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第十章dna的损伤修复与疾病课件

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DNA损伤的修复 ppt课件

DNA损伤的修复 ppt课件
与正常碱基类似、导致碱基置换（如玉米素、别嘌呤醇等）
（3）碱基修饰物：
修饰碱基某些基团、改变配对性质或阻断配对
（4）嵌入染料：（如吖啶橙、EB）
插入碱基对中，使DNA两条链错位，发生缺失、移码、插入。
1、缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上 消失。 2、插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入 到DNA大分子中间。 3、缺失或插入都可导致移框 (frame-shift)突变。框 移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白 质氨基酸排列顺序发生改变。
第一节 DNA损伤
1 导致DNA损伤的多种因素及其机制 （二）环境因素 化学因素（自由基、碱基类似物、碱基修饰物、嵌入性染料） （1）自由基导致DNA损伤： 自由基的作用机制
与DNA之间发生化合反应、抽氢反应和加成反应等。
自由基的危害
损伤碱基、核糖、磷酸二酯键
第一节 DNA损伤
1 导致DNA损伤的多种因素及其机制 （二）环境因素 化学因素（自由基、碱基类似物、碱基修饰物、嵌入性染料） （2）碱基类似物：
T C
C U
烷化剂 G mG Nitromins 如：氮芥类，
DNA缺失G
NH 2 H N Deamination H N Cytosine O H H
O H N N Uracil O
Fig. 21- Deamination of cytosine to uracil.
第一节 DNA损伤
嘌呤）
• • 细胞呼吸的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲 基尿嘧啶等碱基修饰物，引起DNA单链断裂等损伤。 每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。
•
DNA的甲基化、结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。

《DNA的损伤和修复》PPT课件

《DNA的损伤和修复》PPT课件
1. 转换 (transition)：
同型碱基间的置换: 嘌呤代替另一嘌呤，嘧啶代替另一嘧啶
2. 颠换 (transversion)：
异型碱基间的置换：嘌呤变嘧啶，嘧啶变嘌呤
整理ppt
6
点突变-镰刀型红细胞贫血
正常红细胞
镰刀型红细胞
整理ppt
7
血红蛋白HB基因发生碱基对置换，导致红细胞形状改变。
显性致死：杂合态即有致死效应。 隐性致死：纯合态时才有致死效应
4）条件致死突变：
在某些条件下致死，而在另些条件下成活的突变。
整理ppt
24
（二）从对遗传信息的改变:
1）同义突变:
碱基置换后，原密码子变成了另一个密码子，但由于密码子
的兼并性，因而改变前、后密码子所编码的氨基酸不变，故
实际上不会发生突变效应。
DNA的损伤与修复
刘国红
整理ppt
1
第一节 DNA损伤的概念、类型、意义
整理ppt
2
一 DNA损伤的概念
DNA损伤 (DNA damage) ：
DNA复制过程中发生的DNA核苷酸序列的改变。 从分子水平看，指DNA分子碱基顺序或数目的改变。
DNA损伤又称基因突变（gene mutation）：
2-氨基嘌呤（2-AP）
整理ppt
47
5-BU是胸腺嘧啶(T)的结构类似物， 酮式结构易与A配对；烯醇式结构易与G配对。 两轮复制后,A-T替换为G-C.或G-C替换为A-T.
酮式
烯醇式
整理ppt
48
2-AP是腺嘌呤A的类似物， 既可与T配对，也可与C配对。 A.T→ 2-AP.T→2-AP.C→G.C
1945.8 日本广岛、长崎原子弹事件，当地居民受核辐射影响，肿瘤、 白血病的发病率明显增高。

