分子靶向治疗
肝癌的分子靶向治疗是当今HCC临床研究的热点。索拉非尼仍是不能切除和远处转移晚期HCC唯一取得肯定疗效的分子靶向治疗药物，其对HCC治疗的临床研究也进一步深入：（1）与其他抗肿瘤治疗药物的综合应用，包括与化学治疗药物（多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、奥沙利铂+吉西他滨、奥沙利铂+卡培他滨等）或与其他分子靶向药物（埃罗替尼等）联合治疗晚期HCC，（2）与局部区域治疗如肝动脉常规化学治疗栓塞、药物洗脱微球栓塞或放疗等各种联合方案治疗中期HCC；
（3）根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗预防HCC复发全球范围开展的索拉非尼长期非干预治疗的安全性和远期疗效IV期临床研究结果正在进行最终分析，并已公布部分结果。
更多的分子靶向药物治疗HCC的临床研究正在广泛开展，包括：
（1）血管生成抑制剂：舒尼替尼（sunitinib）、布利伐尼（brivanib）、.linifenib、Ienvadnib瑞戈非尼（regorafenib）、ramucimmab、贝伐珠单抗（bevadzumab）、阿昔替尼（axhini）、cediranib，dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib等，
（2）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：埃罗替尼（eriotinib）、吉非替尼（gefitinib）、西妥昔单抗（cetuximab）、lapatinib等；（3）mTOR信号通路抑制剂：依维莫司（evaolimus）、temsirolimus，西罗莫司（sirolimus）等；（4）C-Met抑制剂：tivantinib、cabozantinib、golvatimb，tetimb等；
（5）MEK抑制剂：selumetinib、BAY86-9766；
（6）RAS抑制剂：安卓健（Antroquinonol）；
（7）胰岛素样生长因子（IGF）信号通路抑制剂：dxulumumab、OSI-906等；
（8）组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂：resminostat、vorinostat、belinostat；
（9）其他靶向药物：m^jatumumab、tigatuzumab、tramelimumab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib等。
其中舒尼替尼、linifenib、贝伐珠单抗+埃罗替尼等一线治疗晚期HCC的
III 期临床试验未取得明显疗效。今年公布的布利伐尼III 期临床试验结果显示其一线治疗晚期HCC总体生存不优于索拉非尼，二线治疗也不能显著改善索拉非尼治疗后的晚期HCC患者总体生存。
最近II期临床试验表明，瑞戈非尼对索拉非尼一线治疗后病情进展的中晚期HCC患者的二线治疗有较好的安全性和抗肿瘤疗效；目前正在进行全球多中心随机对照二线治疗HCC的III期临床试验。C-Met抑制剂tivantinib和cabozantinib对C-Met高表达的HCC二线治疗的III期临床试验亦已开展。分子靶向治疗临床研究的全面深入，有望为肝癌患者带来新的希望。
肝癌靶向药物治疗的研究进展 一、前沿： 原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿 瘤之一。每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性 肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率 在各种癌症病死率中居第2位【2】。对国民健康构成严重威胁。 由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就 医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临 床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法, 但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。晚期患 者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9 个月，预后很差。探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。 随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤 的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。所谓分子靶向治疗 就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导 和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从 DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因 表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖, 积极发挥抗肿瘤作用【4】。肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地 杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用 的药物研究进展作一综述。 