素的作用将受损［10］。
有作用认为肝硬变患者肝脏胰岛素排泄在空腹和高糖血症期间均下降［3］。
也有作者认为由于肝实质有很大储备量，肝脏胰岛素排泄仅在肝硬变的严重进展期减少［4］。
肝硬变患者和对照组在口服葡萄糖后第45分钟血浆C-肽水平相同［3］，推测肝硬变患者进食后早期高胰岛素血症主要是胰岛素清除作用受损害所致。
提示在肝硬变患者中针对口服葡萄糖的初期胰岛素分泌反应延迟，这种在肝硬变患者中胰岛素分泌延迟启动和胰岛素释放入肝脏受损害可能延迟了肝糖输出的抑制，这增加了系统葡萄糖的释放。
胰岛素分泌增加和胰岛素清除减少导致肝硬变患者（空腹和口服或静脉内输入葡萄糖）胰岛素水平增高4～6倍。
推测慢性肝病中决定糖代谢损害的主要改变之一是外周高胰岛素血症的发展，体内体外研究已证实慢性高胰岛素血症能引起胰岛素抵抗。
在肝病糖代谢进行性异常的早期阶段，通过肝脏和门体分流引起胰岛素排泄减少导致形成慢性外周高胰岛素血症，其通过引起胰岛素刺激肌肉糖原合成的能力欠缺而诱导了胰岛素抵抗，这样，该缺陷在肝病进程的早期发展，此时患者糖耐量仍正常，肝功能仍代偿，患者的生理状况与健康者也相同［2］。
4 肝脏在肝原性糖尿病的发病机理中的作用肝脏在维持血糖水平中起重要作用。
肝脏摄取还是释放葡萄糖取决于血糖水平。
肝脏摄取葡萄糖的能力实际上很低，正常人90%以上的葡萄糖通过肝脏后出现于全身组织［8］。
大多数肝硬变患者肝糖生产基础速率正常，如发生低血糖则大于80%的肝细胞功能可能异常(比如暴发性肝衰时)。
肝原性糖尿病患者显示肝脏葡萄糖生产速率增加［2］。
由于肝原性糖尿病患者的肝功能和临床特征与肝硬变伴糖耐量减低患者和伴接近正常糖耐量患者的肝功能和临床特征相似，故空腹高血糖不可能是肝病本身引起紊乱的结果，而可能是与肝硬变的存在有关的代谢改变在吸收后状态引起肝脏葡萄糖生产速率超速。
在吸收后状态，不管是肝硬变糖耐量正常患者还是肝原性糖尿病患者（这分别与肝脏葡萄糖生产速率正常或增加有关），血浆胰高糖素浓度在大多数肝硬变患者中均增高，因此，高胰高糖素血症对葡萄糖生产刺激增加不可能解释肝原性糖尿病患者的空腹高血糖。
相比之下，空腹高胰岛素血症在肝硬变糖耐量正常和减低患者中能抑制肝脏葡萄糖生产，而在肝原性糖尿病患者中可能失去对肝脏的限制作用。
空腹高胰岛素血症和高糖血症时存在肝糖生产增加明确表明存在肝脏胰岛素抵抗，这似乎可能是这些患者胰岛素分泌降低的结果。
但用定量法观察显示肝脏葡萄糖输出增加不可能对糖耐量损害起重要作用。
5 葡萄糖抵抗对肝原性糖尿病发展的作用葡萄糖本身可改变肝脏代谢而有利于糖原贮存。
高血糖本身能抑制肝脏葡萄糖的产生［1］，即葡萄糖处理依赖胰岛素的促进作用和血糖的反馈作用。
这两种因素在肝硬变中的作用密不可分。
Marchesini等［4］发现葡萄糖依赖的葡萄糖吸收（即葡萄糖效力）在肝硬变中明显下降。
Petrides等［11］研究发现高糖血症本身促进全身葡萄糖吸收的作用在肝硬变糖耐量减低患者中未改变，而在肝原性糖尿病患者中减弱，其血浆葡萄糖增高不能增加其刺激它本身的吸收，从而推断出葡萄糖抵抗对肝硬变中的糖尿病发展起作用。
在缺乏控制的I型（胰岛素依赖一）糖尿病患者中，胰岛素抵抗是一独特的特征并能被严格的血糖控制而改善，提示高糖血症至少部分地引起胰岛素抵抗。
葡萄糖抵抗主要是外周（肌肉）组织在葡萄糖依赖的葡萄糖利用中有缺陷［4］。
慢性高糖血症可能减少了外周组织的葡萄糖运转位点，从而可能减少外周（肌肉）组织中葡萄糖介导和胰岛素介导的葡萄糖运转。
在糖尿病动物中，已证实慢性高糖血症与葡萄糖运转系统中的缺陷有联系。
高糖血症的改正使葡萄糖运转正常化并改善胰岛素介导的葡萄糖处理。
葡萄糖毒性作用看来特异地影响了葡萄糖的运转系统，因此抵消了胰岛素的刺激作用。
肝硬变的肝脏对葡萄糖依赖的糖耐量损害不起重要作用。
