㊃专题㊃通信作者:张松筠,E m a i l :2574459696@q q.c o m 内分泌代谢罕见病的诊断和治疗高 明,张松筠(河北医科大学第二医院内分泌科,河北石家庄050000) 摘 要:内分泌代谢系统包括内分泌腺体和内分泌组织,通过分泌激素调节人体机能㊂内分泌罕见病发病隐匿,临床表现与常见病有重叠,其中不少疾病属于遗传病,诊断依赖基因检测,常规治疗效果欠佳㊂根据2018年我国发布的第一批罕见病目录中疾病主要累及的内分泌器官,选择卡尔曼综合征㊁B 型胰岛素抵抗㊁低磷性佝偻病等典型的内分泌罕见病,从垂体㊁胰腺㊁骨代谢3个方面对内分泌罕见病的致病机制㊁临床特点㊁治疗方法做一系统阐述㊂关键词:罕见病;卡尔曼综合征;自身免疫性垂体炎;特殊类型糖尿病;代谢性骨病中图分类号:R 596.3 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)03-0219-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.03.005D i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f r a r e d i s e a s e s o f e n d o c r i n em e t a b o l i s m G a o M i n g ,Z h a n g S o n g yu n D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n g d i n g a u t h o r :Z h a n g S o n g y u n ,E m a i l :2574459696@q q .c o m ,A B S T R A C T :T h e e nd o c r i n eme t a b o l i cs y s t e mi n c l u d e se n d o c r i n e g l a n d sa n de n d o c r i n e t i s s u e s t h a t r e g u l a t eb o d yf u n c t i o nb y s e c r e t i ngh o r m o n e s .T h e p r o gr e s so f e n d o c r i n e r a r ed i s e a s e s i s c o n c e a l e d ,a n dt h e c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s o v e r l a p w i t hc o mm o nd i s e a s e s .M a n y o f t h e ma r e g e n e t i c d i s e a s e s ,a n d t h e d i a g n o s i s d e p e n d s o n g e n e t i c t e s t i n g .T h e c o n v e n t i o n a l t r e a t m e n t i sn o t e f f e c t i v e .A c c o r d i n g t ot h e f i r s t r a r ed i s e a s ec a t a l o gu e i s s u e d i nC h i n a i n2018a n dt h e e n d o c r i n eo r g a n sm a i n l y i n v o l v e d ,w e s e l e c t t y p i c a l e n d o c r i n e r a r e d i s e a s e s s u c h a sK a l l m a n n s y n d r o m e ,t y peB i n s