齐鲁晟华制药有限集团公司甲维盐合成规划项目简本

投资8亿元，河北兴柏新建年产1600吨甲维盐项目2020年10月17日,河北兴柏农业科技有限公司年产1600吨甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（简称"甲维盐"）项目环境影响评价在网站上公示。

河北兴柏药业集团有限公司下属子公司河北兴柏农业科技有限公司拟投资80000万元在赵县生物产业园建设"年产1600吨甲维盐项目"。

该项目为新建工程，占地面积13334m2（约20亩），项目拟建设生产车间1座，以阿维菌素、二氯甲烷、甲醇等为原料，经保护反应、氧化反应、亚胺化反应、还原脱保护反应、成盐反应等工序制得甲维盐。

甲维盐商品名为Proclaim-R（banleptm）,是从发酵产品阿维菌素B1开始合成的一种新型高效半合成抗生素杀虫剂，它是抗生素类药物，对线虫、昆虫均有驱杀活性。

该项目产品均用于兽药。

投资13・8亿元，美邦药业拟建氯虫苯甲酰胺等37种原药生产线陕西诺正生物科技有限公司年产20000吨农药原药及中间体生产线建设项目环境影响报告书在网站上公示。

陕西诺正生物科技有限公司是陕西美邦药业集团股份有限公司下属的一家全资子公司。

陕西诺正在渭南市蒲城县煤化工业园征地400亩建设年产20000吨农药原药及中间体项目，包含37种高效低毒合成农药原药生产线。

项目投资金额为13.8亿元，全部由企业自筹。

本项目环保投资为7002万元约占项目总投资的5.07%。

本项目分两期实施，其中一期生产规模为：年产各类农药原药7600吨。

一期工程建设内容包括5个合成车间，其中合成车间一总生产规模为600”a,产品包括23种，实际生产情况 根据市场行情进行调整；合成车间二总生产规模为1000t/a,产品为毗酚酮；合成车间三生产规模为2000t/a，产品为嗟咻铜；合成车间四生产规模为2000t/a，产品为苯醸甲环坠合成车间五生产规模为2000t/a，产品为虫蠟月青。

二期生产规模为：年产各类农药原药12400吨，包括卩坐虫酰胺、螺虫乙酯、氟唳虫酰胺、氯虫苯甲酰胺等21种产品。

山东鲁西化工股份有限公司20万吨/年甲胺、20万吨/年DMF项目 可行性研究报告山东正信环保节能与工程咨询有限公司2008年11月编写人员法人代表： 马殿国 工程师董 事： 张 淼 工程师总 经 理： 冯长印 高级工程师项目负责人： 雷梅丽 注册咨询师注册安全评价师注册安全工程师编 写 人 员：张延东 国家注册咨询师（建筑专业）康志杰 国家注册咨询师（化工专业）黄原君 工程师（化工专业）耿志良 助理工程师（环境科学专业）王永顺 助理工程师（环境工程专业）陈淑霞 助理工程师（化学专业）陈运锋 高级工程师I目 录1 总 论 (1)1.1概述 (1)1.1.1 项目名称及建设地点 (1)1.1.2 主办单位基本情况 (1)1.1.3 项目提出背景、投资目的、意义和必要性 (2)1.1.4 可行性研究报告的编制依据、指导思想和原则 (3)1.1.5 研究范围 (4)1.2研究结论 (4)2 市场预测分析 (6)2.1产品市场分析 (6)2.1.1 产品用途 (6)2.1.2 市场供求现状及预测 (7)2.2价格预测 (10)2.2.1 产品价格现状及预测 (10)2.2.2 主要动力价格现状及预测 (10)3 生产规模及产品方案 (11)3.1产品方案 (11)3.2产品的质量标准 (11)4 工艺技术方案 (13)4.1工艺技术方案选择 (13)4.1.1生产方法的选择 (13)4.1.2 甲胺生产方法 (13)4.1.3 DMF生产方法 (13)4.2工艺流程和消耗定额 (14)II4.2.1 工艺流程概述 (14)4.2.2 消耗定额 (16)4.3主要设备选择 (17)4.4自动控制 (18)4.4.1 概述 (18)4.4.2 仪表选型 (19)4.4.3 防爆及接地 (19)4.4.4 仪表气源与电源 (19)4.5标准、规范 (20)4.5.1 工艺管道采用标准 (20)4.5.2 工艺设备采用标准 (20)4.5.3 自控采用标准 (21)4.5.4 电气采用标准 (21)5 原、辅材料及动力供应 (22)5.1主要原、辅材料的种类、规格、年需用量 (22)5.1.1 主要原、辅材料的品种及规格 (22)5.1.2 主要原辅材料年用量 (23)5.2公用工程和动力供应 (24)6 建厂条件和厂址选择 (25)6.1建厂条件 (25)6.1.1 建厂地点的自然条件 (25)6.1.2 当地的社会经济条件 (28)6.1.3 当地交通运输状况 (28)6.1.4 公用工程条件 (28)6.1.5 环境条件 (29)6.2厂址方案选择 (29)III7 总图运输、储运、土建 (31)7.1总图运输 (31)7.1.1 全厂总图 (31)7.1.2 全厂运输 (31)7.2土建 (32)7.2.1 设计范围 (32)7.2.2 设计规范 (32)7.2.3 土建工程方案 (33)8 公用工程方案和辅助生产设施 (35)8.1给排水 (35)8.1.1 工厂给水 (35)8.1.2 项目排水 (36)8.2供电及电讯 (36)8.2.1项目供电 (36)8.2.2 电讯 (38)8.3供热 (39)8.4厂区外管道 (39)8.5采暖和通风 (39)8.5.1 气象资料 (39)8.5.2 采暖设计 (40)8.5.3 通风设计 (40)8.6空压制氮站、冷冻站 (41)9 节 能 (42)9.1能耗指标 (42)9.2节能措施 (44)10 消 防 (45)IV10.1编制依据 (45)10.2消防环境现状 (45)10.3火灾危险性分类及建筑类别 (45)10.4防火措施及消防设施 (46)10.5消防设施费用 (46)11 环境保护 (47)11.1厂址环境现状 (47)11.2执行的环境标准与规范 (47)11.3建设项目主要污染源和污染物 (47)11.4环境影响分析 (50)12 劳动安全卫生 (51)12.1劳动安全卫生执行的标准、规范 (51)12.1.1 国家、地方政府和主管部门的有关法规、规定 (51)12.1.2 采用的主要技术规范、规程、标准 (52)12.2项目概述 (52)12.3建筑及场地布置 (53)12.4劳动安全卫生设计中采用的主要防范措施 (56)12.4.1 设计中采用的安全措施 (56)12.4.2 生产场所有害作业的安全防范措施 (58)12.5安全监督与管理 (60)12.6专用投资估算 (60)12.7预期效果分析 (61)13 组织机构与人力资源配置 (62)13.1企业管理体制及组织机构设置 (62)13.2人员的来源和培训 (62)14 项目实施进度 (63)V14.1项目组织与管理 (63)14.2实施进度计划 (63)14.3建议 (63)15 投资估算 (65)15.1投资估算编制依据和说明 (65)15.2建设投资估算 (66)16 资金筹措 (69)16.1资金来源 (69)16.2资金使用计划 (69)17 财务分析 (70)17.1产品成本和费用估算 (70)17.2营业收入和税金估算 (71)18 研究结论 (73)18.1综合评价 (73)18.2研究报告的结论 (73)18.3存在问题及建议 (73)VI1 总论1.1 概述1.1.1 项目名称及建设地点1、项目名称：20万吨/年甲胺、20万吨/年DMF项目2、建设地点：山东东阿鲁西化工工业园区1.1.2 主办单位基本情况1、主办单位名称：山东鲁西化工股份有限公司2、住所：东阿化工工业园3、注册资本：64.5亿元人民币4、法定代表人：张金成5、公司类型：股份公司6、主办单位基本情况山东鲁西化工股份有限公司是国有大型化工企业，现有资产64.5亿元，职工近万人。