医学DNA损伤和损伤修复专题课件

医学DNA损伤和损伤修复专题课件

错配修复包括复制后错配修复和复制前错配修复两种途径。
复制前错配修复是指细胞内另一种酶在DNA复制开始前，对出现的错配进行纠正。
DNA损伤修复的生物学意义
03
防止基因组发生大规模突变
DNA损伤修复机制可以及时发现并修复DNA链上的损伤，防止因基因组发生大规模突变而导致细胞功能异常甚至癌变。
保持基因组的完整性
展望与未来研究方向
06
肿瘤的预防
通过研究DNA损伤和修复机制，可以更深入地了解肿瘤的发生和发展过程，从而制定出更加有效的预防措施。
肿瘤的治疗
通过研究DNA损伤和修复机制，可以发现新的治疗靶点，从而开发出更加有效的抗肿瘤药物和治疗方案。
在肿瘤的预防和治疗中的应用前景
通过研究DNA损伤和修复机制，可以深入了解某些遗传性疾病的发病机制，从而为这些疾病的治疗提供新的思路和方法。
Hale Waihona Puke 卵巢癌DNA损伤修复与抗肿瘤药物的研发
05
针对DNA聚合酶的药物研发
这类药物主要针对DNA聚合酶的活性中心，抑制其活性，从而抑制肿瘤细胞的DNA复制和损伤修复。
针对DNA连接酶的药物研发
这类药物主要针对DNA连接酶的活性中心，抑制其活性，从而影响肿瘤细胞的DNA损伤修复能力。
针对DNA损伤修复酶的药物研发
总结词
多个DNA修复基因突变与乳腺癌的发生有关，这些突变导致细胞对DNA损伤的修复能力下降，从而增加癌变的风险。
详细描述
乳腺癌
总结词
卵巢癌的发生与DNA损伤修复基因突变有关。
详细描述
BRCA1和BRCA2等DNA修复基因的突变与卵巢癌的发生密切相关。这些突变导致细胞对DNA双链断裂的修复能力下降，从而增加癌变的风险。

DNA的损伤与修复

DNA的损伤与修复

（2）SOS修复：前面介绍的DNA损伤修复功能可以不经诱导而产生，然而许多能造 成DNA损伤或抑制复制的处理均能引起一系列复杂的诱导效应，称为应急反应（SOS response）。SOS反应包括诱导出现的DNA损伤修复效应、诱变效应、细胞分裂的 抑制以及溶原性细菌释放噬菌体等。细胞的癌变也可能与SOS反应有关。
2、有差错修复系统：在这种修 复系统中，受损伤DNA并不因 修复而除掉损伤部位，但随着 修复的进行，受损伤DNA的浓 度越来越低，从而消除损伤的 影响。主要包括重组修复 （recombination repair）和 SOS修复（SOS repair）。
（1）重组修复：重组修复是发 生在DNA复制后的一种修复系 统。在复制时，受损伤部位可 被跳过，结果在子代链在损伤 相对应处留下一缺口，这种遗 传信息有缺损的子代DNA分子 可通过遗传重组而加以弥补， 即从完整的母链上将相应核苷 酸序列片段移至子链缺口处， 然后用再合成的序列来补上母 链的空缺（如右图）。此过程 称为重组修复，因为发生在复 制之后，故又称为复制后修复。
DNA的损伤修复—— 四种修复途径:光复活、切
除修复、复组修复和诱导修复（亦称暗修复）。
光复活：400nm左右的光激活光复活酶，专一分解紫外光照
射引起的同一条链上TT（CC CT）二聚体。（包括从单细胞生 物到鸟类，而高等哺乳动物无）
切除修复：将DNA分子中的受损伤部分切除，以完整 的那条链为模板再重新合成。特异内切酶、DNA聚合 酶、 DNA外切酶、DNA连接酶均参与。（发生在DNA 复制前） 重组修复 （发生在复制后）：复制时，跳过损伤部 位，新链产生缺口由母链弥补，原损伤部位并没有 切除但在后代逐渐稀释。P349 诱导修复：造成DNA损伤或抑制复制的处理均能引起 一系列复杂的诱导效应，称为应急反应（SOS response）。此过程诱导产生切除修复和重组修复 中的关键蛋白和酶，同时产生无校对功能的DNA聚合 酶。所以会有2种结果：修复或变异（进化）。

遗传毒理学DNA损伤与修复.pptx

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① 同义突变（synonymous mutation）:由于密码子 具有兼并性，单个碱基置换后密码子所编码的是同 一种氨基酸，表型不改变。
正常
AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG … DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro
同义突变
• 转座子每次移动时携带着转座必需的基因一起在基因
组内跃迁，所以转座子又称跳跃基因（jumping
gene）。
第17页/共55页
第18页/共55页
转座子特点 • 转座以很低的频率发生，而且转座子的插入是随机的。 • 转座子有时插入到一个结构基因或基因调节序列内，引
起基因表达的改变。 • 转座子也可以引起基因组序列的重排，它们的移动也和
疟疾。 4. 产生遗传易感性；如：肿瘤易感性。 5. 引起遗传病。每个健康人均由5-6个有害突变。
第27页/共55页
第二节 DNA损伤的修复机制
• 为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过 程中形成了一系列多步骤的修复机制。 • 目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射－ 生物反应方面。
随着世代传递长度增加，发病年龄提前，病情加重。
第13页/共55页
1.3 突变的原因
两个概念：
自发突变（spontaneous mutation)：由于正常的细 胞活动，或细胞与环境的随机相互作用，这些过程所引 起的生物DNA序列的改变。
诱发突变（induced mutation): 特定的化学或物理因 素引起的DNA序列改变。 Note: 所有突变都包含DNA序列的改变
半胱 丝氨 谷氨 缬氨
改半变胱 精氨 赖氨 亮氨
读码框 DNA TGC TCG CAA GTT GA

