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doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.0942HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略和现状刘运江，杨超Strategy and Status of Neoadjuvant Therapy for HER2-positive Breast Cancer LIU Yunjiang, YANG ChaoThe Breast Center, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China刘运江 医学博士、主任医师、教授、博导，河北省中青年突贡专家，河北医科大学外科学学科带头人，河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室主任，河北省重点学科外科学（A 类领先）学科带头人。
曾任河北医科大学第四医院副院长。
兼任中国医药教育学会理事及乳腺疾病专业委员会副主任委员，中国健康管理协会健康科普专委会常务副主任委员，中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会（CSCO BC ）常委，中国抗癌协会肿瘤整形专委会常委，中国抗癌协会乳腺癌专委会委员，国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专委会委员，中华预防医学会妇保分会乳腺疾病预防学组专家委员，中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委，中华医学会外科分会乳腺外科学组委员。
作为主持人获得河北省人民政府科技进步一等奖2项、三等奖2项。
在国家级以上学术期刊发表论文150余篇，其中SCI 50余篇，最高影响因子22.8分；主编及参编著作10余部；主编国家级行业指南3部、专家共识1部，参编数十部；作为组长单位leading-PI 承担新药注册多中心Ⅲ期临床研究3项，以分中心PI 参研多项国际、国内临床研究；承担各类科技攻关课题30余项。
任《临床外科杂志》《实用癌症杂志》Translational Breast Cancer Research 等多本杂志常务编委、编委等。
Abstract: Neoadjuvant therapy is a preoperative systemic treatment for patients with breast cancer. This therapy has greatly improved the clinical outcomes of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer, which is associated with poor prognosis. Currently, dual anti-HER2 antibodies, including trastuzumab and pertuzumab, combined with non-anthracycline chemotherapy is one of the standard regimens to achieve high pathologic complete response rate and satisfactory efficacy. The combination of trastuzumab with tyrosine kinase inhibitors, antibody-drug conjugate drugs, or immunotherapy combined with target therapy, under the indications of reasonable biomarkers, is effective for HER2-positive breast cancer. In this article, we briefly reviewed neoadjuvant therapy in the dual-targeting therapy era and discussed its future perspectives.Key words: HER2-positive breast cancer; Neoadjuvant therapy; pCR; Trastuzumab; Pertuzumab Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：乳腺癌新辅助治疗是指在手术前进行的全身药物治疗。
Her-2阳性乳腺癌专家诊疗共识一、标准Her-2检测和结果判定1．Her-2是乳腺癌患者重要预后指标，也是靶向Her-2药物治疗的主要预测指标。
2．Her-2靶向药物治疗适应证是患者肿瘤组织Her-2过表达。
3．Her-2阳性的定义，可以是有资质认可病理实验室标准免疫组化“munohistochemistry，IHC)检测(+++)，或荧光原位杂交fluorescence insitu hybridization，FISH)BH性。
特别强调组织标本的标准采样、4％甲醛溶液固定及其他标准检查操作程序。
4．患者I H C (+++)，可以直接判断为Her-2阳性；IHC(++)，应该再进行FISH或显色原位杂交法(chromogenic in situ hybridizatione，CISH)等方法进行Her-2基因扩增检测；IHC(+)或IHC(一)，则可以判断为Her-2阴性。
