第8章 外源化学物致突变作用

各种有害因素引起的突变（物理，生物， 化学）
外源性化学物致突变作用
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【内容】
基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作 用、致突变物 致突变的类型：基因突变、染色体结构异 常、染色体数目异常
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致突变作用机制 突变的后果：生殖细胞突变，体细胞突变 机体对致突变作用的影响 致突变试验
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染色体结构异常的类型
类型： 缺失 重复 倒位 易位
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(1) 缺失（deletion)：染色体上丢失了一个片段。
一个染色体发生一次或多次断裂而不重接，就会出现一个或 多个无着丝粒断片和一个缺失了部分染色质并带有着丝粒 的异常染色体。
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(2) 重复：在一套染色体里，一
个染色体片段出现不止一次。
因发现了果蝇白眼突变的性 连锁遗传，提出了基因在染 色体上直线排列以及连锁互 换定律，摩根于1933年被授 予诺贝尔奖。
1946年，摩根的学生，被誉 为“果蝇的突变大师”的米 勒，证明Ｘ射线能使果蝇的 突变率提高150倍，因而成 为诺贝尔奖获得者.
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基因与染色体
生物界都知道是遗传因子（即基因）决定了生物 的遗传。但是，基因究竟在细胞内的什么地方？
“狼人综合征”非常罕见，患病概率只有100亿分 之一，且没有根治办法。
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二、染色体畸变(chromosome aberration)
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染色体结构异常（畸变）（structural chromosome aberration)：是指由于染色 体或染色单体断裂，造成染色体或染色 单体缺失或引起各种重排，从而出现染 色体结构异常。
发病率，2/1000 常染色体隐性遗传
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基因突变的案例——色盲症
全色盲，双色盲，色弱（红绿蓝三原色）
发病率，男性7%，女性0.49%
X染色体隐性遗传（交叉遗传）
尚无有效的治疗方法（色盲矫正隐形眼镜， 改善色觉,提高色调分辨能力）
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基因突变的案例——多毛症
23岁的墨西哥男子丹尼·出生后 就患有一种罕见的多毛症，全 身都被浓厚的黑色毛发覆盖， 看起来就像传说中的恐怖“狼 人”。
断裂剂：凡能引起染色体断裂的物质。
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染色体畸变又可分为
染色体畸变（chromosome-type aberrations)：指染色体中两条染色单 体同一位点受损后所产生的结构异常
染色单体畸变（chromatid-type aberrations)：指畸变涉及复制染色体 中两条染色单体中的一条
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突变的类型
基因突变
突变 染色体数目变化
染色体畸变
碱基置换 移码突变 密码子插入或丢失 非整倍体
转换
碱基插入
多倍性
颠换
碱基丢失
缺失、断片 重复 倒位 易位 ……
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第三节 化学毒物致突变作用的 机制及后果
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一、引起突变的DNA变化
（一）碱基损伤 1.碱基错配 烷化剂(alkylating agent):是指对DNA和
整倍性畸变可能出现单倍体、三倍体或 四倍体。超过二倍体的整倍性畸变也统 称为多倍体。非整倍性畸变系指比二倍 体多或少一条或多条染色体(2n+1, 2n-1)。
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整 倍 性 畸 变
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非 整 倍 性 畸 变
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缺体是指缺少一对同源染色体； 单体或三体系指某一对同源染色体相应
地少或多一个 四体则指其比同源染色体多一对。 人类中常见有三种三体：
3.4Å
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AT G C 解链 GC AT
编码链 A G 嵌入 G A
A G
嵌入 G A 模板链
A
AT
G
GC
A 插入一个
碱基
G
GC
A
AT
AT
GC
G
缺失一个
碱基
AT
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3.碱基类似物取代
有些化学物的结构与碱基非常相似，称 碱基类似物
它们能在S期中可与天然碱基竞争，并 取代其位置
例如5-溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶； A＝T → A＝5BU
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(3) 倒位(inversion)：一个染色体片段被颠
倒了。倒转180再重接 臂间倒位：如果颠倒的片段包括着丝点，称为
臂间倒位； 臂内倒位：如不包括着丝点，称为臂内倒位。
染色体的臂间倒位
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(4) 易位(translocation)：从某个染色体断下的节
段接到另一染色体上称为易位。
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2. 物理因素：电离辐射、温度剧烈变化等
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在医院接受治疗 的受辐射的孩子