第3章区域环境概况3.1 自然环境概况3.1.1 地理位置拟建项目位于济南市综合保税区新扩区内，港西路以西、旅游路以南地块。

具体位置见附图2.2-1。

3.1.2 地形地貌济南市的大地构造，南部为鲁中隆起，北部为济阳拗陷、淄博—茌平拗陷。

济南地层南老北新，南部以古生界灰岩为主，北部以新生界第四系黄土及砂砾沉积为主。

济南市地处鲁中山地与鲁北平原的过度地带，地势南高北低，依次为低山丘陵、山前倾斜平原、黄河冲积平原，形成低山—丘陵—平原—涝洼的地貌结构。

济南市地质、地貌分布比较复杂，估计山地丘陵约占38%，其中低山地貌(海拔高程在200～800米)约占70%，丘陵地貌(海拔高程在50～200米)约占30%；青石山地约占80%，砂石山地约占20%。

平原(海拔高程在8～50米)约占62%。

地貌类型属剥蚀—溶蚀丘陵地貌单元，场地自然地面标高约145.12～186.68米，地势呈现西南高、东北低的趋势，地质构造简单。

项目区地形、地貌见图3.1-1。

3.1.3 气候和气象项目位于济南东部，属暖温带季风气候区，四季分明。

春季干旱多风，夏季温热多雨，秋季旱涝不均，冬季寒冷干燥；雨雪稀少，具有大陆性气候特征。

年平均气温13.52℃，最高月平均气温26.78℃，最低月平均气温-1.9℃；年极端最高气温42.5℃，年极端最低气温-19.7℃。

冰冻期一般为11月上旬至第二年二月，冻结深度0.5米左右。

年平均降水量652.7mm，年最大降水量1144.7mm（1962年），年最小降水量297.5mm（1986年），降水多集中在7～9月份；最大日降水量230.8mm，最大积雪深310mm。

图3.1-1 拟建项目区域地形地貌图3.1.4 地层构造3.1.4.1 区域地层1、寒武--奥陶系(∈--O)：寒武—奥陶系为海相碎屑—碳酸盐岩系，主要岩性为灰岩、页岩，主要裸露分布于南部低山丘陵地带。

2、第四系：更新统(O2-3)：为山间及山前冲积成因的粉质粘土、粉质粘土混碎石及碎石等沉积物构成。

齐鲁制药有限公司董家生物技术药物改扩建项目环境保护自查报告建设单位(盖章)：齐鲁制药有限公司2020年3月4日一、建设单位基本情况及本项目概况(一)建设单位基本情况齐鲁制药有限公司始建于1958年，位于山东省济南市，是中国大型综合性现代化制药企业，占地1500余亩，拥有员工4200余人，主要从事治疗肿瘤、心脑血管、感染、精神系统、神经系统、眼科疾病的制剂及其原料药的研制、生产与销售。

公司上市产品结构科学完整，具有治疗领域广、产品系列化特点，多个产品的市场占有率稳居国内第一。

(二)项目概况1、项目名称：齐鲁制药有限公司董家生物技术药物改扩建项目2、建设地点：济南市历城区董家街道849号齐鲁制药有限公司（董家厂区）内3、建设性质：改扩建。

4、建设规模：见表一。

生物扩产车间3层，建筑面积2268m2，改造原有重组人粒细胞刺激因子产品生产线，使其产能由原来年产1000万支（100ug/支）扩产为年产2390万支，其中重组人粒细胞刺激因子产品2250万支（100ug/支），PEG 化重组人粒细胞刺激因子产品140万支（3mg/支）；生物扩产车间层，建筑面积2268m2，原有 rhTNFR：FC 融合蛋白原液生产线扩产一倍，使其产能由原来年产105kg （蛋白5kg）扩产为年产210kg（蛋白10kg）；新增1台生物反应器，与原设备组成1条Avastin原液生产线，年产3280kg（蛋白80kg）；抗CD20人源化抗体、抗Her-2人源化抗体产能不变；FSH车间单层，建筑面积716m2，新增FSH产品生产线，年产580万支（5.5ug/支，实际6 ug/支）。