6 老年肝炎肝硬变患者糖代谢障碍李文凡等［12］发现20例老年肝炎肝硬变患者中有18例糖耐量减低，占90%，显示了老年肝炎肝硬变患者更为明显的糖耐量减低，且有明显的肝原性糖尿病倾向。
其中大部分呈现明显的高胰岛素血症，但有25%病例呈低胰岛素血症。
同时在临床上出现尿糖阳性。
其原因可能是：（1）长期大量的分泌胰岛素，导致胰岛β细胞功能衰竭，分泌水平下降；（2）老年人胰腺组织的脂肪变性和纤维化，导致其β细胞直接受损；（3）肝炎病毒及其免疫复合物对胰腺组织的可能损害；（4）活动期或失代偿期电解质紊乱，影响了脂岛素的释放。
综上所述，肝硬变糖耐量减低是由于两种同时出现的不正常所致：(1)外周组织（主要是肌肉组织）胰岛素抵抗；（2）β细胞适当增加胰岛素分泌以克服胰岛素抵抗的反应不足。
肝原性糖尿病的发展是胰岛素分泌进行性损害及肝脏胰岛素抵抗的发展所致。
另外一些机制比如葡萄糖抵抗也对肝原性糖尿病起作用。
作者单位:解放军第117医院传染科（杭州310013）参考文献1 曾民德，萧树东主编.肝脏与内分泌.北京:人民卫生出版社,1995,184.2 Petrides AS, Vogt C, Schulze-berge D, et al. Pathogenesis of glucose intolerance and diabetes mellitus in cirrhosis. Hepatology,1994,19∶616-626.3 Kruszynska YT, Home PD, Mcintyre N. Relationship between insulin sensitivity, insulin secretion and glucose tolerance in cirrhosis. Hepatology,1991,14∶103-111.4 Marchesini G, Pacini G, Bianchi G, et al. Glucose disposal, B-cell secretion, and hepatic insulin extraction in cirrhosis: a minimal model assessment.Gastroenterology,1990,99∶1715-1722.5 Muller MJ, Willmannn O, Rieger A, et al. Mechanism of insulin resistance associated with liver cirrhosis. Gastroenterology,1992,102∶2033-2041.6 Riggio O, Merli M, Leonetti F, et al. Impaired nonoxidative glucose metabolism in patients with liver cirrhosis: effects of two insulin doses. Metabolism,1997,46∶840-843.7 Petrides AS, Matthews DE, E βer U. Effect of moderate exercise on insulin sensitivity and substrate metabolism during post-exercise recovery in cirrhosis.Hepatology,1997,26∶972.8 梁扩寰主编.肝脏病学.北京:人民卫生出版社,1995,80.9 叶维法,钟振义主编.肝炎学大典.天津:科学技术出版社,1996,763.10 Kihara Y, Ogami Y, Tabaru A, et al. Safe and effective treatment of diabetes mellitus associated with chronic liver disease with。
