肿瘤干细胞耐药机制研究进展_赵小琴

肿瘤干细胞及其耐药机制欧扬郭秀丽(山东大学药学院新药药理研究所,济南250012)摘要肿瘤干细胞是存在于造血系统肿瘤和一些实体瘤中具有干细胞特性的细胞。

肿瘤干细胞假说认为,经药物治疗后肿瘤复发和转移与肿瘤干细胞残存有密切关系。

其原因可能是肿瘤干细胞高表达ABC转运蛋白和B c-l2抗凋亡蛋白,同时其本身又具有一些干细胞特性。

对肿瘤干细胞耐药机制的研究,将有助于发现新的肿瘤治疗靶点和更好的抗癌策略。

关键词肿瘤干细胞;耐药性;ABC转运蛋白;治疗中图分类号R730.2Tum or Ste m C ells and D rug R esistance OU Yang,GUO X i u-L i(D e part m ent of N e wdrug P har m a-cology,School of Phar m aceu tical S ciences,Shandong University,Ji nan250012,China)Abst ract The tum or ste m ce lls possessing ste m ce lls properties have been descri b ed i n hae m atopo ietic cancer and so m e so lid tu m ors.It is believed the regenera ti o n and displace of cancer after che m otherapy have ti g h ten relati o n w ith the residual tu m or ste m ce lls.The m ain reason is t h at tum or ste m cells over-ex-press ATP-b i n d i n g cassette drug transporters and B c-l2.M oreover,tu m or ste m ce lls have the character o f ste m cells.M ore insight into the m echan is m s o f tum or ste m cells m ight he l p l e ad to ne w therapeutic tar-gets and better anticancer strateg i e s.K ey w ords tum or ste m cells;drug resistance;ATP-b i n d i n g cassette drug transporters;t h erapy在肿瘤研究中,干细胞研究帮助人们加深对肿瘤的发生、发展及转移的认识。

・肿瘤干细胞专栏・肿瘤干细胞及其耐药性的研究进展余　宏,张昌明,吴永寿R e sea rch p r o g re ss i n cance r s tem ce lls and the ir d rug re sistanceHo ng Yu,Chang2M i ng Zhang,Y o ng2Sho u W u云南省第二人民医院耳鼻咽喉头颈外科,云南昆明650021D epart m ent of O tolaryngology Head and N eck Surgery,Second Peopleπs Hospital of Yunnan Province,Kunm ing,Yunnan650031,P.R.China通讯作者:余　宏Corres pondence t o:Hong Yu　Tel.:861015974826580　E mail:yh2002523@基金项目:云南省第二人民医院资助项目(2008yk005)Gran t:Second Peop leπs Hos p ital of Yunnan Pr ovince Grant(2008yk005)收稿日期:2009209201接受日期:2009211217[Ab s trac t]　Trad iti o na l theo ri e s sugge st tha t tum o r g r ow th o ccu rs w hen a ll tum o r ce lls w o rk to ge the r and re su lt i n p r o li fe ra ti o n,so tre a t m e n t ha s bee n m a i n l y d irec te d aga i n st the m a j o rity o f the ce lls i n tum o r tis sue,w h i ch o fte n re l ap se,m e ta s ta s i ze,and l ead to tre a t m e n t fa il u re.A s cance r stem ce lls have be en succe ssfu ll y iso l a te d fr om d i ffe ren t tum o r tis sue s,i n2dep th s tudy o f the ir func ti o n i n re l a ti o n to trad iti o na l cance r tre a t m e n t face s e no r m o u s cha ll e nge s.A t the sam e ti m e,a new theo re ti ca l ba s is ha s be en p r o vi de d fo r the i n2dep th study o f tum o ri gene s is the eva l ua ti o n o f p r o gno s is o f cance r the rap y.A lso,new i dea s have bee n i n tr o duce d fo r cance r the rap y. The re fo re,rad i ca l tre a t m e n t o f cance r can be ach i eve d th r o ugh killi ng cance r s tem ce lls.Th is a rti c l e re vi ew s the re sea rch p r o g re s s o n cance r stem ce lls and the ir d rug re s is tance.Key wo rd s:S tem ce lls,cance r s tem ce lls,d rug re s is tance【摘　要】　传统理论认为肿瘤生长是所有肿瘤细胞一起增殖的结果,因而治疗方法主要是针对肿瘤组织内的大多数细胞,其结果是常有复发和转移,使治疗失败。