二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种： 药物种类药物类型及靶点药物名称临床试验 以EGFR为靶点 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）已停止 埃罗替尼（Erlotinib）Ⅱ期结束 EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuxim ab）Ⅱ期结束 尼妥珠单抗（Nimotuzum ab） 以抗血管生成 VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizum ab）Ⅱ期结束 为靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑制剂（Endostar） 内皮细胞增生抑制剂沙利度胺（Thalidomide）Ⅱ期结束 多靶点抑制剂多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）III期阳性结果 舒尼替尼（sunitinib）III期进行中 拉帕替尼（lapatinib）Ⅱ期结束 Brivanib (BM S2582664) Ⅱ期进行中 西地尼布 (cediranib) Ⅱ期进行中 Tsu-68 ABT-869 Ⅱ期中期阳性结果其它叶酸类似物洛拉曲克(Nolatrexed) III期阴性结果 Tubu lin抑制剂 T138067 III期阴性结果蛋白酶抑制剂硼替佐米（Bortezom ib）II期阳性结果 抗代谢类药物 DNA甲基抑制剂进入临床试验阶段 环氧化酶-2抑制剂 细胞周期控制药物Ⅱ期进行中 酪丝亮肽 1 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都存在过表
肝癌分子靶向治疗研究进展 摘要】随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤 发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子， 来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制 肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。近年来，在肝癌治疗中针对信号 转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。但 是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，本文就肝癌的分子靶向治疗的临床试验现状作一综述。 【关键词】肝癌分子靶向治疗 【中图分类号】73-36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）15-0008-02 随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病 机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括 参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点通过特异 性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力 阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用，称 之为“分子靶向治疗”。近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体 的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。 一、肝癌中的靶向分子 分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有 力的打击。随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。在肝癌中，许多关键基因包括p53、Rb、APC、PTEN、IGF-2、BRCA2、β-catenin、c-myc和cyclin D1等可发现突变；细胞分裂信号传导通路持续活化，如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路；新生血管异常增生等。总之，肝癌的分子发病机制复杂多样，其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就 是进行分子靶向治疗的理论基础[1]。 二、肝癌分子靶向治疗临床试验现状 1. 多激酶抑制剂 索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美）是一种选择性地抑制肿瘤 细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的口服新型多靶点的分子靶向抗肿瘤新药，靶向作 用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶。因此，具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而 直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管 的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到间接抑制肿瘤生长转移的目的。在多项 国内、外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现出对晚期肝癌具有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好[2]。目前索拉非尼已批准用于治疗不能手术的晚期 肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。索拉 非尼的推荐剂量为400mg，每日2次，最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等[3]。 2. 抗血管内皮生长因子及其受体药物 贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin，阿瓦斯丁）是一种针对VEGF的 人源化单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，进而阻止肿瘤新生血管的发生。近年来，有学者将贝