DNA的损伤与修复

DNA的损伤与修复

2013-8-7
紫外光是太阳光的一部分，紫外辐射具有很强的生物学 功能，损伤皮肤细胞中的DNA，造成突变。如果突变发生 在控制或影响细胞分裂的基因上，就会使这些细胞在分裂 时失去控制，从而产生皮肤癌。 γ射线和X射线能量更高，可以使一些分子离子化，形成 了自由基，含有氧的自由基非常活泼，可以直接攻击临近 的分子。活性氧可以使鸟嘌呤氧化产生8-氧代鸟嘌呤（8oxoguanine oxoG），它可与胞嘧啶(C)配对，也可以与腺嘌 呤(A)配对，具有高度的诱导突变作用，致癌作用的部分机 理。电离辐射还可以造成碱基开环，甚至使DNA的单链或 双链断裂，这也是治疗癌症的作用机理。
2013-8-7
二、切除修复（ excision repairing ）
切除修复 (excission repairing):也称核苷酸外切修复，这是 一种取代紫外线等辐射物质所造成的损伤部位的暗修复系统。 它是DNA损伤修复最为普遍的方式，对多种DNA损伤包括 碱基脱落形成的无碱基点、嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链 断裂等都能起修复作用。此系统是在几种酶的协同作用下， 先在损伤的任一端打开磷酸二酯键，然后外切掉一段寡核苷 酸；留下的缺口由修复性合成来填补，再由连接酶将其连接 起来。不同的DNA损伤需要不同的特殊核酸内切酶来识别 和切割。切除修复有两种形式：一是碱基切除修复（base excision repair, BER），负责小片段，它是在DNA糖基化酶 的作用下从DNA中除去特定类型的损伤或者不合适的碱基。 一是核苷酸切除修复（nucleotide excision repair,NER）。
2013-8-7
2013-8-7
胞嘧啶可以脱去氨基形成尿嘧啶
脱氨基作用
→
胞嘧啶
2013-8-7

DNA损伤与修复ppt课件

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物理和化学因素对DNA的损伤
-
12
二、DNA损伤有多种类型
➢碱基脱落 ➢碱基结构破坏 ➢嘧啶二聚体形成 ➢DNA单链或双链断裂 ➢DNA交联
-
13
碱基损伤与糖基破坏：
➢ 化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而 改变碱基的性质。
➢ 由于碱基损伤或糖基破坏，在DNA链上可能形 成一些不稳定点，最终可导致DNA链的断裂。
碱基损伤或糖基破坏可引起DNA双螺旋局部变性，形 成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这 样的部位，造成链断裂。
DNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA糖基化酶除去，形成无嘌呤嘧啶位点（apurinicapyrimidinic site, AP site），或称无碱基位点（abasic site），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。
-
10
化学因素： 常见的化学诱变剂
化合物类别
碱基类似物 如：5-BU
作用点
A 5-BU G
羟胺类（NH2OH）
T C
亚硝酸盐（NO2）
C U
烷化剂 如：氮芥类，Nitromins
G mG
分子改变
-A-
-G-
-T-
-C -
-T-
-C -
-A-
-G-
-G-
-A -
-C-
-T -
DNA缺失G
-
11
DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和 最重要的因素。
当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时， DNA分子上 连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基 的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。
含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应，转变为另一种碱 基，即碱基的转变，如C转变为U，A转变为I（次黄嘌呤） 等。

