肝癌靶向药物治疗的研究进展
一、前沿：
原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿
瘤之一。每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性
肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率
在各种癌症病死率中居第2位【2】。对国民健康构成严重威胁。
由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就
医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临
床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,
但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。晚期患
者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9
个月，预后很差。探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。
随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤
的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。所谓分子靶向治疗
就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导
和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从
DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因
表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,
积极发挥抗肿瘤作用【4】。肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地
杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用
的药物研究进展作一综述。
二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：
药物种类药物类型及靶点药物名称临床试验
以EGFR为靶点 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）已停止
埃罗替尼（Erlotinib）Ⅱ期结束
EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuxim ab）Ⅱ期结束
尼妥珠单抗（Nimotuzum ab）
以抗血管生成 VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizum ab）Ⅱ期结束
为靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑制剂（Endostar）
内皮细胞增生抑制剂沙利度胺（Thalidomide）Ⅱ期结束
多靶点抑制剂多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）III期阳性结果
舒尼替尼（sunitinib）III期进行中
拉帕替尼（lapatinib）Ⅱ期结束
Brivanib (BM S2582664) Ⅱ期进行中
西地尼布 (cediranib) Ⅱ期进行中
Tsu-68
ABT-869 Ⅱ期中期阳性结果其它叶酸类似物洛拉曲克(Nolatrexed) III期阴性结果 Tubu lin抑制剂 T138067 III期阴性结果蛋白酶抑制剂硼替佐米（Bortezom ib）II期阳性结果
抗代谢类药物 DNA甲基抑制剂进入临床试验阶段
环氧化酶-2抑制剂
细胞周期控制药物Ⅱ期进行中
酪丝亮肽
1 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂
EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都存在过表
达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关【4】。研究表明,肝癌中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此, EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。其代表药物为：
1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)
吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶,可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki267的表达,并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。然而，在2006 年第42 届美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，Gruenwald【5】等报告了美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究(E1203)。由于第一阶段没有达到预期的目标,已停止了进一步的研究。因此,临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。
1. 2埃罗替尼（厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)
厄洛替尼是一种小分子的喹唑啉家族复合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖的HER21 /EGFR的活性,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示其对多种实体肿瘤,如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。
2005 年9 月Philip 等【6】报道了一项厄洛替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。而Thomas 等【7】在另一项Ⅱ期临床研究中，发现患者EGFR 表达程度与治疗效果无明显相关性。厄洛替尼单药或联合其他药物治疗肝癌中均需进一步的研究。
1.3 西妥昔单抗(Cetuximab，IMC2225，商品名：Erbitux，爱必妥)
西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR 抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竞争性抑制EGFR 及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞凋亡。
Zhu等【8】对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗。虽然此项Ⅱ期研究中,西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想,但安全性良好,患者能很好的耐受。
多项试验均为单药研究,而治疗大肠癌的成功经验是IMC2225必须与化疗联合使用时才能获得较好的效果。2005年,秦叔逵等【9】曾报告奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌有效。2007年, Louafi等【10】又报告西妥昔单抗联合吉西他滨与奥沙（GEMOX）方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究。
此后Asnacio 等【11】一项多中心Ⅱ期临床研究中使用 GEMOX治疗晚期进展期肝癌患者，45例未接受过治疗的患者给予西妥昔单抗，首次剂量400mg/m2，然后GEMOX 方案每2 周一次。其中40%患者疾病稳定无进展，中位PFS 和OS 分别是4.7 个月和9.5 个月，1 年生存率为40%。3/4 度的血液学毒性反应主要有血小板减少症(24%)、中性粒细胞减少症(20%)和贫血(4%)。5 例患者(11%)出现了奥沙利铂引起的3 度神经毒性，7 例患者(16%)有3 度皮肤毒性。由此可知GEMOX治疗安全性较低，效果有待进一步研究。
1.4 尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名:泰欣生)
尼妥珠单抗系是针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长,抑制异种移植模型中肿瘤的生长;临床前异种移植试验结果显示,在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤,在我国已获国家药品食品监督管理局( SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌,于2007年9月正式上市。尼妥珠单抗对结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。现已入组5例患者,均可评价疗效,初步结果显示, 5例患者治疗后均存活1年以上,目前3例患者仍然存活,其中1 例正等待肝移植手术,另外2 例也高质量生存【4】。
2 以抗血管生成为靶点：抗血管内皮生长因子(VEGF)药物