5.Her-2阳性判断也可以通过FISH检测。
FISH检测比值>2.2则提示Her-2基因扩增；<1.8则提示无扩增；如果所得结果为1.8～2.2的临界值，则应参考IHC结果，或重复进行FISH或IHC检测，慎重推荐靶向Her-2治疗。
6．复发转移患者建议进行Her-2的重新检测，以明确Her-2状况，可以复查原发肿瘤标本，但更提倡复发病灶再活检。
如果患者病情发展不符合Her-2阴性特点，临床认为有Her-2阳性可能，更应重新检测Her-2。
二、Her-2阳性复发转移乳腺癌治疗1．基本原则(1)Her-2阳性复发转移乳腺癌，治疗应该首选含曲妥珠单抗，方案选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。
(2)尽管曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性复发转移乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。
(3)蒽环类化疗药物治疗失败的Her-2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇作为一线方案。
HER2阳性乳腺癌管理的治疗标准演变和挑战过去20年里，随着人表皮生长因子受体（H E R2）抗肿瘤药物的不断出现及广泛应用，H E R2阳性（H E R2+）乳腺癌（B C）患者的治疗以及预后得到了显著的改善。
然而，虽然肿瘤学结局持续改善，原发性或继发性耐药仍是导致治疗失败的主要原因之一；对于H E R2+早期B C患者，如果术前新辅助治疗后存在残留浸润性病灶，则远处复发和死亡的风险更高；此外，治疗升阶和降阶的概念对于H ER2+B C 患者的最佳个体化治疗越来越重要，也是当前面临的一个焦点问题。
8月19日，影响因子（I F）高达292的“神刊”C A：A C a n c e r J o u r n a l f o r C l i n i c i a n s在线发布了一篇综述，回顾了早期和晚期H E R2+B C中不断变化的标准治疗，重点关注治疗的升阶和降阶，简要讨论了H E R2+B C管理面临的持续挑战（例如，原发v s继发性耐药、预测生物标志物、整合成像技术以指导临床实践），以及H E R2+脑转移的治疗。
一、早期H E R2+乳腺癌辅助/新辅助治疗的进展和挑战许多H E R2+ B C的辅助治疗方案涉及2或3种细胞毒化疗药物和1至3种H E R2靶向药物，需要1或2年才能完成。
在此背景下，治疗降阶是优化治疗、减少毒性而不影响临床结局的一个合乎逻辑的步骤，研究者开展了多项评价更短周期的H E R2靶向治疗和剂量递减化疗的研究。
另一方面，识别高危患者是治疗升阶的概念和定制相应治疗方案的必要条件，对于个性化治疗决策非常重要。
1、辅助治疗降阶梯A P T试验是针对淋巴结阴性（L N-）、H E R2+乳腺癌小肿瘤患者“紫杉醇+曲妥珠单抗”辅助治疗的多中心单臂Ⅱ期研究。
2019年4月2日，J C O在线发表的A P T试验二次分析结果提示，7年无病生存期（D F S）为93.3%，7年无复发间期（R F I）为97.5%。
曲妥珠单抗辅助治疗HER—2阳性早期乳腺癌的心脏安全性研究目的：评估HER-2阳性早期乳腺癌患者以曲妥珠单抗行靶向治疗的心脏安全性。
方法：回顾性分析2013年12月-2015年12月笔者所在医院乳腺癌早期患者44例，其中常规组22例，接受单纯化疗方案，治疗组22例接受化疗+曲妥珠單抗方案，对两组患者用药后心脏安全性相关指标进行比较。
结果：常规组22例发生心脏不良事件1例（4.55%），治疗组22例中有2例（9.09%），差异无统计学意义（P>0.05）。
此外，用药后不同时间段，患者左室射血分数均有一定程度降低，但是各时间段的测定结果比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
结论：对于HER-2阳性早期乳腺癌患者，辅助化疗的同时加用曲妥珠单抗方案，不会有不可逆性的心脏不良事件发生，安全性高，但用药中仍需对患者心脏功能动态监测，以进一步提升曲妥珠单抗用药安全性。
标签：乳腺癌；曲妥珠单抗；紫杉醇；表柔比星；环磷酰胺HER-2阳性早期乳腺癌化疗的同时加用曲妥珠单抗治疗有助于提升生存率，降低疾病复发率，但是该药物对于机体心脏组织的安全性而言，却存在争议[1]。
本研究旨在观察评估HER-2阳性早期乳腺癌患者常规辅助化疗加用曲妥珠单抗靶向治疗的心脏安全性，为其临床应用提供参考。
1 资料与方法1.1 一般资料本文统计了2013年12月-2015年12月笔者所在医院HER-2阳性乳腺癌早期患者44例。
其中常规组22例，年龄36～70岁，平均（57.6±6.51）岁；疾病分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期10例，接受单纯化疗方案。
治疗组22例，年龄分布35～69岁，平均（56.1±6.27）岁；疾病分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期9例，接受化疗+曲妥珠单抗方案，两组患者基本临床资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 纳入标准所选患者入组前均未应用化疗类药物；肝功能及肾功能均正常；化疗耐受性好；未并发心脏类疾病等。