DNA的修复PPT课件

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③
❖ 核苷酸切除修复 DNA切割酶切割移去12-13个核苷酸 （原核）或27-29个核苷酸（真核） 的 单 链 DNA ， 再 由 DNA 聚 合 酶 和 DNA连接酶修复DNA链
二聚体
错配修复（Mismatch repair)
错配修复碱基来源：校正活性所漏校的碱基
+ ----- A----- ------C----DNA mismatch
★ DNA合成过程中的甲基化变化 DNA中的GATC (palindromic seq.) 为m6A甲基化敏感位点 平均每2kb左右有一GATC seq. 错配修复系统受甲基化的引导
• 错配修复
• 一旦在DNA复制过程中发生错配， 通过该系统几乎能完全修正。该系 统对DNA复制忠实性贡献很大。
• 修复过程：
光复活（photo reactivation ） 直接修复
----TT-------AA----
----TT-------AA----
• 复制前、不容易出错 • 400 nm 蓝光、PR 酶
(photo-reactivation enzyme) 光敏裂合酶（photolyase）
可见光激活
----TT-------AA----
修复嘧啶二体 DNA的修复，导致变异
2020/12/27
1
• 重点内容：①DNA损伤修复方式；②DNA突 变类型
• 难点内容：①基因间校正
• 教学目的：①了解DNA损伤的原因及修复方 式；②突变的产生及校正。
引起损伤的因素: ♦ 自发性损伤(复制中的损伤、碱基的自发性化学改变、
脱氨基、碱基丢失、 细胞的代谢产物对DNA的损伤) ♦ 物理因素引起的损伤(电离辐射、紫外线) ♦ 化学因素引起的损伤（烷化剂、碱基类似物） 引起损伤的类型：

DNA的损伤和修复 ppt课件

DNA的损伤和修复 ppt课件
DNA的损伤和修复
动脉硬化学湖南省重点实验室
2020/11/29
1
DNA 的损伤和修复
Mutagen (诱变剂）
碱基的化学反应
2020/11/29
DNA 损伤
损伤的修复
不完全修复 畸变
完全修复 不能有效修复
回复正常
凋亡
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
基因 C
CTC GAG
镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) β亚基
肽链 N-val ·his ·leu ·thr ·pro ·val ·glu ······
基因 C
CAC
GTG
2020/11/29
20
（三） DNA链断裂
❖ 磷酸二酯键的断裂和脱氧戊糖的破坏是引起DNA链断裂的直 接原因。
❖ 碱基的破坏和脱落在DNA链上形成的不稳定位点是DNA链 断裂的间接原因。
❖ 自由基可导致碱基、核糖、磷酸基的损伤，引起DNA的结构和 功能异常。
2020/11/29
9
（三）化学毒物致DNA损伤
❖ 按其作用原理可分为： 碱基类似物 碱基修饰物 嵌入染料
2020/11/29
10
1、碱基类似物（Base analog）
是指与DNA正常碱基结构类似的化合物,在DNA复制时掺入并与 互补链上碱基配对,从而引起碱基对的置换.
2020/11/29
22
第二节 DNA损伤的修复
❖ DNA损伤的修复：指纠正错配的碱基，清除DNA链上的损 伤，恢复DNA正常结构的过程。
❖ 常见的DNA修复方式：直接修复、切除修复、错配修复和重 组修复

医学DNA损伤和损伤修复专题课件

医学DNA损伤和损伤修复专题课件
DNA损伤 和损伤修
复
第一节 DNA损伤 第二节 DNA损伤修复 第三节 DNA损伤及其修复的意义
重点难点
掌握 直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修复等DNA损伤 修复途径。
熟悉 不仅DNA损伤，DNA损伤修复障碍同样与肿瘤、衰老以及免 疫性疾病等多种疾病的发生密切关联
了解 1）DNA损伤的类型；2）究竟有哪些因素可引发DNA损伤； 3）体外因素是通过体内因素引发DNA损伤的。
碱基损伤
化学毒性分子通过对碱基的某些基团进行修饰，改变碱基的 理化性质，破坏碱基的结构。比如， 亚硝酸等可导致碱基 脱氨； 在羟自由基的攻击下，嘧啶碱基易发生加成、抽氢 等反应，导致碱基环破裂； 具有氧化活性的物质可造成 DNA中嘌呤或嘧啶碱基的氧化修饰，形成8-羟基脱氧鸟苷或 6-甲基尿嘧啶等氧化代谢产物。
• 由深蓝色与浅蓝色线条组成
3′
的 DNA 双 链 为 完好 DNA 双
5′
链，与断裂损伤的DNA双链
重
Rad51B/Rad51C/Rad51D XRCC2/XRCC3
3
链交换
序列同源
组 修
5′
D 3′ 3′
5′
复
3′ 5′
5′
XRCC
Rad5 1
RPA
3′
4 DNA合成
3′ • 左图D，两个方向的重组合
400nm光子

