神经营养因子与皮肤

皮肤性病诊疗与预防·特邀报道·

神经营养因子与皮肤

中国医学科学院中国协和医科大学皮肤病研究所周展超郑家润

传统的神经营养因子是指那些优先作用于神经细胞或者那些最初被发现具有抗神经细胞凋亡作用

的分子。但是，这一定义存在着一定的不合理性，因

为很多信使分子实际上也充当着神经营养因子的

作用。相反，一些“典型”神经营养因子还对神经系统

以外的其他组织的发育、形成过程具有重要的作用。现在看来神经营养因子对神经系统以外的组织也同

样具有重要的作用。这些具有神经营养作用的分子

包含种类繁多而复杂的分子家族，我们仅就神经营

养素家族（ＮＴｓ）和神经胶质细胞源神经营养因子（ＧＤＮＦ）家族在对皮肤组织的作用进行了文献复

习。１．ＮＴｓ及其受体

ＮＴｓ家族包括四个结构和功能密切相关的多

肽物质：神经生长因子（ＮＧＦ）、脑源性的神经营养

因子（ＢＤＮＦ）、神经营养素一３（ＮＴ一３）和神经营养素一

４（ＮＴ一４）。ＮＴｓ能与两个跨膜糖蛋白受体相互作用：高亲和力的Ｔｒｋ受体和低亲和力的受体

ｐ７５ＮＴＲ。ＮＧＦ与ＴｒｋＡ结合，ＢＤＮＦ、ＮＴ一４均与

ＴｒｋＢ结合，ＮＴ一３与ＴｒｋＣ结合，ｐ７５ＮＴＲ则都能

与这些ＮＴｓ成员结合。神经营养因子可能参与了角

质形成细胞的增殖和凋亡的调节并使之保持平衡，

因而对皮呋可能具有调节功能。

１．１ＮＧＦ和ＴｒｋＡＮＧＦ能促进Ｂ淋巴细胞的分化，对记忆Ｂ淋巴

细胞、中性粒细胞和腹膜肥大细胞具有维持作用。

ＮＧＦ／ＴｒｋＡ信号系统调节外周神经对靶组织的支

配，同时也是感觉神经细胞完全分化所必需的。在角

质形成细胞的生物学方面，ＮＧＦ和ＢＤＮＦ均具有

重要的作用。表皮角质形成细胞产生并分泌具有生

物活性ＮＧＦ，而且表达ＴｒｋＡ，ＴｒｋＢ和ｐ７５ＮＴＲ。ＮＧＦ和ＢＤＮＦ均能刺激角质形成细胞的增殖。

ＮＧＦ能保护角质形成细胞，维持恒定的抗凋亡原癌

基因Ｂｃｌ一２的水平。ＮＧＦ参与了皮肤创伤的愈合过

程，外用ＮＧＦ能使皮肤加速愈合。ＮＧＦ等神经营养

因子可能参与了人类过敏性疾病的发病过程。有报

道异位性皮炎患者血浆ＮＧＦ水平明显升高，并认

为血浆ＮＧＦ水平的升高是异位性皮炎活动的一个１７

有用指标。ＮＴｓ也可能参与了皮肤的免疫和炎症反应，如结节性痒疹皮损中ＮＧＦ表达是过度的，而

ＮＧＦ及其受体可能参与了其神经增生的过程。在皮肤的急性炎症刺激后，皮肤ＮＧＦ的受体表达明显

减少，而这种减少也可能与慢性皮肤炎症（如斑块型银屑病）有关。ＮＧＦ和ＢＤＮＦ对毛囊也有作用。在

发育的须毛毛囊上皮可观察到ＮＧＦ和ＢＤＮＦｍＲＮＡ的表达。在皮肤器官培养中也能观察到ＮＧＦ对毛囊周期的影响，它对皮肤的作用可能主要

是通过调节角质形成细胞增殖和凋亡来实现的。

１．２ＢＤＮＦ，ＮＴ一４和ＴｒｋＢＮＴ一４对小鼠胎毛的生长是必需的，而ＢＤＮＦ对慢适应纤维的机械功能具有营养作用。ＢＤＮＦ和

ＮＴ一４都是通过与ＴｒｋＢ和／或ｐ７５ＮＴＲ受体结合后发挥作用的。ＢＤＮＦ和ＮＴ一４可能在正常皮肤生理中具有一定的功能：大鼠胚胎毛囊的形成伴随发

生高水平的皮肤ＢＤＮＦ和ＮＴ一４ｍＲＮＡ；青春期大鼠皮肤，ＢＤＮＦｍＲＮＡ可在成纤维细胞中发现；人

皮肤角质形成细胞表皮中能发生ＴｒｋＢ样的免疫反应；小鼠的表皮角质形成细胞中均表达ＮＴ一４和

ＴｒｋＢ，而ＢＤＮＦ则主要在皮肤的神经束中表达｝当ＢＤＮＦ过度表达时，小鼠皮肤会出现Ｋｉ６７（细胞增

殖时所表达的一种核蛋白）染色性增强并伴随表皮明显增厚，当ＢＤＮＦ基因剔除后，细胞的增生明显

减弱；ＢＤＮＦ和ＮＴ一４均能刺激培养的表皮角质形成细胞增生。角质形成细胞源性的ＮＴ一４可能参与

了异位性皮炎的结节性皮损的发病，进一步可以推

测，ＮＴ一４或许参与了人类皮肤的神经系统和免疫

之间的联系。正常小鼠皮肤中ＢＤＮＦ和ＮＴ一４基因表达呈毛周期依赖性，在毛囊的退行期表达达到高

峰。ＢＤＮＦ和ＮＴ一４基因剔除小鼠显示退行期的延

迟减缓，相反当ＢＤＮＦ过度表达时可引起退行期的

加快，毛发长度也会缩短。在皮肤器官培养中也发现ＢＤＮＦ和ＮＴ一４能加速毛发的退行期

１．３ＮＴ一３和ＴｒｋＣＮＴ一３通过与ＴｒｋＣ及ｐ７５ＮＴＲ受体结合来发挥作用。ＮＴ一３也能与ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ结合，但是亲和

