三阴性乳腺癌乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率有逐年上升且年轻化的趋势。
据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计数据显示，全世界每年约有120万乳腺癌患者，其中54万为新发病例，每年约有50万人死于该病。
我国肿瘤防治研究办公室的研究数据显示，2005年我国女性乳腺癌发病率为24.5/10万，居各类癌症之首；2000年至2005年，我国乳腺癌发病人数增加了38.5%。
专家预测，20年后乳腺癌将是我国发病率最高的恶性肿瘤[1]。
乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，无论在分子生物学特征、组织形态、免疫表型还是对治疗的反应上都存在着极大的差异，了解这些差异可使治疗更加个体化和有效[2]。
目前根据免疫组合和基因表达产物的不同，将乳腺癌分为五种亚型，分别为激素受体阳性类luminalA型和luminalB型，其肿瘤细胞的基因表达与来源于导管内层luminal上皮细胞相似；HER2过表达型；正常乳腺基因表达型（normal-like），具有高表达基底上皮细胞基因同时表达luminal上皮细胞基因的特征；基底细胞样型，与正常乳腺基底上皮细胞表达相似[3]。
三阴性乳腺癌（TNBC）是最近几年才被提出来的，是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体2亚型（HER2）都是阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的12%-40%，好发于40岁以下的女性，在非洲裔美国人中发病率较高，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，临床表现为一种侵袭性病程，易发生局部复发和远处转移，预后较其他类型乳腺癌差，内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效[4]。
TNBC与基底细胞样乳腺癌（BLBC）在组织形态、免疫表型等方面有很多相似之处。
BLBC大多也不表达ER、PR及HER2，二者有重叠性，均表达细胞角蛋白（CKs）5/6和17，但尚有少部分BLBC表达HER2，故二者并非完全相同。
TNBC对内分泌治疗及抗HER2靶向治疗不敏感，化疗虽有效，但因其复发早、进展快、生存期短而成为近年来关注的热点。
本文就TNBC的研究进展作一综述。
1 分子特征Nielsen等通过对BLBC分子特征的进一步研究发现其激素受体和HER2基因通常低表达，并将三阴性作为BLBC的主要特征。
研究表明，约有85%的TNBC为BLBC。
由于目前临床上对乳腺癌进行基因检测的技术（标准检测方法为微阵列基因谱分析）开展得较少，而免疫组化检测技术则普遍开展，故有学者认为可将TNBC等同于BLBC。
BLBC起源于导管外层即基底层，由肌上皮细胞组成，这些细胞同时表达上皮细胞和平滑肌细胞特征，表达高分子量的基底细胞角蛋白（CKs）如CK5/6、CK14和CK17。
BLBC中P53蛋白表达可高达85%，并通常伴有P53基因突变。
P53蛋白是一种细胞周期调节蛋白，其作用是抑制细胞增殖，并可监视DNA损伤及诱导细胞分化和凋亡，当P53突变后这些功能丧失导致肿瘤发生。
BLBC具有基因畸变率较高的特征，与其他类型乳腺癌相比，其更加频繁地发生DNA复制数目的改变，提示BLBC可能具有更大程度的基因不稳定性。
最近的研究提供了越来越多的证据表明BRCA1相关乳腺癌与TNBC和BLBC有较大的相关性，BRCA1相关乳腺癌是指由于BRCA1的突变导致基因的不稳定，从而导致的乳腺癌。
BRCA1的主要作用是通过同源重组修复突变的双链DNA，缺乏BRCA1将导致DNA修复过程中容易发生错误，从而导致基因的不稳定性[5]。
BRCA1基因突变与患乳腺癌风险增高有关，80%的遗传性乳腺癌家族中发现了该基因的突变。
BRCA1相关乳腺癌与TNBC在免疫表型和临床特征上具有很多相似之处，包括ER阴性、Ki-67、EGFR、CK5/6阳性、P53突变，细胞核高分级，预后差等。
上述研究表明BRCA1乳腺癌、TNBC及BLBC三者之间存在较为密切的联系。
BRCA1突变相关乳腺癌的基因表型多位于基底细胞样亚群中，提示二者可能具有相同的发病途径。
2 病理学特征TNBC具有多种组织学类型，包括浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌、粘液癌、小管癌、乳头状癌、内分泌癌等，其中以浸润性导管癌多见。
TNBC组织学分级与其他类型乳腺癌相比Ⅱ-Ⅲ更为常见，肿瘤原发灶的平均直径较大，淋巴结的阳性率较非三阴性乳腺癌略高，在非三阴性乳腺癌患者中，淋巴结阳性率随着肿瘤直径增大而增加，而在三阴性乳腺癌中，即使肿瘤直径很小，淋巴结转移率也较高，在肿瘤<1cm的患者中淋巴结阳性率为55%，而相对应非三阴性乳腺癌中仅为19%。
TNBC病例中大部分为BLBC，这些BLBC的形态学特征主要表现为：（1）推挤性的边缘，肿瘤与周围组织分界较清楚；（2）肿瘤细胞呈合体细胞样，界限不清楚，不同程度的淋巴细胞浸润，与髓样癌的组织像接近；（3）肿瘤细胞呈巢状、片状排列，缺乏腺管样结构，肿瘤中心可见胶原化瘢痕，可见图样坏死；（4）组织学分级多为Ⅱ级及Ⅲ级，核分裂像多见，核浆比增大；（5）可见梭形细胞及鳞状细胞上皮化生[6]。