次甲四氢叶酸

FADH2

T-TT+T
嘧啶二聚体的直接修复
甲基化碱基的直接修复
带有活性SH基团的甲基转移 酶结合在甲基化的碱基部位
DNA复制
6-O-甲基鸟嘌呤
甲基转移酶将甲基结合 在自身SH上，完成修复

医学DNA损伤和损伤修复专题课件

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预防和治疗
针对这些疾病，早期发现和积极治疗是关键，同时可采用遗传学筛查和预防措施降低患病风险。
05
dna损伤修复的未来研究方向
尚待解决的科学问题
还需要进一步探究DNA损伤修复的分子机制和调 控网络。
有关DNA损伤修复的表观遗传学修饰和调控机制 的研究还有待深入探讨。
对于不同类型的DNA损伤修复途径和交叉对话， 需要深入研究其作用和相互作用。
损伤的DNA修复为原始状态 。
碱基切除修复
细胞通过切除损伤的碱基，再通 过DNA聚合酶的作用，合成新的 DNA片段来填补缺口。
错配修复
细胞在DNA复制过程中，对出现 的碱基错配进行纠正，以确保基因 组的准确性。
dna损伤修复的机制
DNA损伤修复的机制是细胞通过多种酶的作用，识别并定 位损伤的DNA，然后通过一系列复杂的生物化学反应，准 确地修复损伤的DNA。
在DNA损伤修复过程中，细胞需要严格控制修复过程，以 确保最终生成的DNA序列的准确性和完整性。
03
dna损伤修复的生物学意义
细胞周期与dna损伤修复
细胞周期概述
细胞周期是细胞生长和分裂的周期过程，它包括DNA复制阶段和细胞分裂阶 段。
dna损伤修复与细胞周期的关系
DNA损伤修复主要发生在DNA复制阶段，因为这是DNA双链打开易于受到损 伤的时期。
XP的突变基因主要包括DNA修 复基因XPA、XPC等，这些基因 的缺陷导致DNA损伤修复能力下 降。
其他与dna损伤修复缺陷相关的疾病
概述
除HNPCC和XP外，还有许多其他与DNA损伤修复缺陷相关的疾病，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等恶性肿瘤。
遗传特点
这些疾病的突变基因主要包括BRCA1、BRCA2、ATM等DNA修复相关基因，这些基因的缺陷导致DNA损伤修复能力下降 ，增加肿瘤发生的风险。

《DNA损伤与修复》课件

《DNA损伤与修复》课件

深入研究DNA损伤与修复的分子机 制和调控机制，为相关疾病的预防 和治疗提供更多有效的方法和手段
研究DNA损伤与修复的分子机制和调 控机制，有助于提高人类对疾病的认 识和治疗水平
研究DNA损伤与修复的分子机制和调 控机制，有助于推动医学科学的发展
汇报人：
研究进展：近年来， 科学家对SOS修复机 制的研究不断深入， 发现了许多新的修复 因子和机制
PART FOUR
DNA损伤与修复 是维持基因组稳 定性的重要机制
DNA损伤可能导 致基因突变、染色 体畸变等遗传异常
DNA损伤与修复的 生物学意义在于保 持基因组的完整性 和稳定性
DNA损伤与修复的 生物学意义在于维 持生物体的正常生 理功能
机制：通过同源 重组修复DNA损 伤
过程：识别损伤、 切割、重组、修 复
特点：高效、精 确、需要模板
应用：基因编辑、 基因治疗
机制：DNA损伤后， 细胞启动SOS修复 机制，通过同源重 组修复DNA损伤
特点：SOS修复是一 种ห้องสมุดไป่ตู้效、精确的修复 方式，但需要消耗大 量能量和资源
应用：在生物医学 领域，SOS修复机 制被用于基因治疗 和药物研发
PART SIX
DNA损伤 与修复机 制的研究 进展
DNA损伤 与修复机 制在疾病 治疗中的 应用前景
DNA损伤 与修复机 制在生物 进化中的 作用
DNA损伤 与修复机 制在环境 保护中的 意义
DNA损伤 与修复机 制在生物 技术中的 应用前景
DNA损伤 与修复机 制在生物 安全中的 重要性
DNA损伤与修复的分子机制和调控机 制是未来研究的重点
修复过程：识别损 伤、切除损伤、修 复损伤
修复效果：修复后 的DNA与原始 DNA相同