分子靶向治疗 肝癌的分子靶向治疗是当今HCC临床研究的热点。索拉非尼仍是不能切除和远处转移晚期HCC唯一取得肯定疗效的分子靶向治疗药物，其对HCC治疗的临床研究也进一步深入：（1）与其他抗肿瘤治疗药物的综合应用，包括与化学治疗药物（多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、奥沙利铂+吉西他滨、奥沙利铂+卡培他滨等）或与其他分子靶向药物（埃罗替尼等）联合治疗晚期HCC，（2）与局部区域治疗如肝动脉常规化学治疗栓塞、药物洗脱微球栓塞或放疗等各种联合方案治疗中期HCC； （3）根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗预防HCC复发全球范围开展的索拉非尼长期非干预治疗的安全性和远期疗效IV期临床研究结果正在进行最终分析，并已公布部分结果。 更多的分子靶向药物治疗HCC的临床研究正在广泛开展，包括： （1）血管生成抑制剂：舒尼替尼（sunitinib）、布利伐尼（brivanib）、.linifenib、Ienvadnib瑞戈非尼（regorafenib）、ramucimmab、贝伐珠单抗（bevadzumab）、阿昔替尼（axhini）、cediranib，dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib等， （2）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：埃罗替尼（eriotinib）、吉非替尼（gefitinib）、西妥昔单抗（cetuximab）、lapatinib等；（3）mTOR信号通路抑制剂：依维莫司（evaolimus）、temsirolimus，西罗莫司（sirolimus）等；（4）C-Met抑制剂：tivantinib、cabozantinib、golvatimb，tetimb等； （5）MEK抑制剂：selumetinib、BAY86-9766； （6）RAS抑制剂：安卓健（Antroquinonol）； （7）胰岛素样生长因子（IGF）信号通路抑制剂：dxulumumab、OSI-906等； （8）组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂：resminostat、vorinostat、belinostat； （9）其他靶向药物：m^jatumumab、tigatuzumab、tramelimumab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib等。 其中舒尼替尼、linifenib、贝伐珠单抗+埃罗替尼等一线治疗晚期HCC的 III 期临床试验未取得明显疗效。今年公布的布利伐尼III 期临床试验结果显示其一线治疗晚期HCC总体生存不优于索拉非尼，二线治疗也不能显著改善索拉非尼治疗后的晚期HCC患者总体生存。 最近II期临床试验表明，瑞戈非尼对索拉非尼一线治疗后病情进展的中晚期HCC患者的二线治疗有较好的安全性和抗肿瘤疗效；目前正在进行全球多中心随机对照二线治疗HCC的III期临床试验。C-Met抑制剂tivantinib和cabozantinib对C-Met高表达的HCC二线治疗的III期临床试验亦已开展。分子靶向治疗临床研究的全面深入，有望为肝癌患者带来新的希望。
肝癌的靶向治疗 肝细胞癌（Hepatocellular carcinomaHCC）是世界上第三大癌症相关死亡的肿瘤。HCC在亚太地区及非洲广泛流行，在西方国家也呈上升趋势[1]。HCC传统治疗首选手术，但临床上HCC患者多数有肝炎或肝硬化的病史，临床有约80%的患者因各种原因不能手术。且多数患者就诊时已经属于晚期，HCC对放化疗不敏感，治疗副反应重，近年来，随着分子生物学的逐步进展，分子靶向药物不断应用于临床，HCC的治疗也有了较大的改善。肝癌的发病机制十分复杂, 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关, 其中存在着多个关键性环节[2]，多靶点多激酶抑制剂是近年来研究热点，现将有关研究综述如下。 1索拉非尼 索拉非尼（sorafenib,商品名Nexavar,多吉美），是德国拜尔公司研发的小分子化合物，在筛选Raf激酶抑制剂时被发现，Raf激酶位于生长因子受体级联下游，是丝裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不仅对野生型c-Raf呈现强大的抑制作用，而且对b-RafV600E和其它参与血管和细胞生长的受体酪氨酸激酶也有强大的抑制作用，例如血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）,VEGFR-3，血小板源生长因子受体（PDGFR），Fms-相关酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。 非对照的多中心的II期临床试验对索拉非尼治疗进展期肝细胞癌仅做了简单的讨论，设计良好的SHARP试验是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（索拉非尼治疗肝细胞癌的随机评估草案），选择标准是经病理证实的进展期肝细胞癌，至少有一处可测量未经处理的病灶，ECOG评分0~2分，肝功能Child-Pugh A级，未经过前期系统治疗，902例患者中筛选出602例被随机分配到索拉非尼400mg 2次/d口服组（n=299）或安慰机组（n=303），在中期分析中，索拉非尼组中位总生存（OS）10.7个月，安慰剂组OS 7.9个月，显示44%的提升（危险比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼组进展时间（TTP）5.5个月，安慰剂组2.8个月，显示73%的延长（危险比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP试验中，索拉非尼2次/d口服治疗进展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常见的药物相关性不良事件（所有级别）是腹泻，手足皮肤反应，厌食，恶心，脱发，体重减轻，腹痛，呕吐和出血。