肿瘤干细胞靶向治疗及其机制研究近年来，肿瘤干细胞成为肿瘤治疗的研究热点之一。

由于肿瘤干细胞在肿瘤形成、生长、转移和复发中扮演重要角色，因此靶向肿瘤干细胞的治疗策略备受关注。

本文将从肿瘤干细胞的概念、靶向治疗的策略和机制研究三个方面进行探讨。

一、肿瘤干细胞的概念肿瘤干细胞（tumor-initiating cells，TICs），也称为肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs），是具有自我更新、多向分化和肿瘤形成能力的一类细胞。

相比于普通肿瘤细胞，肿瘤干细胞具有更强的化疗和放疗抗性，并且能够通过增殖和分化产生亚克隆细胞，从而导致肿瘤复发和转移。

二、肿瘤干细胞靶向治疗的策略靶向肿瘤干细胞的治疗策略主要包括以下几种：1. 靶向肿瘤干细胞表面标志物：肿瘤干细胞表面标志物通常是肿瘤干细胞的识别标记，因此靶向这些标志物是目前最常用的治疗策略之一。

例如，针对CD44和CD133等标志物的单克隆抗体已被用于治疗多种肿瘤。

2. 靶向肿瘤干细胞代谢特征：肿瘤干细胞具有与正常细胞不同的代谢特征，例如靶向肿瘤干细胞的能量代谢途径已成为治疗肿瘤干细胞的新方向。

3. 靶向肿瘤干细胞信号通路：肿瘤干细胞生长和分化受到多种信号通路的影响，因此靶向这些信号通路也成为治疗肿瘤干细胞的一种策略。

例如，针对Wnt、Hedgehog、Notch等信号通路的抑制剂已被用于治疗多种肿瘤干细胞。

三、肿瘤干细胞靶向治疗的机制研究肿瘤干细胞靶向治疗的机制研究主要包括以下几个方面：1. 抗肿瘤药物和放疗的抗性机制：肿瘤干细胞由于表达多种ABC转运蛋白等机制而对抗肿瘤药物和放疗产生抗性。

此外，肿瘤干细胞代谢特征的改变和DNA 修复能力的提高也是导致肿瘤干细胞抗性的机制之一。

2. 肿瘤干细胞的自我更新和多向分化机制：肿瘤干细胞的自我更新和多向分化能力是导致肿瘤复发和转移的重要原因之一。

因此，阻断肿瘤干细胞的自我更新和增加其多向分化能力已成为治疗肿瘤干细胞的新途径。

㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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肿瘤多药耐药机制的研究进展发表者：燕速多药耐药（MDR）系指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物出现耐药性的同时，对其他多种结构不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也有耐药性。

随着肿瘤化疗药物的广泛应用，肿瘤的耐药性问题越来越突出，已成为肿瘤有效治疗的主要障碍之一。

目前研究肿瘤耐药机制主要是从MDR基因表达的产物入手，探讨此类产物引起的耐药机制。

主要有P－糖蛋白（P－gP）、细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽转移酶（GST）、DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ（TOPOⅠ、Ⅱ）、多药耐药相关蛋白（MRP）和肺耐药蛋白（LRP）等。

P－糖蛋白（P－gP）P－gP是一种跨膜糖蛋白，由MDR1基因编码所产生，起外流泵作用，能将抗肿瘤药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外，降低细胞内药物浓度而导致肿瘤耐药。

这种糖蛋白是由1281个氨基酸组成的两个完全相同的单体构成，每个单体均有6个跨膜区和1个三磷酸腺苷（ATP）结合点。

跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。

大量研究证明，P－gP高表达伴随肿瘤患者预后不良，如低缓解率、高复发率、化疗疗效差、生存期短，可作为肿瘤患者预后的评价指标。

细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽转移酶（GST）GSH过度表达，能与化疗药物的氧化物质结合，从而阻止化疗药物攻击肿瘤细胞，从而产生耐药。

GST分α（碱性）、π（酸性）、μ（中性）3类，它可催化GSH与化疗药物的结合。

GSH、GST的表达强度与平均生存期有关，表达强度越高，生存期越短。

GSH、GST亦可保护细胞对抗放疗的损伤，因而产生对放疗的耐受。

DNA拓扑异构酶（TOPOⅠ、Ⅱ）DNA拓扑异构酶是一种能催化DN A超螺旋结构局部构型改变的基本核酶，分Ⅰ、Ⅱ类。

化疗药物通过该酶与DNA交联形成共价复合物，即可分割复合物，引起DNA断裂，导致肿瘤细胞死亡。

DNA拓扑异构酶同时又是许多化疗药物重要的攻击靶点，导致该酶减少或活性下降，使得可分割的复合物减少，肿瘤细胞DNA损害减少，并具有修复力，使肿瘤细胞不因DNA断裂而死亡，从而产生耐药。

肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究肿瘤细胞干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，它们在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。