DNA的损伤修复和突变教学课件ppt

DNA的损伤修复和突变教学课件ppt

dna损伤修复和突变在未来的发展趋势
技术进步
随着生物技术的不断发展，对DNA损伤修复和突变的深入研究将得到更多的数据和信息， 有助于揭示其内在规律和作用机制。
跨学科合作
未来将有更多的学科领域与DNA损伤修复和突变的研究相结合，形成跨学科的合作研究模 式。例如，计算机科学、物理学、化学等将与生物学相结合，为DNA损伤修复和突变的研 究提供新的理论和方法。
DNA损伤修复和突变之间存在密切的关系， 一方面修复机制可以防止突变的发生，另一方 面突变可以影响修复机制的效果。
dna损伤修复和突变在生物学中的联系
在生物学中，DNA损伤修复和突变是相互关联的，它们 共同维持了基因组的稳定性和完整性。
DNA损伤修复机制包括多种类型，如光修复、切除修复 、重组修复和错配修复等，每种类型都有其特定的修复 途径和修复因子。
研究方向一
研究DNA损伤的修复机制及其影响因素。这一方向主要关注DNA损伤的种类 、位置、程度等特征，探索不同类型DNA损伤修复的机制和效率，以及各种 因素如环境、基因变异等对DNA损伤修复的影响。
研究方向二
研究DNA突变的产生和传播。这一方向主要关注DNA突变的过程、特点和规 律，探索DNA突变与生物进化的关系，以及突变在物种适应环境变化、疾病 发生发展中的作用。
dna损伤修复和突变在医学中的应用前景
疾病诊断与预防
通过对DNA损伤和突变的检测，可以早 期诊断许多遗传性疾病和癌症，预测疾病 的发展趋势，并为制定预防措施提供依据 。例如，通过对癌症患者基因组的测序和 分析，可以发现致癌突变的特点，为开发 新的抗癌药物提供帮助。
VS
治疗与干预
通过研究DNA损伤修复和突变，可以开 发新的治疗策略和方法。例如，针对某些 DNA修复缺陷的肿瘤，可以通过抑制或 激活特定信号通路来干扰肿瘤细胞的生长 和分裂；针对某些基因突变引起的遗传性 疾病，可以通过基因治疗的方法进行干预 和治疗。
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烷化剂有两类:
单功能基烷化剂，如甲基甲烷碘酸，只能使一个位点烷基 化；

双功能基烷化剂，化学武器如氮芥、硫芥等，一些抗癌药 物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、丝裂霉素等，某些致癌物如 二乙基亚硝胺等均属此类，其两个功能基可同时使两处烷 基化，结果就能造成DNA链内、DNA链间，以及DNA与 蛋白质间的交联。

G C
O-6-E-G T
A T
T A
O-4-E-T G
C G
b.碱基脱落
烷化鸟嘌呤的糖苷键不稳定，容易脱落形成DNA上无碱基
的位点，复制时可以插入任何核苷酸，造成序列的改变。 c.断链
DNA链的磷酸二酯键上的氧也容易被烷化，形成不稳定的
磷酸三酯键，易在糖与磷酸间发生水解，使DNA链断裂。
d.交联
3.化学因素引起的DNA损伤

突变剂或致癌剂对DNA的作用。
3.1 烷化剂对DNA的损伤

是一类亲电子的化合物，很容易与生物体中大分子的亲核 位点起反应。 烷化剂的作用可使DNA发生各种类型的损伤：

a.碱基烷基化

烷化剂如甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂 （MMS）,亚硝基胍（NG）等，它们的作用是使碱基烷基化， 将烷基加到DNA链中嘌呤或嘧啶的N或O上； EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，结果产生的O6-E-G和 O-4-E-T分别和T、G配对，导致G∶C对转换成 A∶T对；T∶A对转换成C∶G


d.碱基修饰与链断裂

细胞呼吸的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤，能产生 胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起 DNA单链断裂等损伤 每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。 包括DNA的甲基化在内的结构的其他变化等，这些损伤 的积累可能导致老化。