u l i n r e s i s t a n c ea n d h y p o p h o s p h a t e m i cr i c k e t sf o rf u r t h e ri n v e s t i g a t i o n .W i t hr e s p e c tt o p i t u i t a r y,p a n c r e a t i ca n d b o n e m e t a b o l i s m ,t h e p a t h o g e n e s i s ,c l i n i c a lf e a t u r e s ,t r e a t m e n t m e t h o d so fe n d o c r i n er a r ed i s e a s e sa r es y s t e m a t i c a l l y e l a b o r a t e d .K E Y W O R D S :r a r e d i s e a s e ;K a l l m a n n s y n d r o m e ;a u t o i mm u n e h y p o p h y s i t i s ;s p e c i a lt y pe d i a b e t e s m e l l i t u s ;m e t a b o l i cb o n e d i s e a se张松筠,医学博士,河北医科大学第二医院内分泌科副主任㊁主任医师㊁教授㊁博士研究生导师㊂河北省药学会罕见病药学专业委员会主任委员,兼任中华医学会内分泌代谢学分会青年委员,河北省遗传学会遗传咨询专委会副主任委员,河北省医学会心身医学分会候任主任委员,河北省药学会内分泌代谢药学专业委员会副主任委员㊂曾获河北省科技厅科技进步三等奖,河北省卫生厅科技进步一等奖,河北省优秀科技工作者㊂发表学术论文80余篇,参编著作4部㊂主要研究方向内分泌代谢罕见病,糖尿病与认知功能障碍,下丘脑垂体疾病㊂罕见病是指发病率很低的疾病,各国对罕见病的定义不同,国际确认的罕见病达7000种,约占人类疾病的10%㊂我国按照世界卫生组织对罕见病的界定(患病人数占总人口的0.65ɢ~1ɢ之间的疾病或病变),目前有1680万左右的罕见病患者㊂我国2018年颁布的第一批罕见病目录中的121种疾病,与内分泌相关的罕见病占到了二十余种㊂内分泌疾病罕见而隐秘,在诊断和治疗上都有很大难度㊂内分泌代谢疾病多和激素有关,内分泌罕见病也伴有激素水平的异常,与一些常见病的临床表现类似,临床误诊率较高㊂因此,有必要提高临床医生尤其内分泌专科医生对内分泌罕见病的认识,了解其特殊的致病特点和发病机制,掌握鉴别诊断的手段和治疗的方法㊂本文就我国罕见病目录中涉及的内分泌罕见病的典型疾病,从垂体㊁胰腺㊁骨代谢3个不同方面做一综述㊂1 下丘脑/垂体与内分泌罕见病1.1 卡尔曼综合征(K a l l m a n ns yn d r o m e ,K S ) K S 是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症(I HH ),占I HH 比例的40%~60%㊂1944年因美国解剖学家K a l l m a n n 报道性腺发育不良合并无嗅球3个家系而冠名为K a l l m a n n 综合征㊂K S 多见于男性,男性患病率为1/8000,女性患病率为1/40000,男性患病率远高于女性㊂K S 的发病机制尚不明确,目前认为可能是起源于嗅基板的㊃912㊃‘临床荟萃“ 2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2019,V o l 34,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.G n R H神经元在胚胎时期的不正常迁徙所致[1]㊂患者多以性腺发育不良就诊㊂K S作为除外诊断,首先需要结合病史,评估患者第二性征㊁垂体前叶功能㊁染色体核型㊁骨龄,进一步行G