溃疡性结肠炎发病机制及治疗研究进展

实用中医药杂志２０１８年７／１第３４卷７期（总第３０６．－￣）　

ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ　ＴＲＡＤＩＴＩＯＮＡＬ　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　２０１８．Ｖｏ１．３４　Ｎｏ．７　

溃疡性结肠炎发病机制及治疗研究进展　

刘西洋　，梅浙川　

（１．重庆医科大学２０１４￣Ｌ在职硕士研究生，重庆４０００１６；　

２．重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆４０００１０）　

［中图分类号］Ｒ２５６．３４７．４６２　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００４—２８１４（２０１８）０７—０８８５—０３　

溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ　ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）又称非特异性　

结肠炎，是一种主要累及结直肠的病因尚不十分清楚的慢　

性非特异性炎症性疾病，病变部位主要在直肠或结肠的黏　

膜与黏膜下层。Ｉ临床以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要表　现，发病年龄主要为１７　４０岁¨ｊ。发病与免疫系统紊乱、　

遗传因素、环境因素、微生物感染因素相关。现将近年来　

溃疡性结肠炎的发病机制及治疗研究进展综述如下。　

１西医发病机制　遗传因素。国外学者　对于４５４例ＵＣ患者进行研究发　

现，１０，１％患者存在有家族病史。另外，发现ＵＣ发病率与　

人种有关，如欧洲及北美白种人发病率较高，亚洲黄种人　发病率较低　。ＵＣ遗传基础主要在于基因，基因与肠上　

皮细胞屏障功能、先天免疫应答、细胞自噬和抗原识别有　

关。有研究发现关系最为密切的是ＨＬＡ—ＩＩ类基因，ＵＣ患者　结肠黏膜上皮细胞ＨＬＡ—ＤＲ抗原表达增多¨Ｊ。也有研究发　现ｍｉＲＮＡ（￣［１ｍｉｃｒｏＲＮＡ）在ＵＣ发病中起重要作用，因为发　