2. 物理因素引起的DNA损伤
第十章 DNA的损伤修复 与疾病
第一节 DNA损伤 第二节 DNA修复 第三节 DNA损伤修复障碍所致疾病

第一节 DNA的损伤

DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维 护DNA分子的完整性对细胞至关重要。
在细胞中能进行修复的生物大分子也就只有DNA。


在生物进化中突变又是与遗传相对立统一而普遍存在的现 象。
NH 2 H N Deamination H N Cytosine O H N Uracil O H N O H
Fig. 21- Deamination of cytosine to uracil.
c.脱嘌呤（depurination）与脱嘧啶

自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱 落下来。 一个哺乳类细胞37℃，20h内DNA链自发脱落的嘌呤约 1000个、嘧啶约500个， 长寿命不复制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期 间自发脱嘌呤数约为108，约占细胞DNA中总嘌呤数的3%。
A T
A BUK
酮式
G BUE
烯醇式
G C
A
2AP
2AP*
G
T
A BUK
酮式
G BUE
烯醇式
G C
A T
2AP T
2AP* C
G C
其它诱发突变的化学物质或致癌剂：

例如亚硝酸盐能使C脱氨变成U，经过复制就可使 DNA上的G-C变成A-T； 羟胺能使T变成C，结果是A-T改成C-G； 黄曲霉素B也能专一攻击DNA上的碱基导致序列
腺嘌呤的稀有互变异体与胞嘧啶 胸腺嘧啶的稀有互变异构体与鸟嘌呤 异构体间自发地相互变化形成导致下一世代中G－C配对取代A－T配对。
b.碱基的脱氨基(deamination)作用

碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶会变成尿嘧 啶、腺嘌呤会变成次黄嘌呤(H)、鸟嘌呤会变成黄嘌呤(X)等。

胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个细胞每天190个。
1.自发性损伤 1.1 DNA复制中的错误

碱基配对的错误频率约为10-4-10-5； DNA聚合酶本身具有校对作用：将不正确插入的核苷酸 切除掉，重新加上正确的核苷酸。这样，每掺入一个核苷 酸，发生错误的机会有10-8-10-10。
1.2 碱基的自发性化学变化
a. 碱基的异构互变

DNA中的4种碱基各自的异构体间自发地相互变化(例如烯 醇式与酮式碱基间的互变)，使碱基配对间的氢键改变。

2.2 电离辐射引起的DNA损伤

直接效应是DNA直接吸收射线能量而遭损伤， 间接效应是指DNA周围其他分子(主要是水分子)吸收射线 能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤DNA。 电离辐射可导致DNA分子的多种变化：

a.碱基变化

主要是由OH-自由基引起，包括DNA链上的碱基氧化修饰、 过氧化物的形成、碱基环的破坏和脱落等。
一般嘧啶比嘌呤更敏感。

b.脱氧核糖变化

脱氧核糖上的每个碳原子和羟基上的氢都能与OH-反应，导 致脱氧核糖分解，引起DNA链断裂。
c.DNA链断裂

射线的直接和间接作用都可能使脱氧核糖破坏或磷酸二酯键 断开。 单链断裂(single strand broken)， 双链断裂(double strand broken)。
2.1 紫外线引起的DNA损伤

紫外线照射，同一条DNA链上相邻的嘧啶以共价键连成二 聚体，相邻的两个T、或两个C、或C与T间都可以环丁基环 (cyclobutane ring)连成二聚体。
胸腺嘧啶 残基间形 成二聚体
图
胸腺嘧啶二聚体的形成

人皮肤因受紫外线照射而形成二聚体的频率可达每小时 5×104/细胞，只局限在皮肤中。 微生物受紫外线照射后，会影响其生存。 紫外线照射还能引起DNA链断裂等损伤。
图3
氮芥引起DNA (a)交联附近的总图；(b)交联部分结构图
3.2 碱基类似物对DNA的损伤 人工合成的一些碱基类似物，用作促突变剂或抗癌药物， 如5-溴尿嘧啶(5-BU)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、2-氨基腺嘌呤 (2-AP)等。 其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参 入到DNA链中而干扰DNA复制合成。


单链断裂发生频率为双链断裂的10-20倍，但比较容易修复； 对单倍体细胞来说(如细菌)一次双链断裂就是致死事件。
d.交联

DNA链交联：同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基
间可以共价键结合，

DNA-蛋白质交联：组蛋白、染色质中的非组蛋白、
调控蛋白、与复制和转录有关的酶都会与DNA共价键连 接。