索拉非尼组药物相关的严重不良事件占13%，安慰剂组占9%。索拉非尼组无4级药物相关不良事件，安慰剂组4级药物相关出血＜1%[5]。 Tao Zhang的META分析了2000年~2008年对比索拉非尼/联合化疗与安慰剂/联合化疗治疗进展期HCC的3个随机对照试验，所有统计结果的检验均为双侧，924例患者被分析，索拉非尼为基础化疗组延长了79%的TPP（危险比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延长37.3%（危险比=0.66,95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），尽管索拉非尼联合化疗组显著增加了手足综合症和腹泻的频率，但是其他毒性事件无显著差异，这项META分析提出索拉非尼为基础化疗组TPP 和OS优于安慰剂为基础化疗组，无严重毒性反应增加[6]。Ai Shen的META分
肝癌化疗药物与分子靶向药物治疗规范及指导原则 治疗规范 原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。肝癌得多学科综合治疗包括:肝切除、肝移植、介入治疗、射频消融、转基因病毒及联合分子靶向治疗等各种技术。 系统治疗（全身治疗） HCC治疗棘手得重要原因在于同一位患者、同一脏器、同时存在着性质截然不同得两种疾病：恶性肿瘤与慢性肝病，往往相互影响，恶性循环。在我国HCC 常见高发，而大多数患者具有乙肝与肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗得患者较多，生存期较短与预后极差；即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此，十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（systemic therapy,全身治疗）。 多数情况下,在肝癌确诊时患者常有不同程度得肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）得患者，仅采取支持对症治疗就是最常用与唯一得选择; 肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无手术、消融或TACE 治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据表明，对于没有禁忌症得晚期HCC患者, 系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状与提高生活质量，还可延长生存时间与有其她获益。 一般认为，系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移得晚期患者；虽为局部病变,但不适合手术切除、射频或微波消融与TACE治疗，或者局部治疗失败进展者;弥漫型肝癌;合并门静脉主干癌栓与/或下腔静脉者。 （-）分子靶向药物治疗： 已知肝癌得发病机制十分复杂，其发生、发展与转移与多种基因得突变、细胞信号传导通路与新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正就是进行分子靶向治疗得理论基础与重要得潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC 得肿瘤增殖、预防与延缓复发转移以及提高患者得生活质量等方面具有独特得优势。近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新得研究热点，受到高度得关注与重视。
3612015 V ol.36 No.6 361 ?综 述? 原发性肝癌(PLC ，简称肝癌)是常见恶性肿瘤，主要包括肝细胞癌(HCC )、肝内胆管细胞癌(ICC )和HCC-ICC 混合型等不同病理类型。其中，HCC 占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC 。肝癌起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时患者已经达到局部晚期或发生远 索拉菲尼及几种靶向药物的肝癌治疗评价 王俊珊，卢 洁，周莹群，郭传勇* (同济大学附属第十人民医院消化科，上海 200072) 摘要：原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤，恶性程度高、浸润和转移性强、预后差，传统手术切除以及辅助的经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE )、射频消融和肝移植等治疗方法，有一定的局限性，对晚期肝癌疗效甚微，甚至无法开展。索拉菲尼(sorafenib )等新型分子靶向药物用于原发性肝癌治疗是近年关注焦点，本文综述相关临床疗效评价研究。关键词：肝癌；索拉菲尼；分子靶向药物 中图分类号：R735.7；R979.1 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2015)06-0361-05DOI ：10.13683/j.wph.2015.06.001 收稿日期：2015-01-21；修回日期：2015-05-21 作者简介：王俊珊，主治医师，硕士。研究方向为消化系疾病临床诊治。 通信作者：郭传勇，主任医师，教授，博士研究生导师。研究方向为肝脏炎症与损伤、纤维化及炎癌转化的分子机制和临床诊治的循证医学研究。 基金项目：①国家自然科学基金(81270515、81302788)；②上海市科委重点课题(11430702400)；③中国肝炎防治基金会肝病研究基金(20100021、20120005)；④上海市卫生局课题(2011287、2012107)。 