3 临床特征及预后据统计，TNBC约占全部乳腺癌患者的12%-40%，有研究发现，TNBC的发病年龄比其他类型乳腺癌小（中位年龄分别为54岁和60岁），西班牙裔白人女性和非西班牙裔黑人女性发病率较高，社会经济地位低的女性发病率较高。
在亚洲国家，韩国和日本的女性发病率较低[7]。
TNBC患者一般肿块直径较大，淋巴结转移率高，肿块较小时就可出现较高的淋巴结转移率。
内脏转移和软组织复发率高，主要累及肺，其次是肝，而骨转移率较低[8]。
TNBC的5年生存率较低，不同临床分期的患者，在Ⅰ、Ⅱ期的无复发生存时间和总生存时间长于Ⅲ期患者，符合肿瘤分期影响疾病预后这一结论。
生存分析显示淋巴结状态、肿瘤直径、雄激素受体阳性表达与无病生存率和总生存率呈负相关，其中淋巴结状态、肿瘤直径是TNBC的独立预后因素。
4 治疗4.1细胞毒药物多数TNBC患者存在BRCA1缺失或变异，导致BRCA1介导的DNA修复方面存在不足。
因此，治疗BRCA1相关肿瘤的药物也适用于治疗TNBC,例如烷化剂、丝裂霉素C、铂类药物以及足叶乙甙、博来霉素等。
4.2新辅助化疗研究认为基底细胞样和HER2（+）/ER（-）乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗有效率较luminal乳腺癌要高。
Rouzier等研究表明basal-like型乳腺癌及HER2高表达型乳腺癌患者相对于luminal型患者及normal-like型乳腺癌对紫杉醇和蒽环类的新辅助化疗效果更好。
有报道指出，TNBC患者相对于非三阴性乳腺癌患者有更高的病理完全缓解率，病理完全缓解的TNBC患者可以获得与非三阴性乳腺癌患者相似的生存率，而在新辅助化疗后仍有残留肿瘤患者中，TNBC的患者相对于非三阴性乳腺癌患者预后明显差。
4.3转移性受体三阴性乳腺癌的化疗目前报道的对晚期TNBC的化疗方案选择有：含铂类如TC方案（紫杉醇联合卡铂）；非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的FLN方案（氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+长春碱滨），其有效率在46%-57%。
FLN方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性TNBC较为有效的方案。
4.4靶向治疗 TNBC缺乏ER和HER2信号传导通路异常对增殖、增生的驱使作用，促进此类肿瘤细胞增生增殖的具体机制还不完全清楚。
EGFR过度表达是TNBC的特征之一，可达到54%。
EGFR抑制剂对未经选择的乳腺癌的治疗效果欠佳，但考虑到约有54%的TNBC患者表达EGFR，因此，如果以EGFR抑制剂联合化疗治疗TNBC可能会取得很好的疗效，目前已有相关报道。
PARP（PARP1，PARP2）是一种多功能酶，当DNA单链出现断裂时，PARP可以修复这种损伤，而抑制PARP可使BRCA1/2基因突变的细胞选择性凋亡。
因为大多数TNBC患者存在BRCA1基因突变，PARP抑制剂可能成为TNBC新的治疗手段。
达沙替尼是一种口服小分子多靶点激酶抑制剂，同时作用于src和ab1蛋白，部分临床前实验结果显示，达沙替尼对TNBC细胞敏感，其在TNBC治疗中的作用正在研究中。
抗血管生成抑制剂Avastin是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与VEGF（血管内皮生长因子）竞争性结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。
TNBC是一种高危乳腺癌，因其总体预后差，淋巴结转移率高，内脏转移及软组织复发率高，近年来逐渐受到人们的重视。
TNBC具有特殊的生物学行为和病理特征，并具有独特的临床病程。
现有的免疫组合检测方法有助于我们认识TNBC，并对其进行更加深入的研究，从而更好地制定具体、有效的个体化综合治疗方案。
参考文献[1]刘尧，刘文超，陶玉荣. HeR2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展[J]. 现代肿瘤医学,2010(1):182-184.[2]刘桂超，邬蒙.三阴乳腺癌的研究进展[J]. 实用癌症杂志,2010(1):97-99.[3]罗忠兵，龙浩，马国伟，等.140例三阴乳腺癌病例分析[J]. 赣南医学院学报,2009(3):332-335.[4]刘洪霞. 三阴性乳腺癌的研究和治疗进展[J]. 黑龙江医药科学,2009(1):66-67.[5]蔡铭泉，陈强，施纯枚. 受体三阴性乳腺癌的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志,2009(3):283-287.[6]许丽娟，刘彤，杨建杰，等.三阴性乳腺癌与基底细胞样乳腺癌临床病理分析[J].实用癌症杂志，2010（1）：62-64.[7]蔡欣，高雪，胡冬梅，等.三阴性乳腺癌的临床特点和生存分析[J].临床肿瘤学杂志，2010（1）：52-54.[8]王姝姝，范林军.三阴性乳腺癌患者远处复发转移的位置及临床结果：高发的脑转移率[J].中华乳腺病杂志（电子版），2009（1）：113-117.。