HER阳性早期乳腺癌辅助治疗策略HER2（人表皮生长因子受体2）是一种细胞膜上的酪氨酸激酶受体，它在正常胚胎发育和细胞增殖中扮演着重要角色。
但是，HER2也伴随着一系列癌症的发生和发展，如乳腺癌、胃癌、肝脏癌等。
HER2阳性乳腺癌是一种不同于其他乳腺癌的病理类型，其存在着HER2受体的异常表达，导致癌细胞增殖快速、侵袭性强、易转移和易复发。
在HER2阳性乳腺癌的治疗中，HER2靶向治疗已成为一个关键的辅助治疗策略。
HER2靶向治疗目前，HER2靶向治疗药物主要有两类：抗HER2单克隆抗体和HER2受体酪氨酸激酶抑制剂。
其中抗HER2单克隆抗体包括特罗班、赫赛汀和佩加利珠单抗，它们主要通过抑制HER2受体的信号转导途径、破坏癌细胞的生存环境，达到抑制癌细胞生长的作用。
HER2受体酪氨酸激酶抑制剂包括拉帕替尼、尼洛替尼和莫西利联合阿斯利塞单抗，这些药物可以直接抑制HER2受体的酪氨酸激酶活性，从而阻止其信号通路的传递，达到抑制癌细胞生长的效果。
HER2靶向治疗的有效性HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中已被广泛应用，并取得了良好的疗效。
一项Meta分析的结果表明，与普通化疗相比，HER2靶向治疗可以显著地提高HER2阳性乳腺癌患者的无病生存率和总生存率，同时减少了癌症复发和死亡的风险。
例如，使用特罗班辅助治疗HER2阳性乳腺癌的第II/III期临床试验Herceptin Adjuvant 样本的5年随访结果显示，接受特罗班辅助治疗的患者的5年无病生存率提高了13个百分点，总生存率提高了26个百分点。
HER2靶向治疗的安全性HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中已被广泛应用，并取得了良好的安全性。
HER2靶向药物的主要副作用包括心脏毒性、过敏反应和肝毒性等。
其中心脏毒性是最常见的，并且最为严重。
HER2阳性乳腺癌患者在接受HER2靶向治疗期间必须密切监测心脏健康状况，以避免发生心衰。
HER2阳性早期乳腺癌患者更倾向于皮下应用曲妥珠单抗辅助治疗大中小发表时间：2014-08-18PrefHer研究显示与静脉应用曲妥珠单抗相比，患者压倒性、一致性地倾向于选用皮下用药，不论是使用一次性注射装置或是便携式注射器。
皮下注射的耐受性和安全性与包括HannaH研究在内的先前报道一致。
未发现新的、与已知的早期乳腺癌患者静脉应用曲妥珠单抗不同的安全事件。
PrefHer和HannaH研究证实与静脉应用曲妥珠单抗相比，皮下注射是被证实的、首选的可提高HER-2阳性乳腺癌患者护理的给药方式。
(Ann Oncol.2014年7月28日在线版) PrefHer研究(NCT01401166)的队列1研究显示，HER2阳性早期乳腺癌患者在应用曲妥珠单抗时，相对于静脉注射更愿意选择通过一次性注射器皮下给药。
此次我们报告患者意愿、医疗保健专业满意度以及安全性数据，这些数据不仅仅来自队列1研究，还包括应用便携式注射器皮下注射曲妥珠单抗的队列2研究。
患者随机接受4个周期600mg固定剂量皮下注射辅助治疗，序贯4个周期静脉注射标准剂量的曲妥珠单抗，或者是相反的治疗顺序。
该研究的主要终点是通过访谈可评价的意向治疗人群，得出总的倾向于选择皮下注射或静脉注射人群的比例。
结果显示，245例患者被随机分配到皮下注射序贯静脉用药组，243例患者接受静脉注射序贯皮下注射组(可评价的意向治疗人群分别为235例和232例)。
456例可评价的意向治疗人群中有415例首选皮下注射(88.9%;95%CI85.7-91.6;P<0.0001)，45例患者倾向于静脉注射(9.6%;7-13)，7例患者无倾向性(1.5%;1-3)。
在皮下注射治疗阶段，临床医生共报告292例不良事件(292/479，61%)，而在静脉用药阶段共报告245例(245/478例，51.3%)(P<0.05，2×2，χ2检验)，16例患者(3.3%)在两个阶段均出现3级不良反应，没有4、5级不良反应。
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书曲妥珠单抗 (Herceptin) 使用说明书I. 药品信息曲妥珠单抗，商品名称为Herceptin，是一种单克隆抗体药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。
II. 药物治疗适应症曲妥珠单抗适用于以下症状的患者：1. HER2阳性乳腺癌：用于早期HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，以及未接受曲妥珠单抗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗和二线治疗。
2. HER2阳性转移性胃癌：与化疗药物联合使用可以作为一线治疗。
III. 药物使用方法1. 注射剂制剂：曲妥珠单抗为无色或淡黄色透明溶液，适用于静脉注射。
按患者体重和疾病状态确定治疗剂量和疗程。
2. 首次治疗：推荐首次治疗方案为：初始剂量为8mg/kg，随后每周维持剂量为6mg/kg，连续治疗至少为18个疗程。
3. 维持治疗：治疗后期，维持剂量为6mg/kg，每三周一次，直至疾病进展或不可耐受。
4. 药物注射后，应监测患者的生命体征和药物不良反应。
IV. 注意事项和禁忌症1. 使用曲妥珠单抗前，应评估患者的心脏功能，并进行相关监测。
2. 孕妇和哺乳期妇女应避免使用曲妥珠单抗。
3. 对曲妥珠单抗或其他成分过敏的患者禁止使用。