5、建设时序：本项目环保等手续齐全。

2019年2月取得环评批复后开工建设，2019年3月竣工，2019年6月开始进行调试。

(三)项目组成及主要建设内容如表2所示：表2 项目基本组成及主要建设内容二、环评批复落实情况以下是我公司各阶段工作落实环评及其批复的情况。

山东科学ＳＨＡＮＤＯＮＧＳＣＩＥＮＣＥ第３７卷第２期２０２４年４月出版Ｖｏｌ.３７Ｎｏ.２Ａｐｒ.２０２４收稿日期:２０２４￣０１￣２２基金项目:山东省科技型中小企业创新能力提升工程项目(２０２２ＴＳＧＣ２００３)ꎻ山东省中央引导地方科技发展资金项目(ＹＤＺＸ２０２２１６４)ꎻ济南市 新高校２０条 资助项目引进创新团队计划(２０２２２８０３５)ꎻ齐鲁工业大学(山东省科学院)科教产融合试点工程重大创新专项(２０２２ＪＢＺ０１￣０６)作者简介:夏青(１９８８ )ꎬ男ꎬ博士ꎬ副研究员ꎬ研究方向为中药药效物质与作用机制ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｓｄｘｑ１０２１＠１６３.ｃｏｍ∗通信作者ꎬ刘可春ꎬ男ꎬ研究员ꎬ研究方向为药物筛选ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｈｌｉｕｋｃｈ＠ｓｄａｓ.ｏｒｇ模式生物斑马鱼在化妆品功效评价中的应用进展及发展趋势分析夏青ꎬ臧晓涵ꎬ王勇澄ꎬ张云ꎬ李培海ꎬ张轩铭ꎬ刘可春∗(齐鲁工业大学(山东省科学院)山东省科学院生物研究所山东省人类疾病斑马鱼模型与药物筛选工程技术研究中心ꎬ山东济南２５００１４)摘要:斑马鱼模型在药物筛选㊁药理和毒理等研究领域已得到广泛应用ꎮ近年来ꎬ随着«化妆品功效宣称评价规范»等文件的实施ꎬ化妆品功效宣称进入强监管时代ꎬ对功效评价模型和方法的科学性提出了更高的要求ꎮ斑马鱼皮肤结构与人类高度相似ꎬ胚胎透明ꎬ易观察ꎬ且斑马鱼功效评价实验具有样品用量少㊁周期短㊁高通量的优势ꎬ目前已成为化妆品功效评价领域的研究热点ꎮ本文基于文献计量学方法ꎬ统计了近十年斑马鱼用于化妆品功效评价的相关文献ꎬ综述了斑马鱼在化妆品功效评价中的应用进展ꎬ并分析了其发展动态和趋势ꎬ为促进斑马鱼模型在化妆品领域中的应用提供参考ꎮ关键词:斑马鱼ꎻ化妆品ꎻ功效评价中图分类号:Ｒ１㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１００２￣４０２６(２０２４)０２￣００３６￣１１开放科学(资源服务)标志码(ＯＳＩＤ):ＰｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｔｒｅｎｄｓｉｎｔｈｅｕｓｅｏｆｚｅｂｒａｆｉｓｈａｓａｍｏｄｅｌｏｒｇａｎｉｓｍｆｏｒｅｖａｌｕａｔｉｎｇｃｏｓｍｅｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙＸＩＡＱｉｎｇꎬＺＡＮＧＸｉａｏｈａｎꎬＷＡＮＧＹｏｎｇｃｈｅｎｇꎬＺＨＡＮＧＹｕｎꎬＬＩＰｅｉｈａｉꎬＺＨＡＮＧＸｕａｎｍｉｎｇꎬＬＩＵＫｅｃｈｕｎ∗(ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＺｅｂｒａｆｉｓｈＭｏｄｅｌｆｏｒＨｕｍａｎＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅꎬＢｉｏｌｏｇｙＩｎｓｔｉｔｕｔｅꎬＱｉｌｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ(ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ)ꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)ＡｂｓｔｒａｃｔʒＺｅｂｒａｆｉｓｈｍｏｄｅｌｓｈａｖｅｂｅｅｎｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｖａｒｉｏｕｓｆｉｅｌｄｓｓｕｃｈａｓｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇꎬｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬａｎｄｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙｒｅｓｅａｒｃｈ.ＩｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｗｉｔｈｔｈｅｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｔｈｅｓｔａｎｄａｒｄｆｏｒｔｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｏｓｍｅｔｉｃＥｆｆｉｃａｃｙＣｌａｉｍｓꎬｃｏｓｍｅｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｃｌａｉｍｓｈａｖｅｅｎｔｅｒｅｄｉｎｔｏａｎｅｒａｏｆｓｔｒｉｃｔｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｌｅｄｔｏｈｉｇｈｅｒｓｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒｔｈｅｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｎａｔｕｒｅｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｍｏｄｅｌｓａｎｄｍｅｔｈｏｄｓ.Ｔｈｅｓｋｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｚｅｂｒａｆｉｓｈｉｓｈｉｇｈｌｙｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｏｆｈｕｍａｎｓꎬｗｉｔｈｚｅｂｒａｆｉｓｈａｌｓｏｈａｖｉｎｇｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔｅｍｂｒｙｏｓｔｈａｔａｒｅｅａｓｙｔｏｏｂｓｅｒｖｅ.Ｍｏｒｅｏｖｅｒꎬｅｆｆｉｃａｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｕｓｉｎｇｚｅｂｒａｆｉｓｈｏｆｆｅｒａｄｖａｎｔａｇｅｓｓｕｃｈａｓｍｉｎｉｍａｌｓａｍｐｌｅｄｏｓａｇｅꎬｓｈｏｒｔｅｎｅｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｙｃｌｅｓꎬａｎｄｈｉｇｈ￣ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｃａｐａｃｉｔｙ.Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙꎬｚｅｂｒａｆｉｓｈｈａｖｅｂｅｃｏｍｅａｐｏｐｕｌａｒｒｅｓｅａｒｃｈｔｏｐｉｃｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ.Ｂａｓｅｄｏｎｂｉｂｌｉｏｍｅｔｒｉｃｍｅｔｈｏｄｓꎬｔｈｉｓｓｔｕｄｙａｎａｌｙｚｅｓｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｏｎｔｈｅｕｓｅｏｆｚｅｂｒａｆｉｓｈｔｏｅｖａｌｕａｔｅｃｏｓｍｅｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｏｖｅｒｔｈｅｐａｓｔｄｅｃａｄｅ.Ｔｈｅｓｔｕｄｙｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｚｅｂｒａｆｉｓｈｉｎｃｏｓｍｅｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎꎬａｎｄｅｘａｍｉｎｅｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｙｎａｍｉｃｓａｎｄｔｒｅｎｄｓｔｈｒｏｕｇｈｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ.Ｔｈｉｓｉｓｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｚｅｂｒａｆｉｓｈｍｏｄｅｌｓｉｎｔｈｅｃｏｓｍｅｔｉｃｓｉｎｄｕｓｔｒｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓʒｚｅｂｒａｆｉｓｈꎻｃｏｓｍｅｔｉｃｓꎻｅｆｆｉｃａｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ㊀㊀随着人们生活质量不断提高及对于美的追求日益提升ꎬ化妆品已经成为日常生活的必需品ꎮ我国是全球最大的化妆品市场之一ꎬ２０２０年护肤品市场规模达到２６３０亿元ꎮ功效宣称是化妆品功效的描述性说明ꎬ也是消费者选择化妆品的重要依据ꎮ«化妆品监督管理条例»[１]«化妆品功效宣称评价规范»等文件指出ꎬ化妆品的功效宣称应当有充分的科学证据ꎬ注册人或者备案人应当在国家药品监督管理局指定的网站上公布证据摘要ꎬ并接受社会监督ꎮ图１㊀人类皮肤结构与斑马鱼皮肤结构Ｆｉｇ.１㊀Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｈｕｍａｎｓｋｉｎａｎｄｚｅｂｒａｆｉｓｈｓｋｉｎ斑马鱼是化妆品功效评价的新兴模型ꎮ斑马鱼与人类基因同源性高达８７％ꎬ胚胎透明ꎬ易观察[３]ꎮ利用斑马鱼开展功效评价具有样品用量少㊁实验周期短㊁高通量等优势ꎮ更重要的是ꎬ斑马鱼皮肤结构和功能与人类高度相似ꎬ由表皮㊁真皮和皮下组织构成ꎬ包含基底层㊁棘层㊁颗粒层㊁透明层等(见图１㊁表１)[４]ꎮ斑马鱼与人类具有类似的创伤愈合和疤痕增生过程[５]ꎬ参与皮肤发育和胶原蛋白合成的相关基因与人类具有高度的同源性[４ꎬ６]ꎮ近年来ꎬ随着化妆品功效宣称监管体系的不断完善ꎬ斑马鱼广泛应用于化妆品功效评价ꎬ认可度与接受度不断提高ꎬ截至目前已有３２项现行的相关团体标准ꎬ相关功效评价方法已应用于化妆品配方筛选㊁工艺优化㊁功效验证㊁机制研究等各个方面ꎮ表１㊀斑马鱼与人体皮肤结构对比表皮层保护膜保护ꎬ抗菌角化上皮浅表层稳定ꎬ气体交换ꎬ防震动颗粒层中间层棒状细胞ꎬ离子细胞ꎬ感觉细胞ꎬ黏液细胞ꎬ未分化上皮细胞棘层基底层通过半桥粒附着在真皮上基底层透明层含有层黏连蛋白和整合素透明层致密层含有胶原蛋白致密层半桥粒连接基底层细胞与下方基底膜半桥粒桥粒连接相邻上皮细胞桥粒侧线运动和震动的感觉器官内耳毛细胞(位于耳蜗内)真皮层黑素细胞色素沉着ꎬ抗紫外线辐射黑素细胞鳞保护ꎬ钙源毛发皮下组织脂肪细胞隔热ꎬ储存热量ꎬ有助皮下创伤愈合脂肪细胞㊀㊀本文查阅了近十年斑马鱼用于化妆品功效评价的相关文献ꎬ利用文献计量学方法对文献发表时间分布㊁研究主体㊁研究内容及热点等进行分析ꎬ并对斑马鱼模型在化妆品功效评价中的应用进展进行综述ꎬ梳理该领域的发展脉络和研究趋势ꎬ为斑马鱼模型在化妆品功效评价领域更科学㊁合理的应用和发展提供参考ꎮ１㊀斑马鱼模型应用于化妆品功效评价的发展趋势分析１.１㊀数据来源与分析方法以中国知网(ＣＮＫＩ)㊁万方数据知识服务平台为中文来源数据库ꎬ中国知网检索式为 主题:(斑马鱼化妆品) ꎬ检索时间设定为２０１３ ２０２３ꎻ万方数据知识服务平台检索式为 全部:(斑马鱼化妆品) ꎬ检索时间设定为２０１３ ２０２３ꎮ以ＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅ核心集数据库为英文文献检索平台ꎬ检索式为 Ｔｏｐｉｃ:(ｚｅｂｒａｆｉｓｈｃｏｓｍｅｔｉｃｓ) ꎬ检索时间设定为２０１３￣０１￣０１至２０２４￣０１￣０１ꎮ利用ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(ｖ８.０.２.２６３)和ＶＯＳｖｉｅｗｅｒ(Ｖｅｒｓｉｏｎ１.６.２０)软件对文献进行可视化分析ꎮ其中ꎬ文献产出时间分布图由ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(ｖ８.０.２.２６３)软件绘制ꎬ关键词共现图谱和国家合作网络关系图谱由ＶＯＳｖｉｅｗｅｒ(Ｖｅｒｓｉｏｎ１.６.２０)软件获得ꎮ１.２㊀结果与分析１.２.１㊀发文量分析从中国知网中共获得中文文献４４篇ꎬ万方数据知识服务平台共获得中文文献１５１篇ꎬＷｅｂｏｆＳｃｉｅｎｃｅ核心集数据库共获得英文文献２１４篇ꎬ排除非斑马鱼模型研究的文献㊁与化妆品功效评价无关的文献㊁重复文献以及无法进行评估的文献ꎬ最终计入分析统计的文献中ꎬ共计中文文献１６３篇ꎬ英文文献１９０篇ꎬ所有计入分析统计的文献全文可查ꎮ如图２所示ꎬ近十年来基于斑马鱼模型的化妆品研究发文量逐年上升ꎬ２０１３ ２０１７年间ꎬ中英文文献产出总量较少ꎬ均少于２０篇ꎬ说明以斑马鱼为模型的化妆品功效研究处于初期探索阶段ꎬ关注度较低ꎮ自２０１８年起ꎬ每年发文总量均不低于３０篇ꎬ整体呈现快速上升趋势ꎬ斑马鱼在化妆品功效研究方面的研究价值已引起重视ꎬ在２０２２年研究热度达到顶峰ꎬ中英文发文量达到７９篇ꎮ虽然２０２３年研究热度稍有降低ꎬ但中英文发文总数也达到６５篇ꎮ随着２０２１年５月１日«化妆品功效宣称评价规范»[２]的正式实施ꎬ预计以斑马鱼为模型进行化妆品的功效评价在未来几年将继续保持高水平研究ꎮ图２㊀文献发文量趋势图Ｆｉｇ.２㊀Ｔｒｅｎｄｃｈａｒｔｓｏｆｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ１.２.２㊀国家合作分析对所获得的英文文献进行国家合作分析ꎬ将发文量在４篇以上的国家计入统计分析ꎬ共纳入１５个国家ꎬ在计入统计的全部的文献中ꎬ我国英文文献发文量共计７９篇ꎬ占比高达３４.０％ꎬ与其他国家对比占据显著优势ꎮ排在第二位的是韩国ꎬ发文量共计４０篇ꎬ占比１７.２％ꎮ印度㊁美国㊁土耳其㊁意大利和沙特阿拉伯ꎬ发文量均多于１０篇ꎬ英文发文量占比分别为７.８％㊁６.９％㊁５.６％㊁５.６％和４.３％ꎮ此外ꎬ英国㊁巴西等国家英文发文量均不足１０篇ꎮ如图３所示ꎬ利用ＶＯＳｖｉｅｗｅｒ绘制国家合作分析图ꎬ展示各国家之间的合作关系ꎬ每个节点代表１个国家ꎬ节点大小代表出现的相对频率高低ꎬ节点间的连线粗细对应国家之间合作关系的强弱ꎬ节点颜色对应发文时间ꎮ从图中可以看出ꎬ近几年我国化妆品领域英文文献发文量在几个国家中居于首位ꎬ与印度㊁美国和巴基斯坦等多个国家都建立了合作关系ꎬ但各国之间联系不够密切ꎬ说明国家间需要加强合作交流ꎬ为化妆品原料发掘与功效评价提供新动力ꎮ图３㊀国家合作网络关系Ｆｉｇ.