Effect of sorafenib and other targeted drugs in liver cancer therapy WANG Jun-shan, LU Jie, ZHOU Yin-qun, GUO Chuan-yong* (Department of Gastroenterology, Shanghai Tenth Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China ) Abstract: Primary liver cancer is a common malignant tumor. It is of high degree of malignancy, invasion and metastasis. The prognosis is poor and it has become a serious threat to human being health. The traditional resection operation, TACE, radiofrequency ablation and liver transplantation are auxiliary treatment methods. They all have certain limitations. The little curative effect of advanced liver cancer is not satis ? ed, and even can not be carried out. As a molecular targeted agent, sorafenib has been approved in many countries for the treatment of liver cancer. This review describes new molecular target agents in the therapy of liver cancer. Key words ：liver caner; sorafenib; molecular targeted agent 端转移，治疗困难，预后很差[1]。据全球2008年的数据估计，每年肝癌新发病例超过70万，其男性相关肿瘤发病率居第5位，在肿瘤相关死亡率中位居第2位，在女性相关肿瘤发病率居第7位，肿瘤相关死亡率居第6位[2]。我国死于肝癌的病例每年约有14万，约占全世界肝癌死亡人数的50%[3]。 基于肝癌恶性程度高、浸润和转移性强、预后差的特点，如果仅采取支持对症治疗，自然生存时间很短。传统手术切除术是目前肝癌首选及最有效的治疗方法，但由于受肿瘤状况及肝病背景尤其是肝脏储备功能等诸多因素的影响，手术切除率也只有20%左右，且术后复发率较高，小肝癌切除后的5年生存率并未明显提高[2]。目前国内外也已形成 消化系统肿瘤的靶向治疗专题
肝癌分子靶向治疗研究进展 发表时间：2012-10-16T11:29:19.170Z 来源：《医药前沿》2012年第15期供稿作者：艾莉吴涛杨振坤董宝祥 [导读] 分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有力的打击。 艾莉吴涛杨振坤董宝祥（空军94969部队卫生队 200436） 【摘要】随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，本文就肝癌的分子靶向治疗的临床试验现状作一综述。 【关键词】肝癌分子靶向治疗 【中图分类号】73-36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）15-0008-02 随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用，称之为“分子靶向治疗”。近年来，在肝癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。 一、肝癌中的靶向分子 分子靶向治疗的关键是确定特异的作用靶点，从而对这些特异性改变采取有力的打击。随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。在肝癌中，许多关键基因包括p53、Rb、APC、PTEN、IGF-2、BRCA2、β-catenin、c-myc和cyclin D1等可发现突变；细胞分裂信号传导通路持续活化，如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路；新生血管异常增生等。总之，肝癌的分子发病机制复杂多样，其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础[1]。 二、肝癌分子靶向治疗临床试验现状 1. 多激酶抑制剂 索拉非尼（Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美）是一种选择性地抑制肿瘤细胞增殖和阻止肿瘤血管生成的口服新型多靶点的分子靶向抗肿瘤新药，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶。因此，具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到间接抑制肿瘤生长转移的目的。在多项国内、外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现出对晚期肝癌具有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好[2]。目前索拉非尼已批准用于治疗不能手术的晚期肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。索拉非尼的推荐剂量为400mg，每日2次，最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等[3]。 2. 抗血管内皮生长因子及其受体药物 贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin，阿瓦斯丁）是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，进而阻止肿瘤新生血管的发生。