现其中基因可影响肠上皮细胞异常凋亡，破坏肠粘膜完整　

性及肠道屏障，导致炎症反应加重　。然而，基因遗传具　

体机制不明，主要是因ＵＣ遗传基因具有多态性，主要表现　

为免疫相关基因多态性以及与炎症相关因子白介素及白介　素受体基因多态性。　

免疫因素。肠道黏膜免疫系统在ＵＣ的发生、发展、　

转归过程中始终发挥重要作用；主要为肠道分泌细胞因子　

以及肠道免疫细胞。研究发现免疫细胞（如淋巴细胞、单　

核细胞等）和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细　

胞）经刺激后可合成一类高活性、多功能的小分子多肽类　或糖蛋白类物质及细胞因子　。研究发现ＵＣ发生与这些细　

胞因子（包括促炎因子ＩＬ一６、ＩＬ一９、ＩＬ一１２、ＩＮＦ，抗炎因　

子ＩＬ一２、ＩＬ一４、ＩＬ一１９，脂肪组织分泌瘦素，脂肪细胞分泌　脂联素）密切相关。目前认为ＵＣ患者的肠黏膜中抗炎细胞　

因子水平下降，促炎细胞因子水平升高，导致免疫调节失　

衡。此＃ｔ，ｕｃ的发病还与免疫细胞有关，如树突状细胞、巨　

噬细胞的功能紊乱可能促进肠道炎症反应的发展　Ｊ。　

Ｔ淋巴细胞凋亡因素。Ｔ淋巴细胞凋亡的异常调节可导　

致ｕｃ的发生　。Ｂｃｌ一２蛋白是一种具有抑制细胞凋亡作用　

的蛋白，可抑制ＣＤ４　Ｔ细胞凋亡。而ＣＤ４＋Ｔ细胞在肠黏膜内　过度聚集，可释放多种炎性因子和血管活性物质，促进并　

加重炎性反应。　

环境因素。在溃疡性结肠炎发病过程中，环境因素　

也起到非常重要的作用。包括饮食，抗生素和非甾体类　抗炎药的使用，主要是改变了黏膜屏障的完整性，免疫　

应答或肠腔内的微环境，最终影响炎症敏感性　Ｊ。目前　

有研究发现过量摄人肉类、蛋奶类等食物，可增加ｕｃ的　

患病风险¨　。感染和非甾体类抗炎药能暂时性启动非特　

异性炎症，破坏黏膜屏障并激活先天性免疫反应，在易感　宿主体内导致共生细菌抗原和佐剂的吸收增加，刺激持续　

性的Ｔ细胞介导的肠炎产生。　微生物影响。人体肠道内存在结构复杂、数量庞大的　

共生微生物群，其在人体肠道黏膜表面附着定植，构成肠　

道黏膜的生物屏障。正常人体肠道菌群作为生物屏障，对　

肠道的非特异性防御及维持肠道正常生理功能具有重要作　

·８８５　用。现在多数学者认为肠道菌群失调与ＵＣ发病关系密切。　

有学者研究表明ＵＣ患者肠道内的普通拟杆菌、脆弱拟杆　

菌和卵形拟杆菌属细菌的比例和数量与正常患者相比均明　显增加…　，可造成肠道菌群的生态失衡，而肠道有益菌　

群的补充可恢复肠道菌群的生态平衡，降低肠道致病菌　

产生的肠源性毒素，促进机体对营养物的消化，合成机　

体所需要的维生素，抑制病原菌的定植和侵袭。刘志威　等¨　通过分析４６例ＵＣ患者（活动期２６例，缓解期２０例）　

和２８例健康人粪便标本中大肠杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌　

数量，发现ＵＣ患者大肠杆菌数量显著高于健康人。双歧杆　菌和乳酸杆菌数量显著低于健康人；缓解期患者大肠杆菌　

数量显著低于活动期，双歧杆菌和乳酸杆菌数量显著高于　

活动期。Ｎｅｍｏｔｏ　Ｈ等¨　利用末端限制性片段长度多态性　

（Ｔ—ＲＦＬＰ）技术和实时荧光定量ＰＣＲ分析４８例ＵＣ患者的粪　便标本，发现ＵＣ患者粪便微生物菌群多样性明显降低，主　

要表现为厌氧菌（拟杆菌和梭菌亚群Ｘ１Ｖａｂ）数量明显低　于健康人，肠球菌数量显著高于健康人。总之ＵＣ患者肠道　

菌群失调主要表现为益生菌数量减少，病原微生物大量繁　

殖。　２中医病因病机　

溃疡性结肠属中医“下利”、“久泻”、“久痢”、　

“肠癖”、“痢疾”等范畴。《景岳全书》记载“凡病里　急后重者，病在广肠最下之处，而其病本则不在广肠而在　

脾。肾”。指出本虚为脾肾两虚，标实为湿、痰、热、瘀、　

毒。周福生认为病位在脾胃与大小肠，脾虚为发病之根　

本，湿热为致病之标，血瘀为局部病理变化，本虚标实，　寒热错杂是其发病特点　。危北海等¨　认为初起外邪　

留滞于大肠，郁热破血致病。病变可涉及气分与血分，初　期多属气分，久病则在血分。焦君良等¨　认为是因局部　毒邪壅滞，产生包括各种致病因素的毒邪以及病理产物的　

毒邪，阻碍气机，导致经络阻塞，气血凝滞。病延日久，　

必将毒瘀壅滞，进而化瘀成痈，损及脏腑，耗伤正气，而　

使病情反复发作迁延不愈。并提出了“从痈论治”。俞长　荣认为溃疡性结肠炎属“久泻”、　“腹痛”范畴，临床多　

见气血同病，多以肾阳亏虚为本、肝郁、湿热、血瘀等为　标　。总结素体脾气虚弱是发病基础，病因为感受外邪、　

饮食不节（洁）、情志失调等。病位在大肠，与脾、肝、　

肾、肺诸脏的功能失调有关。病机为湿邪（热）、瘀热、　

热毒、痰浊、气滞、血瘀等，病理特征表现：活动期多属　

实证，主要病机为湿热蕴肠，气血不调，而重度以热毒、　瘀热为主，反复难愈者应考虑痰浊血瘀的因素。缓解期多　

属虚实夹杂，主要病机为脾虚湿恋，运化失健。或可出现　

肝郁、肾虚、肺虚、血虚、阴虚和阳虚的临床证候¨　。　

３西医治疗　氨基水杨酸类药物。目前临床治疗轻中度的ＵＣ患者首　

先选用氨基水杨酸类药物治疗，可小剂量长期维持治疗。　氨基水杨酸类主要包括柳氮磺胺吡啶、５－ＡＳＡ类药物的改　

进剂型等。柳氮磺胺吡啶能在大肠还原生成５一ＡＳＡ及磺胺　

嘧啶，主要通过５一ＡＳＡ在炎性病变处发挥药理作用而对ＵＣ　

产生治疗作用。郎红娟等¨　关于氨基水扬酸治疗溃疡性结　

肠炎的临床研究结果显示，氨基水杨酸组治疗总有效率为　实用中医药杂志２０１８年７月第３４卷７期（总第３Ｏ６期）　

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９６．２９％，常规治疗组总有效率为８３．２％。但是，柳氮磺胺吡　