然而，肿瘤细胞干性状的识别和治疗是目前肿瘤研究领域的热点问题。

本文将探讨肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究的现状。

一、肿瘤细胞干性状的识别目前，肿瘤细胞的干性状识别主要有两种方法：一种是表面标记法；另一种是功能鉴定法。

表面标记法是通过检测特定的细胞表面标记，如CD133、CD44、CD24等，来鉴定干性状；功能鉴定法则是通过判断细胞是否具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。

目前，表面标记法在识别肿瘤细胞中的干性状方面已经得到广泛应用。

比如，CD133在肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中都被证明是干性状标记物。

CD44也被广泛应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌等肿瘤的干性状识别中。

CD24则主要用于识别乳腺癌细胞中的干性状。

功能鉴定法则是通过培养肿瘤细胞，观察细胞具有的自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。

这种方法比表面标记法更加严格，可以避免由于表面标记物的低表达或变异所带来的偏差。

然而，功能鉴定法需要至少4-6周的培养时间，工作量大，并且存在着细胞质扰动的风险。

二、肿瘤细胞干性状的耐药机制肿瘤细胞干性状的耐药机制是肿瘤治疗领域的一个难点。

目前，科学家们认为，肿瘤细胞的干性状和肿瘤细胞的耐药性存在一定的关联，干性状肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性更强。

这主要与以下方面有关：1.干性状肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力更强。

一些研究表明，肿瘤细胞干性状与DNA损伤修复机制的增强有关。

拥有干性状特征的肿瘤干细胞，其DNA损伤修复或基因损失的复制等减少导致药物在其体内的作用时间缩短，不能达到临界浓度，导致化疗药物无法有效杀死肿瘤细胞。

2.干性状肿瘤细胞对药物的吸收能力更低。

肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白是细胞的主动出泵途径，可以从细胞内排出多种化疗药物，从而使肿瘤细胞获得多重耐药性。

肿瘤干细胞与肿瘤耐药性形成关联机制探索肿瘤耐药性一直是肿瘤治疗的主要难题之一。

传统的肿瘤治疗方法，如化疗和放疗，常常不能有效地根除肿瘤，因为肿瘤细胞存在一种耐药性，使得它们对治疗药物具有一定的抵抗能力。

而肿瘤干细胞的存在被认为是导致肿瘤耐药性的一个重要原因。

本文将探索肿瘤干细胞与肿瘤耐药性之间的关联机制。

首先，我们需要了解肿瘤干细胞的特点以及其在肿瘤发展中的作用。

肿瘤干细胞是一小部分存在于肿瘤组织中的细胞群体，它们具有自我更新和多向分化的能力，能够不断产生新的肿瘤细胞并维持肿瘤的生长。

与普通肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞具有较强的增殖能力和生存能力，因此更难被现有的治疗手段消灭。

其次，肿瘤干细胞与肿瘤耐药性的关系需要进一步探索。

研究表明，肿瘤干细胞在肿瘤耐药性的形成中起着重要的作用。

首先，肿瘤干细胞具有较高的抗氧化能力，能够通过清除自由基来保护自身免受治疗药物的损伤。

其次，肿瘤干细胞可以通过调节细胞周期和DNA修复机制来降低药物对其的杀伤作用。

此外，肿瘤干细胞还能通过改变细胞外基质组成和细胞附着力来逃避治疗药物对其的影响。

所有这些因素共同作用，使得肿瘤干细胞能够在治疗药物的压力下存活和繁殖，从而导致肿瘤的耐药性。

进一步了解肿瘤干细胞形成肿瘤耐药性的机制，有助于开发新的治疗策略。

目前，一些研究已经表明，针对肿瘤干细胞的治疗可能是解决肿瘤耐药性问题的有效途径。

例如，通过干细胞特异性基因的靶向治疗，可以选择性地杀死肿瘤干细胞，从而减少肿瘤的复发和耐药性的产生。

此外，还可以利用肿瘤干细胞的特性来设计新的药物传递系统，将药物直接送达到肿瘤干细胞周围区域，提高治疗的效果。

然而，要实现针对肿瘤干细胞的治疗，仍然面临许多挑战。

首先，肿瘤干细胞的特征和功能仍然不完全清楚，进一步的研究需要从肿瘤样本中更好地分离和鉴定肿瘤干细胞。

其次，由于肿瘤干细胞的存在和多样性，针对不同类型和不同阶段的肿瘤干细胞的治疗策略也需要个体化和精准化。

肿瘤干细胞与抗肿瘤药物研发摘要：肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤干细胞被认为是肿瘤的根源。

