《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(征求意见稿)》

华医网国家级学分：艾滋病流行病学研究进展（答案）1.中国HIV暴露前预防用药专家共识解读1、影响90-90-90目标的达成的因素不包括（）A、医疗资源有限、就医困难B、患者抵触治疗C、药物短缺D、不易维持HIV治疗和获得病毒学抑制E、心理健康恶化2、PrEP的适宜人群叙述错误的是（）A、HIV抗体检测呈阴性B、存在较高HIV感染风险C、意识清醒，精神正常能够自主决策D、任何年龄段及性别E、无不适宜服用PrEP药物的身体情况3、艾滋病感染途径正确的是（）A、血液传播B、空气、水传播C、日常接触传播D、食物传播E、昆虫传播4、PrEP每日口服给药组，在约第（）直肠黏膜组织中和约第（）子宫颈阴道黏膜组织中达到血液中TFV-DP的最大细胞内浓度。

A、2天，7天B、3天，7天C、3天，10天D、7天，15天E、7天，20天5、（）中国首部HIV暴露前预防用药专家共识发布。

A、2010年B、2012年C、2018年D、2020年E、2021年6、根据2019年数据统计，我国死亡数居于首位的传染病是（）A、艾滋病B、肺结核C、乙肝E、狂犬病3、肌酐清除率低于（）为PrEP的禁忌人群A、120毫升/分钟B、80毫升/分钟C、70毫升/分钟D、60毫升/分钟E、50毫升/分钟4、联合国艾滋病规划署提出的三个90%中，第三个90%是指（）A、90%的艾滋病病毒感染者通过检测知道自己的感染情况B、90%已经诊断的艾滋病病毒感染者接受抗病毒治疗C、90%接受抗病毒治疗的艾滋病病毒感染者的病毒得到抑制D、90%的高危人群接受综合性干预措施E、90%的艾滋病病毒感染者症状得到缓解2.青年学生人群的艾滋病疫情与防控措施1、MSM是指（）A、男性同性恋者B、男男性行为者C、双性恋者D、异性恋者E、与同性发生性行为者2、艾滋病的潜伏期（）A、1-3年B、3-5年C、5-7年D、6-9年E、8-10年3、青年学生艾滋病传播途径以（）为主A、男男性行为B、交换针具吸毒C、输血D、暴力损伤E、接触传播4、艾滋病发病率最高的人群是（）A、青年B、老年D、女性E、婴幼儿5、青年学生感染者男女比例为（）A、5.7:1B、13：1C、25：1D、46：1E、51：16、研究发现，青年学生感染者和病人中，以（）学生为主A、高中二年级以上B、高中三年级C、大中专学生二年级以下D、大中专学生二年级以上E、大中专学生三年级及以上4、艾滋病病毒在人体中的（）含量最高A、乳汁B、血液、淋巴液C、精液D、阴道分泌物E、唾液、汗液、眼泪3、艾滋病病毒破坏的是（）A、白细胞B、B淋巴细胞C、红细胞D、T淋巴细胞E、吞噬细胞3.MSM人群HIV疫情防控的挑战1、HIV暴露不包括（）A、与HIV感染者共用静脉注射针具B、HIV感染者的体液溅入眼睛C、输入可能被HIV感染的血液及血液制品D、与HIV感染者无保护性行为E、与HIV感染者共用坐便器2、MSM是指（）A、男性同性恋者B、男男性行为者C、双性恋者D、异性恋者E、与同性发生性行为者3、MSM是HIV感染高危险人群的原因，不包括（）A、男性生理结构B、多性伴C、性行为的高危险D、安全套使用率低E、同性伴侣关系维持时间较短4、视同性恋为有罪的国家不包括（）A、伊朗B、俄罗斯C、埃及D、土耳其E、约旦5、HIV防控的关键人群不包括（）A、关键人群性伴B、艾滋病患者共同居住人C、MSMD、性工作者E、吸毒者6、“LGTB”四种人中"B"指的是（）A、女同性恋者B、男同性恋者C、双性恋者D、变性者E、异性恋者1、艾滋病发现日是（）A、1969年9月5日B、1980年10月30日C、1981年6月5日D、1981年5月5日E、1986年6月6日3、IPV是指（）A、男男性行为者B、亲密伴侣暴力C、吸毒者D、暴露前预防E、与同性发生性行为者4.HIV暴露前预防和暴露后阻断研究进展1、HIV暴露不包括（）A、与HIV感染者共用静脉注射针具B、与HIV感染者共用坐便器C、输入可能被HIV感染的血液及血液制品D、与HIV感染者无保护性行为E、HIV感染者的体液溅入眼睛2、（）是PEP预防效果成功的关键A、暴露持续时间B、PEP启动时机C、服药者依从性D、病毒来源及状态E、抗病毒药物在组织中的渗透性3、指南推荐主要的PEP预防方案，三联抗病毒药物需持续使用（）A、3天B、7天C、15天D、28天E、30天4、“2+1+1”PrEP按需服药方式，正确的是（）A、预期性行为发生前48h口服2片TDF/FTC(或TDF/3TC)，在性行为后，距上次服药12h服药1片，48h再服用1片B、预期性行为发生前12h口服2片TDF/FTC(或TDF/3TC)，在性行为后，距上次服药12h服药1片，48h再服用1片C、预期性行为发生前2~24h口服2片TDF/FTC(或TDF/3TC)，在性行为后，距上次服药12h 服药1片，24h再服用1片D、预期性行为发生前2~24h口服2片TDF/FTC(或TDF/3TC)，在性行为后，距上次服药24h 服药1片，48h再服用1片E、预期性行为发生前2~24h口服2片TDF/FTC(或TDF/3TC)，在性行为后，距上次服药48h 服药1片，72h再服用1片5、HIV防控的关键人群不包括（）A、关键人群性伴B、艾滋病患者共同居住人C、MSMD、性工作者E、吸毒者6、PEP要求在暴露后（）内应尽快启动以达到预防作用，超过此时间，则无预防作用。