4. 使用曲妥珠单抗可能引发心脏毒性反应，如心衰、心律不齐等，需密切监测患者的心脏功能。
V. 不良反应1. 常见不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、疼痛、乏力、头痛、发热等。
2. 严重不良反应：包括肺炎、肺水肿、心衰、过敏反应等。
VI. 药物相互作用1. 药物相互作用可能影响曲妥珠单抗的疗效或增加不良反应的风险。
2. 与其他心脏毒性药物联用应注意风险。
VII. 储存和处理1. 曲妥珠单抗冷藏储存，并在2-8摄氏度下保存。
2. 不要冻结曲妥珠单抗。
3. 未使用的药品应按照规定的处置方法处理。
VIII. 有效期限1. 未拆封的曲妥珠单抗有效期为36个月。
2. 拆封后，避免阳光直射和潮湿环境，根据说明使用。
Her2阳性乳腺癌治疗新布局、新突破近年来抗HER2靶向药物领域涌现出了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌，尤其是围手术期、HP双靶及T-DM1经治的患者提供了新的治疗策略。
1. 一二线治疗新布局(1) 未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗已成为一线治疗标准。
CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。
该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。
与此同时，桥接试验PUFFIN研究也验证了HP双靶联合多西他赛对于中国HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效。
到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。
根据2021年最新中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗中“曲妥珠单抗联合化疗”调整为“H+化疗”。
H 指“抗HER-2单抗”，包括我国已上市的曲妥珠单抗及其生物类似药，以及伊尼妥单抗。
HLX02-BC01 是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估汉曲优和原研曲妥珠单抗在未经系统治疗的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。
该研究共入组了649例受试者，受试者按照1:1 的比例随机接受汉曲优联合多西他赛或欧洲市售曲妥珠单抗联合多西他赛，主要终点为24周的总缓解率（ORR24）。
研究结果充分证明汉曲优与原研曲妥珠单抗在HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者中具有相似的疗效和安全性。
NCCN、ESMO等国际权威指南均对生物类似药高度认可，新版CSCO指南新增“生物类似药”的章节，标志着生物类似药正式走进了中国乳腺癌权威指南的推荐行列。
2021版CSCO乳腺癌指南:HER2 +早期乳腺癌新辅助治疗更新要点解读(全文)2021版CSCO乳腺癌指南关于HER2 +早期乳腺癌术前新辅助治疗的更新聚焦于三方面：新辅助治疗适应证、新辅助治疗I级推荐、新辅助治疗后辅助治疗选择。
新辅助治疗适应证：将临床分期与分子分型相结合作为依据2021版CSCO指南仍然强调，术前新辅助治疗的适应证应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定。
这一理念也是CSCO于2018年率先在国内提出的，即对于HER2 +乳腺癌的患者，若肿瘤二2cm(T>2)或有淋巴结转移(N>1 ),推荐给予新辅助治疗。
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1. 肿块较大(> 5cm )2. 胶窝淋巴细够3. HER-2阳性4. 三阴性新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定5.有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者注O：1. 若孚扇原发月黝大小2.0~5.0cm之间，应综合其他生物学指标选择是否先行药物治疗.2. 专家组成员认同，仅以HER-2阳性或三阴性，作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时,肿瘤应大于2cm ;或可以加入严格设计的临床硏究.图1 2021版CSCO指南关于术前新辅助治疗的适应证对于美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，2018版仍然仅依据临床分期确定新辅助治疗适应证；2020版和2021版则指出，对于HER2 +、三阴性乳腺癌，若"2或N",推荐给予新辅助治疗。
可见，CSCO指南提出的分子分型与临床分期相结合的理念比NCCN 指南早了 2 年。
NCCN 指南（2018版）NCCN Guidelines Version 3.2018 Invasive Breast CancerPREOPERATIVE 8Y8TEMIC THERAPY FOR OPERABLE DISEASE WORKUP CLINICALSTAGE图2 2018版和2020版NCCN 指南推荐然而，2021版美国临床肿瘤学会（ASCO ）指南指出，对于T1a 和T1b 的患者，不应常规给予新辅助治疗。