力很低。小鼠ＮＴ一３染色主要在皮下脂肪肌层和立

毛肌中呈强阳性，而ＴｒｋＢ则在皮肤神经束中呈阳１８

性染色，与ＢＤＮＦ类似，当ＮＴ一３表达过度或基因被

剔除时，角质形成细胞会相应地发生增生或减少，表

明ＮＴ一３具有刺激角质形成细胞增殖作用。据报道

人类皮肤成纤维细胞可产生ＮＴ一３，ＴｒｋＣ在表皮基

底层和颗粒层细胞、毛囊角质形成细胞、黑素细胞、

Ｐａｃｉｎｉａｎ小体、神经纤维、血管、汗腺中均有表达。ＮＴ一３／ＴｒｋＣ与毛囊也有明显的关系：毛囊中有

ＴｒｋＣ表达；ＮＴ一３和ＴｒｋＣ基因被剔除后，小鼠毛发

的生长延迟减缓，而ＮＴ－３过度表达，毛发的生长则

会明显加速；ＮＴ一３和ＴｒｋＣ在正常小鼠皮肤中的表达也呈毛周期依赖性的；毛囊器官培养中ＮＴ一３能

刺激退行期的发育；在退行期毛发的第二芽苞和毛球中能发现ＮＴ一３和／或ＴｒｋＣ的表达以及同时相

伴出现细胞凋亡；综合这些，ＮＴ一３信号主要参与了毛发生长期晚期的控制，并可能通过角质形成细胞

凋亡的调控来实现的。

１．４ｐ７５ＮＲＴ小鼠在胚胎时期和成年以后，低亲和力的

ｐ７５ＮＴＲ受体在组织中的表达非常广泛。有报道在ＮＴ一３过度表达以及Ｐ７５ＮＴＲ（一／一）这两种小鼠皮

肤中ＮＴ一３含量会升高３～４倍，在其神经节中的

ＮＴ一３水平也升高３～４倍，但是只有Ｐ７５ＮＴＲ（一／一）小鼠会同时伴有神经节内ＮＧＦ的明显减少，而在ＮＴ一３过度表达的小鼠中ＮＧＦ水平没有改变。

另一方面，ＮＧＦ过度表达的小鼠除ＮＧＦ表达增加外，神经节内的ＮＧＦ水平和Ｐ７５ＮＴＲｍＲＮＡ水平

也明显升高，同时神经节内ＴｒｋＣ的表达明显减少。

这一结果提示在交感神经中ＮＧＦ和ＮＴ－３的水平

高低受Ｐ７５ＮＴＲ水平高低所影响，而且ＮＧＦ可能会通过增加Ｐ７５ＮＴＲ的表达，减少ＴｒｋＣ的表达来

对抗ＮＴ一３的作用。Ｐ７５ＮＴＲ对毛发的调控可能具

有重要意义：毛囊中有Ｐ７５ＮＴＲ表达；Ｐ７５ＮＴＲ缺

陷小鼠毛囊周期明显加快，且毛根部位出现广泛的细胞凋亡；毛囊的生长期一退行期转换过程中，皮肤

有稳定的高水平的Ｐ７５ＮＴＲｍＲＮＡ；在退行期的外

毛根鞘中的ＴＵＮＥＬ＋／Ｂｅ！一２。角质形成细胞中只有

ｐ７５ＮＴＲ有很强的表达，而在非退行期的

ＴＵＮＥＩ。’／Ｂｃｌ２＋第二毛芽角质形成细胞中

Ｐ７５ＮＴＲ以及ＴｒｋＢ和／或ＴｒｋＣ都同时表达；

ＮＧＦ、ＢＤＮＦ和ＮＴ一３在Ｃ５７ＢＬ／６小鼠皮肤器官培

养中能加速退行期，但是这些神经营养因子却不能使缺乏Ｐ７５ＮＴＲ的器官培养皮肤的毛发的退行期