啶治疗溃疡性结肠炎不良反应较多，主要有皮疹、肝功能　

不全、血液系统等疾病；剂量服用增大还会出现消化道不　适、男性不育。美沙拉嗪是目前治疗溃疡性结肠炎常用药　

物，有研究用美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎优于柳氮磺胺吡　

啶，但在完全缓解率及复发率无明显差异，而美沙拉嗪不　

良反应要低于柳氮磺胺吡啶　。　

糖皮质激素。６０多年来糖皮质激素已经成为治疗溃　疡性结肠炎主要药物，但是糖皮质激素的不良反应较多，　

如短期不良反应为痤疮、水肿、糖耐量异常、消化道出血　

等，长期不良反应为易感染、骨质疏松、向心性肥胖、肌　

无力、儿童发育障碍等。因此，必须掌握糖皮质激素治疗　

溃疡性结肠炎适应征：①中重度活动性溃疡性结肠炎，口　

服糖皮质激素作为一线治疗　。对需住院的急性重度溃疡　

性结肠炎静脉使用糖皮质激素作为首选　。刘洪倩　将　４Ｏ例重症ＵＣ患者随机分组，治疗组用激素加氨基水杨酸治　

疗，对照组单用氨基水杨酸治疗。１２周后提示治疗组高于　

对照组，提示激素治疗有效。也有学者通过系统分析１９７４　

年至２００６年发表的糖皮质激素治疗ＡＳＵＣ的随机对照研究，　

发现总有效率６７％　。②轻中度广泛活动性溃疡性结肠　

炎，５一氨基水杨酸类药物治疗４—８周无应答者，口服糖皮　

质激素作为二线治疗诱导完全缓解　。③轻中度溃疡性　

直肠炎或者病变局限在直肠及乙状结肠的左半结肠炎，直　肠局部应用５一氨基水杨酸类药物无应答者，直肠局部使用　

糖皮质激素作为二线治疗诱导完全缓解　。为了克服传　

统药物的不良反应，一些具有高度局部活性和肝脏首过效　

应、低全身效应的新型糖皮质激素，如倍氯米松、布地奈　

德等成为药物研发的热点。倍氯米松双丙酸酯口服５ｍ　或　

１０ｍｇ／ｄ治疗广泛或左半结肠炎均有良好效果，患者耐受性　

好，对下丘脑一垂体一肾上腺轴并无抑制作用　。另外，　

糖皮质激素因为其副作用不用于溃疡性结肠炎维持治疗。　免疫抑制剂。持续存在的肠黏膜免疫失调是ＵＣ发病的　

关键，免疫抑制剂发挥作用是通过不同机制抑制Ｔ淋巴细胞　

激活与增殖，降低细胞毒性Ｔ细胞的作用，从而抑制免疫反　

应性炎症。因此，免疫抑制剂主要应用于激素治疗无效或　

激素依赖的ＵＣ，免疫抑制剂是ＵＣ的二线药物。目前常用于　溃疡性结肠炎免疫抑制有硫唑嘌呤、环孢素。王培龙等　２６］　

对免疫抑制剂治疗ＵＣ进行研究，治疗组给予硫唑嘌呤或甲　

氨蝶呤、重度的环孢素治疗，对照组常规治疗，提示中重　度ＵＣ患者选择免疫抑制剂治疗效果较佳。但是，免疫抑制　

应用于溃疡性结肠炎治疗不良反应较多，发生率较高；如　

丁辉等　对ＡＺＡ治疗ＵＣ的不良反应进行分析，其中发生　

不良反应共４３次，１个月内发生不良反应占４８％，因此必须　密切监测不良反应。　

生物制剂。生物制剂通过抑制免疫抑制途径中的关键　

因子发挥作用，目前常见生物制剂有人源性抗ＴＮＦ单克隆　

抗体如英夫利昔、阿达木单抗以及新的细胞因子抑制剂包　

括人类抗ＩＬ一１　２抗体、ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ、选择性细胞黏附分子　

抑制剂和抗ＣＤ３单克隆抗体。其中英夫利昔能加快肠道损　

伤的粘膜修复，减少激素用量。刘婧等　应用英夫利昔　治疗中重度溃疡性结肠炎２９例，治疗后１周腹泻、腹痛及　

发热症状均有好转；第６周时症状缓解率７２．４％、黏膜愈合　

率４８－３％、临床缓解率４１．４％。阿达木单抗与英夫利昔的治　

疗机制相同，但不良反应较英夫利昔少，英夫利昔不能耐　受的患者可考虑选用阿达木单抗。周正　对阿达木单抗　

治疗ＵＣ，对照组以氨基酸水杨酸或激素治疗，结果阿达　

木单抗治疗总有效率更高。生物制剂是治疗ＩＢＤ的新的方　

法，但生物制剂的价钱昂贵，故国内目前应用生物制剂的　

治疗不多。　微生物制剂。肠道细菌紊乱是肠道炎症发生的始发因　

素　。。。微生态治疗ＵＣ主要通过免疫、抑菌、加强肠道的　抵抗等发挥作用。微生态疗法是对人体的肠道的菌群的补　

充，使肠道功能恢复抵抗外来的病毒的侵蚀。益生菌制剂　

是指能促进肠道内菌群平衡、对宿主发挥有益作用的活性