1986年4月26日，原苏联在乌克兰境内 修建的切尔诺贝利核电站发生爆炸并引起 大火。该事故导致约８吨的强辐射物严重 泄露，造成了史无前例的放射性污染，其 危害至今也未能完全消除。
切尔诺贝利事故增加儿童体内DNA变异。
基因突变：可分为碱基置换和移码突变 两种类型。
突变基因：基因内存在的突变的基因 野生型基因：没有发生突变的基因
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(一) 碱基置换（base subsititution)
碱基置换是某一碱基配对性能改变或脱 落而引起的突变。
转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到 嘧啶的变化
颠换(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶 到嘌呤的变化
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3. 生物因素：病毒、基因工程等
转基因鲑鱼(上)比同年龄的 野生鲑鱼(下)重 11 倍
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第二节 化学毒物致突变的类型
从遗传学角度或突变角度分为： 基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变
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从机理角度分为：
对DNA为靶的损伤（包括基因突变和染 色体畸变）
不以DNA为靶的损伤(染色体数目异常）
• 突变”这个词的来源：“突变”是由荷兰De Vries（1901－1903） 提出。他当时在栽培月见草，发现其中有多种可变遗传的变异， 因这些变异是不连续的好象突然发生，故叫“突变”
• 孟德尔的豌豆杂交实验为现代遗传学 奠定了基础(基因分离、自由重组)
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1909年摩尔根(Morgan)发现 在红眼果蝇中有白眼果蝇
摩尔根以果蝇为试验对象回答了这一问题，基因 在染色体上。
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从发生原因上，可分为：
自发突变(spontaneous mutation):是由 于普遍存在的未知因素作用下，在自 然条件下发生的突变
特点：发生过程长、频率很低，与物
种进化有关
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诱发突变(induced mutation)：是指人 为地造成突变
特点：发生过程短、频率高，既可被
人类利用，也可能对人类产生危害
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环境中的致突变因素
1. 化学物质 天然存在的致突变物：如黄曲酶毒素、亚硝酸盐等 人工合成的致突变物
抗癌药物：如环磷酰胺等 烷化剂：如环氧乙烷、氮芥、硫芥等 有毒金属：如六价铬、有机汞等 农药：如乐果、敌百虫等 食品添加剂：如奶油黄、胭脂红、食用蓝1号和2号 等 其他：如多氯联苯、氯乙烯、苯等
据悉，丹尼一家五代人都患有这 种“狼人综合征”，他和26 岁的哥哥拉里从小便被当成 “怪物”，被关进笼子中四处 展出。
祖母携带这种变异基因，将它传 给了后代。哥哥拉里、堂姐妹 莉莉和卡拉、亲妹妹贾米、6 岁侄女丹尼拉等
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‘狼人综合征’和月亮以及狼没有任何联系，而是与 基因有关。
多毛症基因曾是人类身上的一种“失传基因”。当 远古时代的人类还是长满毛发的灵长类动物时，身 上就存在着这种基因，但当人类渐渐进化后，这种 基因变得不再需要，就开始发生突变而“关闭”。 然而丹尼的家族不知何故，他们体内被“关闭”的 多毛症基因现在又被“打开来了”。
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A 腺嘌呤
G
T
C
鸟嘌呤 胸腺嘧啶 胞嘧啶
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后果
同义突变(synonymous mutation)：指没有 改变基因产物氨基酸序列的突变。
GGG 和GGA 均编码 (glycine, Gly,甘氨酸)
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错义突变(missense mutation)：指碱基序 列的改变引起了产物氨基酸序列的改变
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ14
第一节 概 述
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一、基本概念
遗传与变异
遗传：
生物物种以各种繁殖方式来保证世代间生命的持续。 种瓜得瓜 种豆得豆
变异：
亲子之间或子代之间出现不同程度的差异。
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突变（mutation)：遗传结构本身的变化及其引起的变 异
---生物体的遗传物质发生了突然的、根本的变化，因为这 种变化起源于基因和染色体，因此，是可遗传的变异.
1.二聚体的形成：紫外线 环丁烷嘧 啶和 4-6光产物 阻止DNA复制 引起细胞死亡
相互易位
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染色体结构异常是染色体或染色单 体断裂所致。
当断端不发生重接或虽重接而不在 原处，即可出现染色体结构异常。
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三、染色体数目异常
Normal human Karyotype: 46,XY 56
动物正常体细胞染色体数目2n为标准， 为二倍体。染色体数目异常可表现为整 倍性畸变和非整倍性畸变。
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2.平面大分子嵌入DNA链
嵌入剂（intercalating agent)：指能以静电吸附形式嵌入 DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸 链之间的物质
常见的嵌入物：多环芳烃的环氧化物，吖啶（ādìng）类化 合物，联苯胺等。其共同的结构特征为：平面多环状结构， 一般是三个环，长度极为相似约 6.8Å。
（1）21-三体，即Down氏综合征； （2）18-三体，即Edward综合征 （3）13-三体，即Patau综合征。