n R H兴奋实验㊁垂体及下丘脑影像学等检查,除外因甲状腺功能减退㊁垂体占位㊁T u r n e r综合征㊁慢性消耗性疾病等引起的青春发育障碍,结合嗅觉测试或者M R I检查嗅球和嗅沟发育情况,并根据基因检测筛查有无致病基因最终确诊㊂K S有家族性和散发性,后者占到2/3,其遗传方式有3种:X连锁隐性遗传,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,具有明显的临床和遗传异质性,呈现1个或多个基因突变㊂目前相关基因有18种[2], K A L1㊁F G F R1㊁P R O K R2㊁P R O K2㊁C H D7以及F G F8被鉴定为K S致病基因,但只能解释25%~ 30%的K S病例㊂对D U S P6㊁S P Y R4㊁I L17R D㊁S E MA3A㊁WD R11㊁N E L F㊁H S6S T1㊁H E S X1等K S 的候选基因研究较少㊂K S致病基因以K A L1最常见㊂K A L1编码一种细胞膜外糖蛋白a n o s m i n-1,以X连锁隐形遗传方式遗传,约33%~70%的家族性患者以及3.1%~27.8%的散发病例携带该基因突变[3]㊂K S的遗传模式不仅局限于孟德尔定律的单基因突变,多个致病基因的杂合突变也被越来越多证实存在于K S的遗传致病过程㊂2006年D o dé等[4]首次报道了P R O K R2和K A L1两个致病基因的杂合突变导致K S㊂这种多个基因位点的突变此后被证实存在多个家系中,约2.5%~7%的K S的致病基因遗传模式为至少两个致病基因的杂合突变[5-6]㊂目前K S的致病基因和分子遗传模式仍在进一步的研究探索当中㊂K S的治疗原则包括:替代和补充治疗,模拟生理分泌模式,按时按需补充㊂目前比较经济的治疗方法是先用性激素促进第二性征发育,至有生育要求时再采用促性腺激素或G n R H类似物,必要时联合人工辅助生殖达到生育目的㊂K S的基因治疗仍在摸索中㊂1.2自身免疫性垂体炎(a u t o i mm u n eh y p o p h y s i t i s,AH) A H是一种自身免疫介导的炎症侵犯垂体及其邻近器官导致的罕见疾病㊂国外研究报道该病在垂体病变中发病率为0.3%~0.8%,我国A H的发病率尚未见统计报道㊂淋巴细胞性垂体炎(L Y H)是其中最常见的亚型,由G o u d i e和P i n k e r t o n在1962年首次报道,根据炎症累及范围可分为淋巴细胞性腺垂体炎㊁漏斗神经垂体炎和全垂体炎,临床表现与累及范围有关,其中腺垂体炎多发生于女性,男女发病比为1ʒ4,尤其妊娠或产后出现垂体占位需除外该病㊂目前病因是自身免疫反应,但具体的自身免疫机制尚不清楚[7]㊂淋巴细胞性腺垂体炎表现为垂体前叶单一轴或多轴的垂体功能减退,头痛㊁呕吐㊁视野缺损等颅内占位性症状;漏斗神经垂体炎则表现为尿崩症㊁高泌乳素血症;全垂体炎上述两类症状均有[8]㊂L Y H有30%合并其他自身免疫病,其中最常见的是桥本甲状腺炎和G r a v e s病,也有合并1型糖尿病㊁A d d i s o n病㊁甲状旁腺功能减退症等,现归类为自身免疫性多发性内分泌腺病综合征(A P S)亚型的一种[7]㊂因L Y H的临床表现和垂体瘤㊁R a t h k e裂囊肿㊁生殖细胞瘤等类似,临床鉴别诊断较为困难,目前的诊断金标准为病理诊断,但临床上仍有迹可循[9]㊂与垂体瘤相比,L Y H更早出现头痛,激素可表现为单一的促肾上腺皮质激素(A C T H)或促甲状腺激素(T S H)减少,垂体功能减退程度与影像学病灶大小不成正比,垂体MR I上呈明显均匀性强化,可伴有硬脑膜尾征;还可根据G u t e n b e r g等[10]提出的影像学评分系统对疑似患者进行评分,得分负值越大越支持L Y H诊断,正值越大越支持垂体瘤诊断㊂颅咽管瘤㊁生殖细胞瘤好发于儿童和青少年,前者C T检查多发现钙化,后者部分伴有血和脑脊液绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白(A