目录一、概述 (3)二、常见改良情形 (4)（一）开发/扩展儿童应用 (4)1、由成人应用扩展至儿童应用 (4)2、扩展新的儿童应用范围 (5)（二）改良儿童制剂 (5)1、改变剂型 (5)2、改变规格 (6)三、临床研究设计考虑 (6)（一）基本原则 (6)（二）具体考虑 (7)四、需关注的问题 (9)（一）改良制剂的临床优势评价 (9)（二）多目标同时优化制剂特征 (10)（三）新复方的开发 (11)（四）特殊或复杂剂型的考虑 (12)（五）鼓励沟通交流 (12)五、参考文献 (13)一、概述为儿童患者提供安全、有效、质量可控且适合于不同年龄阶段患儿使用的药物是儿童用药开发的目标。

在已知活性成分药品基础上优化出具有明显儿童临床优势的改良型新药是拓展儿童应用的常见选择。

鼓励以我国儿科临床需求为导向，根据儿童生长发育特点和儿科临床实践需要，在已知活性成份药品基础上，开发/扩展儿童应用，如增加儿童适应症，或者对已有儿童制剂进行改良，如开发儿童适宜剂型，以更好的满足我国儿科临床用药需求，改善儿童给药便利性，提升儿科临床诊疗效果和用药安全。

本指导原则适用于儿童用化学药品改良型新药，是在《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》基础上，针对儿童用改良型新药的临床研究提出建议。

本指导原则着重阐述目前常见的改良情形、相应的临床研究设计考虑，并提出需关注的问题，有关改良型新药临床研究的一般要求、与年龄相关的剂型开发要求、儿童药物临床研究的设计方法等请参考《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》、《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的指导原则（试行）》、《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》、《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》，以及ICH E11（R1）用于儿科人群的医学产品的药物临床研究指南。

用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）2020年7月目录一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。

二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。

(一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。

1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。

2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。

3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。

4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。

5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。

6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。

7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。

·专家论坛·真实世界证据用于支持药品适应证和适用人群扩展的思考刘述森1* 王小岩1 孙皛1 林毅楠2（1. 神州医疗科技股份有限公司北京 100080；2. 北京福明医学健康交流中心北京 100043）摘要真实世界证据已受到全球制药工业的广泛重视，可用来支持药品适应证和适用人群扩展的申请。

不过，申请的标准路线图尚未明确，一般需通过评估药品潜力、评估外部资源、制定研究计划、事先报备方案、进行研究实施、提交研究报告和申请报告等一系列流程才能进入审评审批阶段。

依循循证医学理念，利用真实世界证据，可为扩展药品用途创造必要的条件，使药品发挥最大的价值。

关键词真实世界证据 适应证扩展 适用人群中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533(2021)03-0003-03Considerations of the application of real-world evidence in supportingthe expansion of drug new indication or new indicated populationLIU Shusen1*, WANG Xiaoyan1, SUN Xiao1, LIN Yi’nan2(1. Digital China Health Technologies Co., Ltd., Beijing 100080, China;2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center, Beijing 100043, China)ABSTRACT Real-world evidence (RWE) has drawn worldwide attention in pharmaceutical industry as its potential to support the application of expanding drug indication and applicable population. However, standard route has not yet formulated. Normal procedures before review and approval stage include drug potential evaluation, external resource evaluation, study protocol development, protocol filing, study execution, report submission and application. Applying RWE with evidence-based medicine ideology can create far-reaching influence on the exploration of drugs and thus maximize their value.KEY WORDS real-world evidence; indication expansion; indicated population近年来，随着真实世界证据这一概念的提出，尤其是美国《21世纪治愈法案》中对其的明确提及，引起了全球药品监管机构、制药工业界和相关学术界的注意和重视。