３㊀Ｔｈｅｎｅｔｗｏｒｋｏｆｉｎｔｅｒ￣ｓｔａｔｅｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｒｅｌａｔｉｏｎｓ１.２.３㊀关键词共现分析关键词是一篇文章核心和主题的集中体现ꎮ以共现频次表示关键词之间的关联性ꎬ统计该领域的高频关键词ꎬ揭示当前的热点研究方向ꎮ在本文中ꎬ以关键词出现３次为统计分析标准ꎬ每个节点代表一个关键词ꎬ节点间连线代表关键词之间的共现关系ꎬ连线越粗ꎬ代表关键词共同出现的频率越高ꎮ中文文献共纳入１４个关键词ꎬ英文文献纳入４２个关键词ꎬ中文文献分析结果(图４(ａ))显示主要热点方向为美白㊁保湿㊁抗氧化ꎬ热点活性物质为大麻叶提取物和库拉索芦荟花ꎮ由中文关键词共现网络图可知ꎬ目前的化妆品市场中ꎬ人们更愿意相信植物提取物的护肤美妆功能ꎬ对美白和保湿等功效的化妆品需求量正在提高ꎮ英文文献中主要发文方向为抗氧化㊁抗炎与抑制黑色素生成ꎮ由英文关键词共现网络图(图４(ｂ))可知ꎬ氧化应激相关研究是斑马鱼模型在化妆品功效评价中的研究热点之一ꎬ与氧化应激相关的高频关键词有抗氧化剂㊁抗氧化活性㊁抗凋亡等ꎮ关键词节点最多的为化妆品美白功效评价ꎬ可以发现该部分的高频关键词为黑色素生成㊁黑色素瘤和抑制酪氨酸酶活性等ꎮ图４㊀关键词共现网络图Ｆｉｇ.４㊀Ｃｏ￣ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｎｅｔｗｏｒｋｇｒａｐｈｓｏｆｋｅｙｗｏｒｄｓ２㊀斑马鱼模型在化妆品功效评价中的发展动态２.１㊀斑马鱼模型在美白功效评价中的应用当皮肤受到过度的紫外线照射等外源刺激时ꎬ黑色素生成稳态遭到破坏ꎬ导致黑色素积累ꎬ肤色变黑[７]ꎮ斑马鱼皮肤真皮层含有与人类相似的黑色素细胞ꎬ黑色素形成机理与人类高度一致ꎬ主要由苯丙氨基酸和酪氨酸在酪氨酸酶(ＴＹＲ)的催化作用下氧化生成多巴醌ꎬ并在二羟基吲哚羧酸氧化酶(ＴＲＰ￣１)㊁多巴色素异构酶(ＴＲＰ￣２)等作用下形成黑色素[８￣９](图５(ａ))ꎮ基于斑马鱼模型的美白功效评价方法已得到广泛应用ꎬ主要检测指标包括黑色素生成面积㊁黑色素含量㊁酪氨酸酶活力㊁黑色素合成相关基因表达水平等(图５(ｂ))ꎮ图５㊀斑马鱼模型美白功效评价Ｆｉｇ.５㊀Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇｏｆｗｈｉｔｅｎｉｎｇｅｆｆｅｃｔｏｆｚｅｂｒａｆｉｓｈｍｏｄｅｌ由广州开发区黄埔化妆品产业协会起草的Ｔ/ＨＰＣＩＡ００５ ２０２２团体标准[１０]ꎬ提到了一种以黑色素生成和酪氨酸酶活性评价受试物美白功效的方法ꎬ实验方法是破碎鱼胚ꎬ提取黑色素沉淀ꎬ通过黑色素含量和酪氨酸酶在７４５ｎｍ处的吸光度变化来评价化妆品美白功效ꎮＨａ等[１１]以受精后３５ｈ的黑色素生成水平为指标ꎬ评价了多种１ꎬ３￣噻嗪衍生物的抗黑色素生成作用ꎬ同时通过光谱法测定受精后４８ｈ斑马鱼匀浆蛋白提取物的酪氨酸酶活性和黑色素含量ꎬ发现化合物ＴＺ￣６(４￣羟基￣２ꎬ６￣二甲基￣５ꎬ６￣二氢￣４Ｈ￣１ꎬ３￣噻嗪)能够显著降低斑马鱼胚胎眼睛和背部的黑色素生成ꎬ以剂量依赖性的方式降低总黑色素含量和酪氨酸酶活性ꎬ当ＴＺ￣６浓度达到６００μｍｏｌ/Ｌ时ꎬ对黑色素的抑制作用甚至高于０.２ｍｍｏｌ/Ｌ的苯硫脲(目前实验室公认的斑马鱼黑色素抑制剂)ꎮ金蒙等[１２]通过拍摄斑马鱼侧视图ꎬ检测斑马鱼体内黑色素颗粒的分布与含量ꎬ采用斑马鱼胚胎ＮａＯＨ裂解法测定黑色素相对含量ꎬ多巴氧化法测定酪氨酸酶活性ꎬ在油茶花㊁油茶叶㊁油茶蒲和油茶粕四种油茶副产品提取物中ꎬ筛选到最具美白潜力的油茶花提取物ꎮ此外ꎬ基于此方法还评价了库拉索芦荟花[１３]㊁芦笋[１４]㊁马齿苋多糖[１５]和超分子壬二酸[１６]等的美白功效ꎮＭａｈｅｎｄｒａ等[１７]发现大叶桃花心木种子的乙醇粗提物(ＳＭＣＥ)和己烷馏分(ＳＭＨＦ)能够影响组织蛋白酶表达ꎬ进而影响斑马鱼的色素系统ꎬ研究发现ＳＭＨＦ会抑制肌动蛋白表达ꎬＳＭＣＥ会降低角蛋白４和延伸因子ＥＦ￣１α的含量ꎬ表明ＳＭＨＦ和ＳＭＣＥ通过干扰正常的视网膜发育影响眼部色素沉积ꎮ短期的紫外线暴露会引起皮肤角质层中黑色素的氧化与重新分布ꎮＨｕ等[１８]用紫外线照射处理斑马鱼幼鱼引起黑色素沉积ꎬ结果证实灵芝多糖可以通过抑制ｃＡＭＰ/ＰＫＡ和ＲＯＳ/ＭＡＰＫ信号通路来拮抗紫外线照射诱导的黑色素积累ꎮＪｅｏｎ等[１９]以斑马鱼为模型ꎬ结合细胞实验ꎬ发现姜黄素能够下调黑色素生成相关基因ｔｙｒ㊁ｍｉｔｆ㊁ｔｒｐ￣１和ｔｒｐ￣２的表达ꎬ通过ＭＣ１Ｒ信号通路调节黑色素生成ꎮ２.２㊀斑马鱼模型在保湿功效评价中的应用真皮在表皮下面ꎬ主要由纤维组织㊁基质和细胞组成ꎮ若真皮含水量下降ꎬ皮肤会出现干燥㊁弹性下降㊁皱纹增多等现象ꎮ补水保湿ꎬ不仅是为了补充皮肤表层的水分ꎬ更为重要的是调节渗透压平衡ꎬ维持表皮细胞内环境的稳定状态ꎬ使皮肤保持水润光泽[２０]ꎮ目前常用于研究化妆品保湿功效的斑马鱼模型为２％ＮａＣｌ诱导的斑马鱼尾部渗透压失衡模型(图６)ꎮ图６㊀斑马鱼尾部渗透压失衡模型Ｆｉｇ.６㊀Ｍｏｄｅｌｏｆｏｓｍｏｔｉｃｐｒｅｓｓｕｒｅｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎａｚｅｂｒａｆｉｓｈｃａｕｄａｌｆｉｎ㊀㊀何林燕等[２１]用２％的ＮａＣｌ诱导７２ｈ的斑马鱼尾部脱水皱缩ꎬ侧体位拍照后用ＩｍａｇｅＪ统计ꎬ以尾部长度收缩率为评价指标ꎬ发现２５％㊁５０％㊁７５％和１００％的库拉索芦荟叶样品能够显著缓解高渗环境下斑马鱼尾部皱缩ꎬ具有良好的保湿作用ꎮ陈丹丹等[２２]发现山茶花提取物能够改善斑马鱼脱水后尾部长度的收缩率ꎬ说明０.００５％山茶花提取物对ＮａＣｌ诱导的脱水反应有一定的抑制作用ꎮ目前关于斑马鱼在化妆品保湿功效评价中应用的文献较少ꎬ但目前已有相关的团体标准发布ꎮ由山东省科学院生物研究所牵头起草的«基于斑马鱼模型的化妆品保湿功效评价方法»团体标准[２３]中ꎬ提出检测样品处理后斑马鱼尾鳍面积变化ꎬ以及水通道蛋白相关基因ａｑｐ１ａ和ａｑｐ３ａ的表达量变化ꎬ可以作为评价样品保湿功效的方法ꎮ２.３㊀斑马鱼模型在抗氧化活性评价中的应用皮肤的紫外线损伤以及氧化代谢失衡ꎬ会导致皮肤组织和细胞产生氧化损伤ꎬ细胞内活性氧(ＲＯＳ)含量超过基础水平时ꎬ细胞对氧化应激的防御能力减弱ꎬ造成细胞结构破坏ꎬＤＮＡ损伤ꎬ增加基质金属蛋白酶(ＭＭＰ)降解真皮层中的胶原蛋白和弹性蛋白[２４]ꎬ具体表现为皮肤出现皱纹㊁干燥角质化㊁衰老等症状ꎮ目前化妆品抗氧化功效评价的常用模型有紫外光照射模型㊁Ｏ３氧化损伤模型㊁柴油颗粒物模拟的污染损伤模型[２５]ꎮ但目前评价模型多为细胞模型或人体模型ꎬ细胞模型结构简单造成假阳性多ꎬ人体试验成本高㊁志愿者少ꎮ斑马鱼具有完善的ＲＯＳ稳态调控系统ꎬ是适用于抗氧化研究的生物模型[２６]ꎬ常用的检测指标如图７所示ꎮ现行的１０项化妆品抗皱㊁紧致团体标准中指出ꎬ以斑马鱼为模型评价化妆品的抗氧化功效ꎬ主要检测方法包括ＳＡ￣β￣半乳糖苷酶活性检测㊁Ｉ型胶原蛋白基因与弹性蛋白基因表达量检测㊁总自由基清除能力检测等ꎮ图７㊀抗氧化活性评价Ｆｉｇ.７㊀Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙ孙晨等[２７]利用０.