F P)水平升高且对放疗敏感㊂结核㊁浆细胞瘤㊁淋巴瘤㊁组织细胞增生症等全身性疾病累及垂体常有相关病史或垂体外表现,临床上可据此鉴别㊂抗垂体抗体高滴度阳性对L Y H 的有诊断价值,目前的抗垂体抗体包括催乳素细胞抗体㊁烯醇化酶㊁生长激素抗体㊁P G S F1a和P G S F2抗体等[11],还未有正式应用于临床的诊断学指标㊂L Y H病理早期大体标本质地较坚韧,垂体增大,镜下有大量淋巴细胞浸润,主要是C T4+T细胞和B细胞,也有浆细胞㊁肥大细胞等炎症细胞浸润,没有多核巨细胞和肉芽肿形成㊂病程后期,淋巴组织有不同程度的萎缩和纤维化[12]㊂L Y H是除外性诊断,根据流行病学㊁临床症状㊁影像学和内分泌相关检查高度可疑的,条件允许可行经蝶鞍垂体活检明确病理,也有学者认为可糖皮质激素实验性治疗2周后观察垂体变化,如果肿大的垂体缩小㊁增粗的垂体柄变细或临床症状明显减轻,则支持诊断,无需再行有创活检[13]㊂L Y H的一线治疗为免疫治疗,首选糖皮质激素,方案和疗程目前尚无统一的标准,国外报道多为静脉糖皮质激素冲击治疗后序贯为口服糖皮质激素,北京协和医院垂体治疗中心选择单纯口服糖皮㊃022㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.质激素治疗也取得了较好的疗效㊂L Y H停药后复发率高达38%[14],激素减量慢,维持时间长,复发率减低㊂糖皮质激素的不良反应限制了长期应用,对不能耐受糖皮质激素治疗㊁糖皮质激素不敏感或反复复发的患者可采用其他免疫抑制剂治疗,包括硫唑嘌呤㊁环磷酰胺㊁甲氨喋呤等,近年来单克隆抗体利妥昔单抗也被用于一些病例的治疗[15]㊂手术治疗大部分为病理诊断服务,手术切除肿物会导致不可逆的垂体功能低下,因此只有当患者有明显的颅内高压症状或者视力严重进行性下降,或者免疫治疗无效,才应用手术治疗[16]㊂放疗也应用于复发性或手术㊁免疫治疗无效的L Y H患者,但其安全性和有效性还需大样本的前瞻性研究证实㊂对存在垂体前叶功能低下的患者,根据激素水平给与相应的激素替代治疗,部分患者在病情缓解㊁肿块缩小后垂体功能可以恢复㊂对存在高泌乳素血症的患者给与多巴胺受体激动剂,对存在中枢性尿崩症的患者给与醋酸去氨加压素治疗㊂2胰腺与内分泌罕见病2.1自身免疫性胰岛素受体病又名B型胰岛素抵抗综合征,是由于周围循环中产生的胰岛素受体抗体结合胰岛素受体而导致严重的胰岛素抵抗㊂临床表现为难以控制的高血糖(部分伴低血糖)㊁黑棘皮病㊁雄性化,有时伴有其他免疫系统疾病如系统性红斑狼疮等㊂该病临床罕见,自1970年K a h n等[17]首次报告以来,尚无相关的流行病学报道,国内外文献报告的病例不超过100例㊂美国国立卫生研究院(N I H)的24例B型胰岛素抵抗综合征的队列研究中,83%为女性患者,发病年龄多在30~50岁之间㊂胰岛素抵抗在2型糖尿病中常见,但在严重胰岛素抵抗[胰岛素用量超过200~300U/d,空腹血胰岛素(F I N S)>70U/L和(或)负荷后胰岛素(P I N S)> 350U/L],以及多次酮症或酮症酸中毒入院的非肥胖型2型糖尿病患者中需注意除外该病㊂致病因素为胰岛素受体抗体的产生,高滴度的的抗体拮抗胰岛素和胰岛素受体结合,引起高血糖和高胰岛素血症,低滴度的抗体具有激活胰岛素受体的作用,引起高血糖和低血糖交替出现[18]㊂高胰岛素血症还可导致黑棘皮病和卵巢分泌雄激素过多,引起女性男性化表现[19]㊂B型胰岛素抵抗的治疗为免疫治疗,免疫抑制剂的联合治疗为主要治疗方案,糖皮质激素联合环磷酰胺在数个病例报道中的疗效得到证实[20]㊂而利妥昔单抗也能够使病情缓解并且副作用更小[21]㊂在一项22例B型胰岛素抵抗的的前瞻性队列研究中,应用利妥昔单抗联合糖皮质激素㊁环磷酰胺强化治疗,缓解后硫唑嘌呤维持治疗的免疫抑制剂组合治疗方案,86.4%的患者在5个月病情完全缓解,13.6%的患者在2年复发[22]㊂2.2W o l f r a m综合征W o l f r a