加速。这一结论显示Ｐ７５ＮＴＲ信号参与了退行期角

质形成细胞凋亡的调控。

２．ＧＤＮＦ及其相关分子皮肤性病诊疗与预防·特邀报道·

ＧＤＮＦ及其相关分子包括：ＧＤＮＦ，ｎｅｕｒｏｔｕｒｉｎ

（ＮＴＮ），ａｒｔｅｍｉｎ以及ｐｅｒｓｅｐｈｉｎ。它们均通过相同的高亲和力的受体：Ｒｅｔ酪胺酸激酶受体，进行信号

的转导，发挥生物学作用。在这个信号受体复合物中

还包括磷脂酰肌醇连接的共同受体，即神经胶质细胞源神经营养因子家族受体ａ１～４（ＧＦＲａｌ～４）。

ＧＤＮＦ与ＧＦＲａｌ受体结合，而ＮＴＮ与ＧＦＲａ２结合。ＧＤＮＦ和ＧＦＲｃｃ２受体也有较低的亲和力，而

ＮＴＮ也能与ＧＦＲａｌ结合。ＧＤＮＦ—ＧＦＲａｌ复合物的形成对于进一步结合并活化酪胺酸激酶受体Ｒｅｔ是

必需的。在细胞培养中，ＧＤＮＦ和ＮＴＮ能通过与ＧＦＲａｌ或ＧＦＲａ２结合来活化Ｒｅｔ。但是在神经元

中当它们的浓度很低时，ＧＤＮＦ和ＮＴＮ则分别优先地和ＧＦＲａｌ和ＧＦＲａ２结合。与之形成对比的

是，ＧＦＲａ３一Ｒｅｔ受体复合物仅仅只能被新发现的配体ａｒｔｅｍｉｎ活化，ａｒｔｅｍｉｎ也具有活化ＧＦＲａｌ—Ｒｅｔ

受体复合物的能力。最近，ＧＦＲａ４在鸡体中被成功克隆出来，它显示出与Ｒｅｔ结合的基本的受体复合物功能，而且这个受体复合物不能被ＮＴＮ或

ＧＤＮＦ活化，另外一个新的转化因子［３（ＴＧＦ—ｐ）配

体家族成员ｐｅｒｓｅｐｈｉｎ在体外显示出与ＧＦＲａ４一Ｒｅｔ受体体复合物结合与活化的功能。大鼠的ＧＤＮＦｍＲＮＡ的表达在外周器官中

（如：发育中的皮肤、须毛、肾、胃和睾丸）明显要高于神经组织，提示ＧＤＮＦ及其相关分子可能具有神经

元以外的广泛而重要的作用。对小鼠须毛毛囊神经支配的研究发现，ＧＤＮＦ、ＮＴＮ及其配体的动态变

化与特定的神经支配的发育过程相一致，ＮＧＦ依赖的几种有鞘神经的机械刺激感受器的发育也同时依

赖ＧＤＮＦ的信号系统，功能不同的神经末梢依赖不同的ＧＤＮＦ成员。进一步推测，在神经的生长过程

中，有可能ＮＧＦ一以及ＢＤＮＦ一反应的神经元还需要ＧＤＮＦ一反应。在Ｃ５７ＢＬ／６小鼠皮肤中，ＧＤＮＦ蛋白

和ＧＦＲａｌ的ｍＲＮＡ主要在毛发的静止期表达，此时没有ＮＴＮ和ＧＦＲａ２的转录。在生长期的早期，

皮肤中ＧＤＮＦ蛋白和ＧＦＲａｌ含量会明显减少。在

生长期一退行期的转换过程中，ＧＤＮＦ、ＧＦＲａｌ、ＮＴＮ和ＧＦＲａ２的转录达到最高水平。与正常野生

型比较，ＧＦＲａｌ（＋／一）ａｎｄＧＦＲａ２（－／一）小鼠毛囊

退行期明显加速，而且在小鼠皮肤器官培养中，