针对肿瘤干细胞的治疗方法备受关注，其中抗肿瘤药物的研发在此过程中扮演着关键角色。

本文将就肿瘤干细胞与抗肿瘤药物研发进行深入探讨，以期为肿瘤治疗提供新的思路和方法。

关键词：肿瘤干细胞，抗肿瘤药物，研发一、肿瘤干细胞的特点肿瘤是由肿瘤干细胞不断分化、增殖形成的。

肿瘤干细胞具有自我更新和分化为多种细胞类型的潜能，同时还能够抵抗传统治疗手段的作用，这使得肿瘤很难被完全根除。

肿瘤干细胞的发现为肿瘤治疗带来了希望，因为针对肿瘤干细胞的治疗有可能阻断肿瘤的生长和扩散。

因此，研究肿瘤干细胞的特点和机制对于研发抗肿瘤药物至关重要。

二、抗肿瘤药物研发的现状目前，针对肿瘤的治疗手段主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等，但这些治疗方法对肿瘤干细胞的作用并不理想。

因此，研发更加有效的抗肿瘤药物成为当前肿瘤治疗领域的研究热点。

抗肿瘤药物的研发涉及到分子生物学、药物化学、药理学等多个领域的知识和技术。

通过研究肿瘤干细胞的分子机制和生物学特点，可以找到针对肿瘤干细胞的特异性靶点，从而设计出更具针对性和效果的抗肿瘤药物。

三、肿瘤干细胞与抗肿瘤药物研发1. 研究肿瘤干细胞的特异性标志物肿瘤干细胞具有一些特异性的标志物，如表面标志物和细胞内标志物等，这些标志物对于识别和定位肿瘤干细胞至关重要。

通过研究这些标志物，可以筛选出更具靶向性的抗肿瘤药物，同时也可以开发相应的分子诊断和治疗方法。

2. 开发针对肿瘤干细胞的靶向药物针对肿瘤干细胞的治疗药物需要具有高度的选择性和有效性，同时又要尽可能减少对正常细胞的影响。

通过研究肿瘤干细胞的生物学特点和信号通路，可以研发出更加针对性和靶向性的抗肿瘤药物，以实现对肿瘤干细胞的有效治疗。

3. 结合免疫治疗和靶向治疗近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了巨大的突破，而靶向治疗也得到了广泛应用。

将免疫治疗和靶向治疗结合起来，可以更好地杀灭肿瘤干细胞并激活机体的免疫应答，从而实现更加有效的肿瘤治疗效果。

山东医药2019年第59卷第36期肿瘤干细胞的耐药机制研究进展王露瑶，吕娟，阮红杰(南京医科大学附属妇产医院/南京市妇幼保健院，南京210004)摘要:肿瘤干细胞(CSCs)理论认为肿瘤是异质性细胞群体，存在着一小部分类似于胚胎干细胞,具有无限自我更新和分裂能力的类干细胞，即CSCs,可以调控肿瘤的发生发展,通过自身的生物学特性和肿瘤微环境的保护作用而在肿瘤耐药中发挥作用。

细胞周期阻滞、DNA损伤耐受及DNA损伤修复、药物外排、上皮间质转化(EMT)等CSCs的生物学特性，低氧环境、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、慢性炎症等肿瘤微环境的特点，共同维持CSCs的干性特征，抑制化疗药物对CSCs的刺激作用,加大了肿瘤治疗的困难性。

由于其自身的生物学特性和肿瘤微环境保护作用，对常规的放化疗并不敏感，常常导致肿瘤治疗后的耐药及复发。

关键词：干细胞;肿瘤干细胞;肿瘤细胞;细胞周期;DNA损伤；DNA修复；上皮间质转化;肿瘤微环境;肿瘤相关doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.36.030中图分类号:R730.22文献标志码:A文章编号:1002-266X(2019)36-0111-04尽管目前的手术和放化疗能够减小肿瘤的体积和延长患者的生命，但肿瘤复发和多药耐药的发生仍是目前肿瘤治疗的两大障碍。

肿瘤干细胞(CSCs)理论认为,肿瘤是异质性细胞群体,存在着一小部分类似于胚胎干细胞、具有无限自我更新和分裂能力的类干细胞，调控肿瘤的发生发展［-3］。

常规的放化疗主要是针对普通的肿瘤细胞，而CSCs 对此并不敏感。

同时，随着放化疗的刺激作用及普通肿瘤细胞的清除,改变了CSCs的微环境,CSCs得到富集，增殖侵袭转移的能力进一步增强，并且对化疗药物表现出更强的耐药性,对药物的敏感性降低,甚至无反应，导致肿瘤的复发，说明CSCs在肿瘤耐药中发挥了重要作用。

对CSCs耐药机制的研究将有助于肿瘤治疗新思路的开拓。