m综合征是以1型糖尿病,视神经萎缩,神经性耳聋,中枢性尿崩症为主要症状的疾病,其中1型糖尿病和视神经萎缩是主要的诊断标准㊂本病由W o l f r a m和W a g e n e r在1938年首次报道㊂W o l f r a m综合征在英国的发病率为1/770000,在北美发病率为1/100000[23],我国尚缺乏相关的流行病学数据,目前我国报道的W o l f r a m综合征不超过30例㊂该病的首发表现为非免疫介导的胰岛素依赖的糖尿病,在出生后的第1个10年内出现,平均诊断年龄6岁㊂眼部病变多于糖尿病诊断后2~3年出现,诊断的平均年龄为11岁㊂眼部病变表现为非糖尿病视网膜病变的退行性视神经病变,98%为视神经萎缩,早期有色觉缺失和视野缺损,后期视力下降㊂其他的神经退行性病变包括神经性耳聋㊁神经源性膀胱㊁共济失调㊁脑组织萎缩等㊂对内分泌系统的影响除了糖尿病,约70%患者合并有中枢性尿崩症,部分还伴有性腺功能不全[24]㊂W o l f r a m综合征目前已被证实为常染色体隐性遗传病,基因W F S1的突变占绝大多数[25],W F S1编码w o l f r a m i n(1种内质网转运膜糖蛋白),在胰岛β细胞㊁视神经㊁下丘脑㊁大脑皮层高表达,在维持内质网内环境稳态的过程中发挥重要作用㊂而C I S D2 (W F S2)基因编码的E R I S是内质网小分子蛋白,其隐性突变导致一种不同类型的W o l f r a m综合征2,临床表现有上消化道溃疡㊁血小板聚合障碍,但没有中枢性尿崩症和精神障碍[26]㊂W o l f r a m综合征包括对症治疗,内质网治疗,基因治疗3个方面㊂①糖尿病和尿崩症的治疗包括给予相应的胰岛素㊁去氨加压素,监测血糖和电解质变化;神经源性膀胱可采用理疗㊁导尿或副交感药物治疗;自主神经病㊁焦虑抑郁等症状可参照相应的药物治疗;艾地苯醌可能延缓视神经萎缩;退行性中枢神经病变可通过康复治疗改善㊂②内质网治疗方面,4-苯基丁酸㊁牛磺脱氧胆酸是食品药品监督管理局(F D A)批准的用于治疗W o l f r a m综合征的药物,属于蛋白折叠的分子伴侣,能够减轻内质网应激导致的细胞死亡,改善胰岛β细胞功能[27]㊂肌内质网钙三磷酸腺苷酶(S E R C A)㊁钙离子通道的赖氨酸受体和肌醇三磷酸受体在维持内质网钙稳态方面有重要作用,针对这些位点的靶向药物如丹曲洛林能够在㊃122㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.动物模型中阻止β细胞死亡和神经元变性[28]㊂③基因治疗如多能干细胞移植治疗㊁基因编辑治疗等还在研究探索中㊂3骨代谢与内分泌罕见病3.1低磷性佝偻病(h y p o p h o s p h a t e m i c r i c k e t s)由于F G F23分泌增加和肾磷酸盐消耗导致儿童佝偻病和骨软化,发病率约1ʒ20000㊂临床表现为骨痛㊁身材矮小㊁骨骼畸形㊁牙齿异常等[29]㊂人体中磷的调节激素主要有3个,甲状旁腺激素(P T H)㊁成纤维细胞生长因子23(F G F23)和1,25-(O H)2D3,三者相互间存在着反馈调控网络,共同维持着血磷的稳定㊂辅助检查包括骨代谢指标,骨密度和骨骼X 片㊂F G F23介导的低磷性佝偻病表现为P T H正常或稍高,碱性磷酸酶水平增高,血25-(O H)D3和1, 25-(O H)2D3正常或下降,F G F23水平升高,低血磷㊁高尿磷,血钙基本正常,尿钙正常或偏低㊂骨骼X线改变主要在长骨的干骺端,如胫骨㊁股骨远端㊁桡尺关节处,表现为骨骺板钙化带消失或增宽㊁骨干弯曲畸形㊁骨质疏松等,骨骼畸形多表现为下肢 O 型腿或 X 型腿㊂骨密度检查在该病中的变化较大,其诊断价值尚待商讨㊂由于临床表型类似,基因检测在低磷性佝偻病中有重要作用,根据致病因素不同可分为X连锁的低磷血症性佝偻病(X L H R),常染色体显性遗传性低磷性佝偻病(A D H R),常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病(A