ＧＤＮＦ或ＮＴＮ会明显推迟毛囊的退行。这意味着ＧＤＮＦ／ＧＦＲＱｌ和ＮＴＮ／ＧＦＲａ２信号系统在皮肤的

生物学中具有既往没有认识到的重要的作用。毛囊

的退行期是一个细胞凋亡控制的过程，此时ＧＦＲａｌ，ＧＦＲａ２和Ｒｅｔ均有表达，当这些受体完全

或部分消失后会导致退行期的加速。在体外已证实皮肤性病诊疗与预防·特邀报道·

ＧＤＮＦ最少对黑质多巴胺能神经元的确具有抗凋

亡作用。ＧＤＮＦ和ＮＴＮ也可能会刺激发育啕毛球附近的ＧＦＲａＩ＋／ＧＦＲａ２＋／Ｒｅｔ＋第二毛芽角质形成细胞的终末分化。综合这些可以认为ＧＤＮＦ和

ＮＴＮ在毛周期的调节中具有重要的作用：下调凋

亡，防止大量的细胞死亡，抑制毛囊退行期的发展。这些发现也使得人们开始关注ＧＦＲ口Ｉ／ＧＦＲａ２／

Ｒｅｔ信号转导途径在角质形成细胞的增殖、分化、和／或凋亡中的调控。１９

长期以来人们就观察到当皮肤有外伤、炎症、变

性及神经损害时，总会引起表皮的萎缩、溃疡、功能

丧失和皮肤附属器消失等一系列的变化，这是神经营养因子对皮肤组织具有“营养作用”的一个最直观

的证据。随着不断深入的研究，几乎可以肯定的认为皮肤组织不但能产生和分泌神经因子，同时也是神

经营养因子作用的靶组织。相信随着对神经营养因子研究的不断深入，会找到很多有关皮肤科学中相

关问题的答案。

核酸扩增技术在性病检测中的应用

中国疾病预防控制中心性病麻风病防治技术指导中心尹跃平

核酸扩增检验技术，主要是指聚合酶链反应

（ＰＣＲ），是１９８５年由美国Ｃｅｎｔｕｓ公司人类遗传室的科学家创立。ＰＣＲ是根据生物体内ＤＮＡ复制的

特点而设计的体外对特定的ＤＮＡ片断进行快速扩

增的一项分子生物学技术。该技术有如下特点：敏感性高、特异性强、能进行多重反应（复合ＰＣＲ）、标本无需特殊运输条件、可自动化及批量处理标本、能合

并多份标本进行检测、可采用非侵人性操作方法收集的标本、无论标本中的微生物是否存活均可检测。

我国卫生部为了使基因扩增检验技术更加科

学、规范地为临床服务，于２００２年颁布了《临床基因扩增检验实验室管理暂行办法》，对临床开展基因扩

增检验项目提出了严格的要求，包括技术人员的培训、实验室的设置、试剂盒的使用等，这将有利于研

究、开发和临床使用更加敏感、特异和实用的基因扩

增检验技术。目前，国内外已研究开发了多种性传播疾病基

因扩增检验技术，包括：双重沙眼衣原体／淋球菌

ＰＣＲ、多重疱疹病毒／梅毒螺旋体／杜克雷嗜血杆菌

ＰＣＲ以及支原体、乳头瘤病毒、阴道毛滴虫、艾滋病