《关于印发支持医药产业高质量发展措施的通知》解读2020年2月24日，四川省局出台了《关于印发支持医药产业高质量发展措施的通知》（川药监发〔2020〕31号），现就该通知的内容作如下解读：一、支持医药产业集聚（一）重点支持打造生物医药、高端药物制剂及小品种（短缺）药、绿色原料药研发及生产基地。

解读：理清各生产基地发展思路，明确目标定位，完善生产基地发展规划。

规划执行中，应突出各生产基地特色，调整基地建设机构的服务机制，汇聚生产基地同类生产要素，聚集上下游配套企业。

（二）支持建设高端医疗设备和生物材料、体外诊断产品、口腔装备及材料、应急短缺医疗器械等研发生产基地。

解读：对于上述研发生产基地，主要措施：1．省局相关处室要定期到现场指导，积极鼓励倡导企业创新发展，在新产品研发、申报等环节提前介入，通过定期安排现场办公的方式进行指导，解决企业产品研发困难；2．企业在新产品研发过程中，本着自愿的原则，将遇到的问题整理为书面申请提交省局，省局将组织专门人员，与企业共同针对所提问题进行交流讨论，提出相应的参考意见，帮助申请人调整或修正目标与策略；3．省局将进一步完善企业与医疗器械审评专家、政府部门间的沟通平台，加强研发申报进度的跟踪与服务，提高审评审批效率。

（三）支持建设医药现代物流，打造全球生物医药供应链节点。

解读：支持建设全国性、区域性药品物流园区，推进仓储运输资源有效整合。

鼓励有条件的药品批发企业建设医药现代物流，实施统一的质量管理体系和信息化系统，培育大型现代药品流通骨干企业，构建完善的生物医药供应链。

二、促进特色园区做强（四）实行“重点园区派驻制”，落实专门人员，提供政策和技术服务，支持成都天府国际生物城、温江医学城、资阳“中国牙谷”等专业园区差异化、规模化发展。

解读：药品医疗器械重点园区的遴选范围：国家及省批准的，省领导重点联系的涉及医药、医疗器械产业的高新区、开发区园区。

省药监局选派专业人员挂牌派驻重点园区，专门为重点园区提供政策和技术服务。

2020年8月一、概述 (3)二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合 (4)三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形 (6)（一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究 (6)（二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 .. 7（三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用 (8)（四）罕见病 (9)（五）其他情形 (9)四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例 (9)（一）案例1 (9)（二）案例2 (10)五、需要注意的问题 (11)六、参考文献 (12)一、概述通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展设计科学和良好控制的研究，用以评价药物的有效性和安全性。

儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。

然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。

儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。

因此，如何利用新的研究方法获得药物在儿童中合理使用的证据，是各国药品监管机构、制药工业界和学术界深入交流与探讨的问题。

真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。

人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用。

儿童用药剂量当有精确标准儿童看病不只是挂号难，即便确诊后用药，也会难坏家长，同样难倒医护人员。

媒体报道称，儿童用药的“剂量靠猜、分药靠掰、缺乏专用药”的局面仍然没有改观。

由于缺少专用药，许多给儿童开出的药方是使用成人量的一半或三分之一，有的干脆是小儿酌减。

这个酌减是多少，难倒了不少家长。

如孩子咳嗽，服用治疗用的口服液，说明书上写着：“成人每日3次，每次一汤匙（15毫升），小儿减半。

”可是，这个小儿界定就难住了一些家长，如果孩子只有两岁，是否也减半，那10至15岁的孩子呢，是否也减半？此外，我国一直面临儿童药物生产厂家少、品种少、适宜剂型少的“三少”局面，这成为儿童健康成长的一个重大隐患。

事实上，大多数孩子的药物，包括疫苗都是在成人剂量基础上减半或酌减使用，这也不可避免地引发大量的药物不良反应和药效不佳，因为儿童并非缩小版的成人，即便是按成人用药量的一半或三分之一用药，涉及药物动力学、肝脏分解等问题，都可能对儿童造成伤害。

因为儿童的器官和组织并不成熟，对药物的分解和解毒功能并非能够达到成人的一半，而是有很大差距。

由于这些，儿童生病就医用药产生的药物不良反应比成人更多，造成的后果也更严重。

中国有2.77亿儿童，儿童药物市场容量巨大。

多年来，专业人员一直在关注和提出各种方式试图解决儿童用药这个问题，各方面的意见也比较一致，归纳起来，就是应根据儿童、婴儿、新生儿在体质、体重和年龄等方面的不同，由卫生主管部门牵头，儿科、药学等专家共同制定规范的儿童用药安全标准及其使用细则。

不过，事情的解决并不容乐观。

国家药品监督管理局南方医药经济研究所等发布的《2016年儿童用药安全调查报告》数据显示，在176652个国产药品批文中，仅有3517个是专用于儿童的药品（指通用名中明确说明儿童用药的药品，不包含用于儿童但通用名中未说明是儿童用药的药品），占比仅为2%。

从品种来看，3500多个常规药品中，儿童专用药只有60多种，占1.7%。