R H R),肿瘤相关性低磷性佝偻病(T I O)㊂这4种病因通过直接或间接升高F G F23水平引起肾脏磷酸盐排泄增多致病㊂F G F23主要是骨骼细胞合成分泌,在近端肾小管下调钠磷转运体的表达,抑制肾小管对磷的重吸收,还可抑制1-α羟化酶的活性,降低血清1,25-(O H)2D3水平,减少肠道对磷的摄取,在低磷性佝偻病中起着关键性作用[30]㊂在遗传性低磷性佝偻病中,80%为X L H R,由X染色体上的P H E X基因失活突变引起,P H E X失活导致F G F23合成与分泌增多,尿磷排出增多,血磷水平下降㊂A D H R是致病基因是F G F23,突变的F G F23蛋白不能被正常降解,体内F G F23水平升高,尿磷排出增加,血磷水平下降㊂A R H R根据其发病机制可分为两型㊂A R H R1型由D M P1基因失活突变导致体内F G F23水平明显增高;A R H R2型由E N P P1基因失活突变通过调控成骨细胞分化过程影响F G F23的表达,升高体内F G F23水平,引起低磷性佝偻病㊂治疗方面,如果是T I O相关的低磷性佝偻病应寻找并切除肿瘤灶,术后血磷将逐渐恢复正常㊂对于遗传性低磷性佝偻病的推荐方法是联合使用活性维生素D(骨化三醇)与磷酸盐㊂治疗目标是纠正骨骼畸形㊁维持正常生长速度㊁缓解骨痛㊂治疗过程中应监测骨骼影像学变化㊁生长速度㊁骨痛变化,同时为避免药物不良反应密切监测P T H㊁血尿钙水平,随时调整药物剂量[31]㊂磷酸盐因在体内代谢较快,故血磷水平不作为评估和治疗目标㊂靶向治疗药物F G F23抗体已进入临床研究阶段,将来能够成为治疗X L H的新型药物[32]㊂3.2成骨不全症(o s t e o g e n e s i s i m p e r f e c t a)是以骨脆性增加㊁反复骨折㊁骨骼畸形为特点的单基因遗传性骨病,骨骼外表现还包括牙本质发育不全㊁蓝巩膜等㊂成骨不全的患病率为1/20000~1/10000㊂临床有上述特点的患者还应完善肝肾功能,血清骨代谢指标如甲状旁腺激素㊁25羟维生素D㊁钙磷碱性磷酸酶㊁骨吸收指标β-胶原降解产物,骨密度,骨骼X 线片㊂结合患者幼年起病㊁骨质疏松㊁反复骨折㊁骨骼畸形,低25羟维生素D和高β-胶原降解产物可临床初步诊断成骨不全症㊂进一步确诊还需基因检测㊂90%以上成骨不全由C O L1A1/2突变引起,属常染色体显性遗传㊂成骨不全呈遗传异质性,按照遗传方式和临床变现可分为Ⅰ~ⅩⅥ共16个亚型[33],其中Ⅰ~Ⅳ型由常染色体C O L1A1/2显性突变所致,引起编码I型胶原蛋白合成异常,而I型胶原蛋白对于保持骨骼的韧性㊁延展性以及钙盐沉积和矿化具有重要作用㊂除了C O L1A1/2突变外,目前已确认的成骨不全的致病基因还有17种,包括I F I T M5㊁P P I B㊁S E R P I N F1㊁C R T A P㊁S E R P I N H1㊁F K B P10㊁S P7㊁B M P1㊁T M E M38B㊁P L O D2㊁P3H1㊁P4H B㊁P P I B㊁S E C24D㊁S P A R C㊁WN T1和C R E B3L1㊂其中除V型的致病基因I F I TM5为常染色体显性遗传外,其余均为常染色体隐性遗传,通过影响I型胶原蛋白翻译后处理㊁骨骼矿化或成骨细胞分化,导致成骨不全㊂成骨不全的基础治疗是补充钙和维生素D,另外双膦酸盐㊁甲状旁腺N端1-34片段㊁R A N K L单克隆抗体㊁骨硬化素单克隆抗体㊁转化生长因子β(T G F-β)单克隆抗体等新药为成骨不全治疗提供了更多的选择㊂双膦酸盐能选择性结合骨骼羟磷灰石,通过抑制破骨细胞活性,抑制骨吸收,是治疗成骨不全的主要药物㊂儿童成骨不全患者尽早使用双膦酸盐能有效提高骨密度㊁增加身高㊁降低骨转换指标㊁降低骨折率,但骨折期间的使用仍有待商榷[34]㊂特立帕肽为P T H的N端1~34片段,具有促进骨形成的作用,目前主要用于骨质疏松症的治疗,对增加成骨不㊃222㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.