５ｍｍｏｌ/ＬＨ２Ｏ２溶液诱导受精后８ｈ的Ｔｇ(ｋｒｔ４:ＮＴＲ￣ｈＫｉｋＧＲ)皮肤荧光斑马鱼氧化损伤模型ꎬ结果发现Ｈ２Ｏ２溶液作用于斑马鱼后ꎬ鱼体抗氧化能力减弱ꎬ角质细胞凋亡ꎬ表现为皮肤表面绿色荧光点数量减少ꎬ紫河车冻干粉(ＰＨＦＡＥ)能够缓解角质细胞的凋亡ꎬＲＯＳ探针检测发现ＰＨＦＡＥ会降低活性氧(ＲＯＳ)含量ꎬ提高斑马鱼抗氧化能力ꎮ张淼等[２８]采用Ｈ２Ｏ２诱导建立斑马鱼衰老模型ꎬ发现岩藻黄素能抑制Ｈ２Ｏ２诱导的斑马鱼胚胎ＳＡ￣β￣半乳糖苷酶活性的增高ꎬ降低丙二醛(ＭＤＡ)含量ꎬ提高超氧化歧化酶(ＳＯＤ)活性ꎬ抑制ＲＯＳ过量增多ꎮ多次传代或诱导衰老的细胞中ＳＡ￣β￣半乳糖苷酶活性很高ꎬ可作为衰老的一种标志物[２９]ꎬＭＤＡ是一种被广泛接受的氧化应激生物标志物[３０]ꎬＳＯＤ具有抗氧化功效ꎬ能够清除ＲＯＳ和氧阴离子自由基(Ｏ２－)ꎬ减少体内氧化组织损伤[３１]ꎮＷａｎｇ等[３２]利用５天㊁１个月㊁４个月㊁１９个月的斑马鱼研究白藜芦醇的抗衰老作用ꎬ发现白藜芦醇能够增加衰老斑马鱼的线粒体自噬ꎬ上调衰老斑马鱼中ｍｆｎ２和ｆｉｓ１以及ｐｉｎｋ１的表达ꎬ下调Ａｋｔ/ｍＴＯＲ通路ꎬ上调ａｍｐｋ㊁ｓｉｒｔ１和ｐｇｃ１α的表达ꎬ激活Ａｍｐｋ/Ｓｉｒｔ１/Ｐｇｃ１α通路ꎮ２.４㊀斑马鱼模型在抗炎活性评价中的应用皮肤敏感可由外部刺激以及内在因素诱发ꎬ是一种涉及皮肤屏障㊁皮肤神经系统㊁皮肤免疫细胞的复杂过程[３３]ꎮ皮肤在抵御内外刺激时ꎬ免疫细胞释放炎症因子ꎬ可能导致色素沉着㊁衰老㊁敏感㊁痤疮等皮肤问题[３４]ꎮ具有舒缓㊁祛痘等功效的化妆品可通过缓解皮肤炎症发挥作用ꎮ斑马鱼的免疫系统与人类高度相似ꎬ对感染和组织损伤的天然免疫反应迅速ꎬ且容易诱发炎症ꎬ是评价化妆品原料㊁配方或产品舒缓和祛痘功效的一种有效手段ꎮ常用的斑马鱼炎症模型的诱导方法包括ＣｕＳＯ４诱导㊁脂多糖(ＬＰＳ)诱导以及断尾(机械损伤)诱导等[３５](图８)ꎮＣｕＳＯ４诱导模型是通过铜离子诱导免疫细胞迁移到神经丘ꎬ引起神经炎症ꎻＬＰＳ诱导模型主要是通过促进巨噬细胞过度分泌促炎因子ꎬ引起全身炎症ꎻ断尾炎症模型是通过物理方式造成局部损伤ꎬ引发免疫细胞的免疫应答ꎬ促使炎症细胞聚集ꎮ图８㊀抗炎活性评价Ｆｉｇ.８㊀Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉ￣ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙＳｕｎ等[３６]利用斑马鱼ＣｕＳＯ４诱导模型和断尾模型研究了枯芩和子芩的抗炎活性ꎬ利用Ｔｇ(Ｌｙｚ:ＥＧＦＰ)斑马鱼转基因系可视化中性粒细胞聚集情况ꎬ以斑马鱼体内炎症细胞迁移数来量化中性粒细胞的迁移程度ꎬ结果表明４０μｍｏｌ/Ｌ的ＣｕＳＯ４会诱导炎症细胞向侧线迁移ꎬ尾部横切会使中性粒细胞和巨噬细胞向损伤区迁移ꎬ枯芩和子芩样品能够明显改善ＣｕＳＯ４诱导的炎症迁移以及创伤引起的伤口剖面炎症ꎬ具有良好的抗炎活性ꎮＺｈｅｎｇ等[３７]利用三种斑马鱼炎症模型研究了中药组方生脉饮的体内抗炎作用及潜在机制ꎬ利用Ｔｇ(ＭＰＯ:ＧＦＰ)斑马鱼可视化中性粒细胞聚集情况ꎬ结果显示生脉饮醇提物能够显著调节ＣｕＳＯ４和ＬＰＳ引起的炎症反应ꎬ改善创伤引起的伤口剖面炎症ꎬ通过ｑ￣ＰＣＲ分析ＮＦ￣κＢ和ＳＴＡＴ３信号传导通路的ｐ６５㊁ＩκＢα和ｓｔａｔ３等相关基因ꎬ表明生脉饮是通过抑制ＮＦ￣κＢ和ＳＴＡＴ３信号通路的激活发挥抗炎作用ꎮ基于斑马鱼炎症模型已发现了如青蒿黄酮类化合物[３８]㊁米糠油提取物[３９]㊁南极地衣甲醇提取物[４０]㊁穿心莲二萜内酯[４１]和佛手柑素[４２]等许多具备抗炎潜在开发利用价值的活性物质ꎮ已发表的文献中ꎬ斑马鱼炎症模型主要用于抗炎活性筛选与机制研究ꎬ用于化妆品功效评价的研究较少ꎮ但目前基于斑马鱼模型抗炎机理评价化妆品舒缓㊁祛痘㊁温和(无刺激)功效的团体标准已有１３项ꎬ标准中应用的模型除了常用的三种抗炎模型外ꎬ还有痤疮丙酸杆菌诱导斑马鱼炎症模型㊁十二烷基磺酸钠(ＳＤＳ)诱发表皮炎症细胞浸润模型等ꎮ２.５㊀斑马鱼模型在其他化妆品功效评价中的应用胶原蛋白作为皮肤内的一种组织结构蛋白ꎬ含有大量亲水性保湿因子ꎬ能够保持皮肤紧致与弹性ꎬ促进皮肤的重建与修复ꎬ但胶原蛋白往往会随着年龄的增长以及过度的紫外线暴露而流失ꎬ从而产生皱纹[４３]ꎮ叶琳琳等[４４]制备了一款含三叶鬼针草提取物的眼膜ꎬ用０.５％的三叶鬼针草提取物处理斑马鱼胚胎２４ｈꎬ发现斑马鱼中与胶原蛋白和弹性蛋白合成相关的基因ｃｏｌ１ａ１ａ和ｅｌｎ１相对表达量均显著上调ꎬ说明含三叶鬼针草提取物的眼膜具备抗皱㊁紧致功效ꎮ斑马鱼再生能力极强ꎬ伤口愈合机制与人类相似[４５]ꎬ是研究化妆品修护功效的潜力模型ꎬ辛建雄等[４６]利用斑马鱼断尾模型以再生尾鳍长度计算修复促进率ꎬ发现１ｍｇ/ｍＬ纤连蛋白冻干粉具有促进斑马鱼尾鳍修复的功效ꎮ何健华等[４７]基于斑马鱼行为学研究方法以５００μｍｏｌ/Ｌ十二烷基硫酸钠作用１５ｍｉｎ诱导建立斑马鱼刺激模型ꎬ以３０ｓ内斑马鱼胚胎的自旋运动频率量化刺激强度ꎬ评价化妆品原料甘草酸二钾和黄芩素的舒缓功效ꎬ结果表明两种物质均能有效缓解斑马鱼胚胎刺激ꎬ具有良好的舒缓功效ꎬ同时利用该模型发现α￣红没药醇㊁丹皮酚㊁积雪草苷和原花青素均具有缓解斑马鱼胚胎刺激的作用ꎮ此外ꎬ基于斑马鱼模型的化妆品控油功效评价已有相关的团体标准发布ꎬＴ/ＱＬＭＺ７ ２０２３团体标准[４８]中提到ꎬ皮脂腺控制人体皮肤油脂分泌主要与５α￣还原酶相关ꎬ检测受精后６ｄ的斑马鱼５α￣还原酶合成的关键基因ｓｒｄ５ａ１㊁ｓｒｄ５ａ２表达量可对化妆品的控油功效进行评价ꎮ３㊀讨论功效是消费者选择化妆品的主要依据ꎬ也是化妆品最主要的生命力ꎮ目前ꎬ化妆品功效宣称已进入强监管时代ꎬ但是化妆品功效评价技术体系仍不完善ꎬ严重阻碍化妆品行业的高质量发展ꎬ亟需加强基础研究ꎬ形成科学㊁合理㊁可重现的功效评价技术体系ꎮ斑马鱼的疾病特征㊁病因以及分子机制等与临床相关且高度保守ꎬ使其在发育生物学和药物临床前研究中被广泛应用ꎮ其中ꎬ抑制黑色素生成㊁抗炎㊁抗氧化㊁抗衰老㊁修复等与化妆品功效密切相关的药理模型ꎬ在药物筛选㊁中药功效评价等领域已得到较为充分的验证ꎮ自２０１８年起ꎬ以斑马鱼为模型的化妆品功效评价相关文献㊁标准等发表量呈快速上升趋势ꎬ成为化妆品功效评价领域的新兴和热点模型ꎮ斑马鱼用于评价美白㊁保湿㊁抗皱㊁紧致㊁祛痘㊁舒缓㊁温和(无刺激)等化妆品功效的３５０余篇文献相继发表ꎮ以斑马鱼为模型ꎬ评价化妆品美白㊁抗皱㊁控油㊁修护等功效的３２项团体标准陆续发布ꎮ我国在该研究领域处于核心地位ꎬ但国家间联系不够紧密ꎮ随着«化妆品功效宣称评价规范»[２]的正式实施以及功效评价技术服务市场需求的不断攀升ꎬ斑马鱼在化妆品功效评价领域的应用会继续保持高水平发展ꎮ本文通过分析斑马鱼模型在化妆品功效评价中的发展动态和趋势ꎬ建议将来加强以下几方面的研究: (１)加强斑马鱼模型与化妆品功效的相关性研究ꎮ目前ꎬ基于斑马鱼模型的化妆品功效评价方法多数由药理活性评价方法转化而来ꎬ例如选用ＣｕＳＯ４㊁断尾机械损伤或ＬＰＳ诱导的炎症模型ꎬ以抗炎活性相关指标评价化妆品祛痘㊁舒缓㊁去屑㊁修护等功效[４９￣５０]ꎮ虽然化妆品可能通过抗炎活性发挥上述功效ꎬ但以抗炎为指标评价化妆品是否具有上述功效具有一定的片面性ꎮ建议根据每个功效的特点ꎬ开发专属性和特异性更强的评价方法ꎮ例如ꎬ以痤疮丙酸杆菌诱导建立斑马鱼炎症模型ꎬ通过检测抗炎活性及抑菌率等指标评价化妆品祛痘功效ꎻ以抑制炎症和缓解刺痛等复合指标评价化妆品舒缓功效等ꎮ(２)完善斑马鱼功效评价体系和技术标准ꎮ斑马鱼模型在化妆品功效评价领域中的应用尚处于起步和快速发展阶段ꎬ国内外学者基于功效评价原理及斑马鱼的特点ꎬ开发了一系列方法但目前仍不完善ꎮ斑马鱼美白功效评价是目前较为成熟的方法之一ꎬ相关文献及标准较多ꎮ较为常用的评价指标包括黑色素生成面积㊁黑色素含量㊁酪氨酸酶活力㊁黑色素合成相关基因表达水平等ꎮ在开展美白功效评价时ꎬ有学者分别选用受精后９㊁２２ｈ或６ｄ等不同鱼龄的斑马鱼ꎬ化妆品处理４５㊁４８㊁７２ｈꎬ从头部图像㊁鱼体侧视图或顶视图等不同角度和区域统计黑色素面积[５１￣５３]ꎮ由此可见ꎬ斑马鱼功效评价方法亟待开展规范化和标准化研究ꎬ以提升化妆品功效评价的准确性和科学性ꎮ(３)加强斑马鱼模型在化妆品研发和生产全过程中的应用研究ꎮ功效评价贯穿于原料开发㊁配方设计与生产工艺优化等化妆品研发的各个环节ꎮ由于化妆品种类较多ꎬ包括水㊁乳㊁霜㊁粉㊁膜等不同剂型[５４]ꎬ斑马鱼模型在各类化妆品功效评价中的适用性以及操作规范等均需进一步研究ꎮ(４)加强功效机制研究㊁技术推广和科普等ꎮ阐明功效机制ꎬ是明确化妆品功效的重要前提ꎮ目前ꎬ斑马鱼模型在功效表型评价方面的应用较多ꎬ但研究化妆品功效机制的报道很少ꎬ有必要进一步结合现代技术加强机制研究ꎮ虽然斑马鱼模型在化妆品功效评价领域知名度和认可度不断提高ꎬ但相比体外细胞和人体试验ꎬ斑马鱼在化妆品功效评价中的应用仍需进一步推广ꎮ尤其应该加强科普工作ꎬ使广大科研工作者和消费者进一步了解斑马鱼模型在化妆品功效评价中的适用性和科学性ꎬ促进斑马鱼模型在该领域的发展ꎮ参考文献:[１]中华人民共和国国务院.化妆品监督管理条例[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３￣１２￣２０].ｈｔｔｐｓ://ｆｌｋ.ｎｐｃ.ｇｏｖ.ｃｎ/ｄｅｔａｉｌ２.ｈｔｍｌＺｍＹ４ＭＤｇｗＯＤＥ３ＮｍＱ１Ｙ２ＪｊＺＴＡｘＮｚＺｋＮｚＮｊＺＤＪｌＹＴＡｚＹ２Ｕ.[２]国家药品监督管理局.化妆品功效宣称评价规范[ＥＢ/ＯＬ].[２０２３￣１２￣２０].ｈｔｔｐｓ://ｂａｉｋｅ.ｂａｉｄｕ.ｃｏｍ/ｉｔｅｍ/化妆品功效宣称评价规范/５６７２９５２２?ｆｒ＝ｇｅ＿ａｌａ.[３]ＨＯＵＹＹꎬＬＩＵＸＸꎬＱＩＮＹＬꎬｅｔａｌ.Ｚｅｂｒａｆｉｓｈａｓｍｏｄｅｌｏｒｇａｎｉｓｍｓｆｏｒｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｆｏｏｄｓｃｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＲｅｖｉｅｗｓｉｎＦｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＦｏｏｄＳａｆｅｔｙꎬ２０２３ꎬ２２(５):３４８１￣３５０５.ＤＯＩ:１０.１１１１/１５４１￣４３３７.１３２１３. [４]ＲＵＳＳＯＩꎬＳＡＲＴＯＲＥꎬＦＡＧＯＴＴＯＬꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｚｅｂｒａｆｉｓｈｍｏｄｅｌｉｎｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ:ａｎｕｐｄａｔｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ[Ｊ].ＤｉｓｃｏｖｅｒＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０２２ꎬ１３(１):４８.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１２６７２￣０２２￣００５１１￣３.[５]ＡＢＥＧꎬＨＡＹＡＳＨＩＴꎬＹＯＳＨＩＤＡＫꎬｅｔａｌ.Ｉｎｓｉｇｈｔｓｒｅｇａｒｄｉｎｇｓｋｉｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｎｏｎ￣ａｍｎｉｏｔｅｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ:ｓｋｉｎｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｓｃａｒｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｔｅｐ￣ｕｐｔｏａｈｉｇｈｅｒｌｅｖｅｌｏｆｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＣｅｌｌ＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１００:１０９￣１２１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｓｅｍｃｄｂ.２０１９.１１.０１４.[６]ＬＩＱＬꎬＦＲＡＮＫＭꎬＴＨＩＳＳＥＣＩꎬｅｔａｌ.Ｚｅｂｒａｆｉｓｈ:ａｍｏｄｅｌｓｙｓｔｅｍｔｏｓｔｕｄｙｈｅｒｉｔａｂｌｅｓｋｉｎｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ１３１(３):５６５￣５７１.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｊｉｄ.２０１０.３８８.[７]Ｄ ＯＲＡＺＩＯＪꎬＪＡＲＲＥＴＴＳꎬＡＭＡＲＯ￣ＯＲＴＩＺＡꎬｅｔａｌ.ＵＶｒａｄｉａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｓｋｉｎ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１３ꎬ１４(６):１２２２２￣１２２４８.ＤＯＩ:１０.３３９０/ｉｊｍｓ１４０６１２２２２.[８]ＦＥＲＲＥＩＲＡＡＭꎬＤＥＳＯＵＺＡＡＡꎬＤＥＣＡＲＶＡＬＨＯＲＫＯＧＡＲꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｍｅｌａｎｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｎａｔｕｒａｌａｎｄｓｙｎｔｈｅｔｉｃｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ:ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｚｅｂｒａｆｉｓｈｍｏｄｅｌ[Ｊ].Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０２３ꎬ２８(３):１０５３.ＤＯＩ:１０.３３９０/ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２８０３１０５３. 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齐鲁晟华制药有限公司甲维盐合成项目简本齐鲁晟华制药有限公司甲维盐合成项目简本第一节项目概况1、项目名称齐鲁晟华制药有限公司甲维盐合成项目。