近年来，有学者将贝伐单抗用于不能手术、介入治疗的晚期肝癌病人的治疗，取得了较好的效果[4]。舒尼替尼（Sunitinib，商品名：Sutent）由于与索拉非尼作用机制有所类似，有学者将其试用晚期肝癌的治疗；Zhu等报道了一项开放性II期临床研究，显示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究[5]。近年来实验研究发现沙利度胺（Thalidomide，反应停），其通过抗血管生成作用和细胞因子调控起到抗肿瘤作用，又重新受到重视 [6]。 3. 抗表皮生长因子及其受体药物 西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：Erbitux，爱必妥）是一种IgG1单克隆抗体，可以竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞的凋亡。其在治疗30例晚期肝癌患者的II期临床研究中发现，西妥昔单抗对肝癌的抗肿瘤作用不明显[7]。同样，如拉帕替尼、吉非替尼（Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙）和厄洛替尼（Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯），选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，治疗不能手术的晚期肝癌的临床研究结果都不能令人满意[8-10]。 4. 多靶点抗叶酸药物 培美曲塞（Pemetrexed）是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。但是一项多中心的培美曲塞（600 mg/m2）治疗21例晚期肝癌的II临床研究，观察到仅4例SD，14例疾病进展，另3例无法评估，中位TTP 5.2月，认为单用培美曲塞疗效有限[11]。 5. 其他正在研究中的肝癌靶向治疗药物 重组人血管内皮抑素（Endostar，商品名：恩度）作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而受关注。美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量太少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。而我国学者经过多年努力，成功地解决上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素（YH-16）。由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，应用恩度来治疗肝癌初步取得一定疗效，值得进一步关注[12]。其他一些分子靶向药物如mTOR抑制剂、尼妥珠单抗、整合素αvβ3的单克隆抗体等药物也逐渐进入临床试验[13]。 三、肝癌未来分子靶向治疗的策略 目前，分子靶向药物使用的适应范围还无统一意见。尽管一系列临床试验结果提示，针对无法手术切除的肝癌或者肝癌术后复发转移等情况，可应用分子靶向药物来延长晚期患者的生存期；但是肿瘤细胞的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径、交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展。从作用机制和临床研究结果看，分子靶向药物与化疗药物不同，其作用主要为抑制肿瘤细胞的生长，而非细胞毒效应。因此联合不同作用通路和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。如在大肠癌西妥昔单抗+贝伐单抗+依立替康联合应用有协同作用，中位生存时间已经延长到33个月。未来应重点研究不同
分子靶向治疗肝癌的方法常见有哪些 分子靶向治疗肝癌的方法常见有哪些?肝癌在我们日常生活中是一种发病率很高的疾病，该疾病的发生主要与乙型和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、饮水污染等有关，发病年龄为40 ～49 岁。 肝癌的发病严重威胁着患者的生命健康，对于该疾病大家应该提高警惕，及时发现及时治疗。分子靶向治疗肝癌在临床上应用比较广泛，方法也比较多，为了便于大家了解，下面就为大家做下详细的介绍。 1、索拉非尼治疗肝癌： 是一种口服的多激酶抑制剂，具有较强的抗血管生成作用，但它尚有一定的局限性，对肝功能child-PughA级的患者疗效尚可，对于大多数未经选择的晚期肝癌患者，尤其是child-PughB级和C级、合并肝硬化或不良预后因素的患者，索拉非尼的效果和安全性依然需要进一步证明。
2、苏尼替尼治疗肝癌： 是另一种抗血管生成的多靶向酪氨酸激酶抑制剂，与索拉非尼的靶向抑制范围有部分重叠，但使用苏尼替尼的患者比使用索拉非尼的患者出现治疗相关毒性的几率更大。 3、碱性成纤维细胞生长因子治疗肝癌： 是肝癌中另一种强效的促血管生长因子，肝癌细胞可分泌FGF配体并表达FGF受体。布立尼布是一个针对VEGF 和FGF受体家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂。 大规模3期随机试验研究正在对比布立尼布和索拉非尼单药作为一线治疗药物的疗效或布立尼布作为晚期肝癌患 者索拉非尼无效后的二线治疗，或许这些试验的结果有助于揭示bFGF和VEGF靶向用药在治疗晚期肝癌中的潜在作用。
4、利尼法尼治疗肝癌： 是另一种作用于VEGF和PDGF家族受体的酪氨酸激酶抑制剂。 5、帕唑帕尼治疗肝癌： 是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂。在临床前模型中，帕唑帕尼表现出对细胞增殖和VEGF诱发的VEGFR乏磷酸化具有明显抑制作用，其作用具有剂量依赖性。研究结果显示，帕唑帕尼有良好的耐受性和抗肿瘤疗效。 以上就是对于“分子靶向治疗肝癌的方法常见有哪些”的相关内容介绍，希望对大家的了解有帮助。肝癌的病情一般比较复杂，患者在就诊的时候还需选择一家正规的医院，以免误诊误治，对病情产生不利的影响。 此外，肝癌患者要积极的配合医生的治疗，全面防护好身体健康，减少伤害。