全成人的骨密度效果显著[35]㊂靶向治疗在近些年也有很大进展,作用于破骨细胞R A N K L/R A N K通路的R A N K L抑制剂狄诺塞麦已经上市,可能会成为未来治疗成骨不全的有效药物;作用于成骨细胞W n t//β-c a t e n i n通路的骨硬化素抑制剂和作用于成骨细胞S m a d s信号通路的T G F-β抑制剂在动物模型中已观察到效果,有望今后成为新型的成骨不全治疗药物[36-37]㊂此外,成骨不全的基因诊断对不同分型的患者个体化治疗有指导意义,如S E R P P I N F1基因突变所致的Ⅵ型成骨不全对双膦酸盐治疗效果欠佳,而对R A N K L抑制剂狄诺塞麦有很好的疗效㊂因此基因诊断和分型对成骨不全有重要价值,并能提供准确的遗传咨询信息㊂内分泌罕见病累及器官多,常合并有多系统疾病,一部分患者首诊于其他科室,因此需要临床医生认识和掌握内分泌罕见病的特点,能够在疑难病症的诊治过程中发现疑点,联系到相关的疾病㊂大多数的内分泌罕见病属于遗传性疾病,基因检测分型在其诊断和治疗中的作用近年来显得更加重要㊂随着测序技术的发展与推广,内分泌罕见病发病机制的研究将更加深入,也将进一步推动靶药物和基因治疗的研发㊂参考文献:[1] H u Y,B o u l o u x P M.N o v e l i n s i g h t si n F G F R1r e g u l a t i o n:l e s s o n sf r o m K a l l m a n n s y n d r o m e[J].T r e n d s E n d o c r i n o lM e t a b,2010,21(6):385-393.[2] M a i o n eL,D w y e r A A,F r a n c o u B,e ta l.G E N E T I C SI NE N D O C R I N O L O G Y:g e n e t i c c o u n s e l i n g f o r c o n g e n i t a lh y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m a n d K a l l m a n n s y n d r o m e:n e wc h a l l e n g e s i nt h ee r ao fo l i g o g e n i s m a n dn e x t-g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g[J].E u r JE n d o c r i n o l,2018,178(3):R55-R80.[3] Z h a n g S,X uH,W a n g T,e t a l.T h eK A L1p V a l610I l em u t a t i o ni s a r e c e s s i v em u t a t i o n c a u s i n g K a l l m a n ns y n d r o m e[J].F e r t i lS t e r i l,2013,99(6):1720-1723.[4] D o déC,T e i x e i r aL,L e v i l l i e r s J,e t a l.K a l l m a n ns y n d r o m e:m u t a t i o n s i n t h e g e n e s e n c o d i n g p r o k i n e t i c i n-2a n d p r o k i n e t i c i nr e c e p t o r-2[J].P L o SG e n e t i c s,2006,2(10):e175. 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