2、建设单位齐鲁晟华制药有限公司。

3、建设性质改扩建。

4、建设规模该项目拟投资5656万元，主要产品为甲胺基阿维菌素苯甲酸盐即甲维盐，产品规模为甲维盐100t/a。

5、建设地点齐鲁晟华制药有限公司甲维盐合成项目位于山东省德州市临邑县花园大街以北、犁城大道以南，现有厂区西北区域，该项目总占地面积2660m2，所在地为工业用地，符合临邑县土地规划要求。

6、项目建设的依据及产业政策的符合性分析（1）产品介绍【中文名】：甲胺基阿维菌素苯甲酸盐【英文名】：Methylamino abamectin benzoate【化学名称】：4“- 表- 4”- 脱氧-甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。

【分子式】：Bla：C49H75NO13.C7H6O2Blb：C48H73NO13.C7H6O2【分子量】：Bla：1008.26 Blb：994.23【CAS登记号】：137512-74-4【性状】：原药为白色或淡黄色结晶粉末，熔点是141～146℃，溶于丙酮和甲醇，微溶于水，不溶于己烷，在通常储存情况下稳定，pH=5.0～7.0。

【产品说明】：甲维盐是1984年美国默克公司研制开发的一种高效、广谱、无公害生物杀虫剂。

它是农用抗生素阿维菌素B1结构修饰产物，与母体阿维菌素相比对鳞翅目害虫幼虫的杀虫活性有明显的提高，毒性却大大降低。

其主要是胃毒作用，并兼有一定的触杀作用，不具有杀卵作用。

作用机理是增强神经传导物质如谷氨酸盐和氨基丁酸的作用，从而使大量的氯离子进入神经细胞，使细胞功能丧失，干扰神经传导。

幼虫在接触药剂后很快停止进食，发生不可逆转的麻痹。

药剂可以渗透到目标作物的表皮，形成一个有效的储存层，有长期的药效。

本产品对鳞翅目的幼虫活性极高，如甜菜蛾、菜青虫、大豆夜蛾、烟草夜蛾、甘蔗夜蛾、银纹夜蛾、黏虫、苹果小卷蛾等，尤其是对棉铃虫和小菜蛾有特效。

18 厂址选择的可行性分析18.1 产业政策符合性分析拟建项目产品对甲氧基苯乙醛肟主要用作农药灭多威中间体、有机合成中间体等。

对甲氧基苯乙醛肟是合成农药灭多威和硫双威的重要中间体，由于灭多威和硫双成良好的杀虫效果，其生产量近年来迅速扩大，对中间体对甲氧基苯乙醛肟的需求也随之扩大。

本项目产品还可作为工业锅炉内给水化学除氧剂，它与传统锅炉化学除氧剂相比，具有用量少，除氧效率高，无毒，无环境污染等特点，是亚临界锅炉的停用保护和钝化处理的最佳药品，也是在中、高压锅炉给水中取代联氨等传统给水化学除氧剂的理想产品，市场前景广阔。

因此，本项目的实施不仅必要，而且将会产生较好的经济和社会效益。

根据《产业结构调整指导目录（2011年本）（修正）》（国家发改委第9号令），项目产品的生产未列入其中（包括鼓励类、限制类及淘汰类三大类），即本产品的生产属于国家允许类。

18.2 与当地规划的符合性分析18.2.1 与东明县总体发展规划符合性分析根据《东明县城市总体规划（2011-2030）》，东明县城市性质是：“山东省石化基地之一；鲁西南入省门户；以石化与农副产品加工为主的宜居园林城市”。

规划将县域划分为北部、南部和西南部三大城镇功能区。

其中，北部城镇功能区以主城区为主体，包括菜园集镇、武胜桥镇、陆圈镇、沙窝镇及东明化工园，化工为其主要产业职能。

主城区具有较好的发展条件，有一定的人口规模，有一定的工业基础，服务设施较为完善，交通条件相对优越，是县域发展的龙头，在服务东明，对接菏泽的过程中将发挥主导作用。

城镇地域空间结构规划形成“三轴三区，一线一带，一主一次”的城镇空间布局结构。

三轴之一即包括南北向沿G106产业发展轴。

“一主一次”辐射南北片区的两个中心，其主中心为北部中心城区，即是主城区、菜园集、武胜桥、陆圈与东明化工园区组成的组合城镇。

中心城在空间结构上坚持集约紧凑的布局模式，形成“一主四辅，组成城镇“的城市布局结构》：“一主”，指的是既有城区的发展壮大，形成主城区，并建设新行政中心。