药物分离技术-绪论第一节_PPT幻灯片

长春新碱 3 / 百万
美登碱
2 / 千万
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相关概念 （1）一次代谢产物：也叫营养成分。指存在于生物体中 的主要起营养作用的成分类型；如糖类、蛋白质、脂肪 等。 （2）二次代谢产物：也叫次生成分。指由一次代谢产物 代谢所生成的物质，次生成分是植物来源中药的主要有 效成分。 （3）单体： 即化合物,指具有一定分子量、分子式、理 化常数和确定的化学结构式的化学物质 。 （ 4 ）有效成分 : 具有生物活性且能起到防治疾病作用的 化学成分。 （5）无效成分：没有生物活性和防病治病作用的化学成 分。
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适宜提取成分 生物碱盐 苷类 糅质 糖类 氨基酸 蛋白质
提取方法
水
煎煮法 渗漉法
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亲水性有机溶剂 （和水可任意混溶）
乙醇
甲醇 丙酮
溶解范围广（不同浓度乙醇） 渗滤法（稀醇） 水溶性杂质溶出少 浸渍法 可抑制酶的活性 回流法 提取液不易发霉、变质 连续回流法 大部分可回收利用 但有挥发性、易燃烧 溶解特点与乙醇相似，但有毒 溶解性能同乙醇，但沸点低、易挥发，作为提取溶剂不常用； 但对色素溶解性能好，在分离、精制时常用。
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（6）有效部位：在中药化学中，常将含有一种 主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提 取分离部分，称为有效部位。如人参总皂苷、 苦参总生物碱、银杏总黄酮等。 （7）有效部位群：含有两类或两类以上有效部 位的中药提取或分离部分。
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(二) 提取分离前的文献调研
1. 立题着眼点 1) 为什么要立题 2) 怎样做 2. 了解前人的研究工作 1) 做过研究没有? 2) 研究的深度和广度 3. 原植物的鉴定 1) 原植物的拉丁学名 2) 采集地点和时间 3) 药及部位 4) 民间药用情况

Why Separate?
WHY
一、分离过程的地位
化工生产
反应（Reactive）
分离
萃取物 （Extractive Natural raw material）
配制（Formulation）
分离 分离
炼油、石油化工：
石油炼制工业通过炼油过程把原油加工为汽油、 喷气燃料、煤油、汽油、燃料油、润滑油、石 蜡油、石油沥青、石焦油和各种石油化工原料 等；
分离工程(邓修)1 绪论
化工分离工程
Chemical Separation Engneering
主要内容
第1章 绪论 第2章 精馏 第3章 吸收 第4章 液液萃取 第5章 分离过程的节能 第6章 其他分离技术和分离方
法的选择
第1章 绪论
1.1 概述 1.2 分离因子 1.3 过程开发及方法 1.4 分离方法的选择
冷或热 固体吸附剂
热 溶剂 固体树脂
产品 液体+蒸汽 液体+蒸汽 液体+气体 液体+液体 液体+固体 固体+液体或气体 固体+蒸汽 固体+液体 液体+固体
分离原理 蒸汽压不同 蒸汽压不同 溶解度不同 溶解度不同
过饱和 吸附力不同 湿组分蒸发 溶解度不同
离子的可交换性
2）速率控制分离过程
过程名称 气体扩散
原料 气体
分离剂 压力梯度和膜
产品 气体
热扩散 气体或液体 湿度梯度
气体或液体
分离原理
多孔膜中扩散的速 率差异
热扩散速率差异
电渗析 电泳
反渗透 超过滤
液体 液体 液体 液体
电场和膜 电场
压力梯度和膜 压力梯度和膜

毛细管电泳中，溶液整体移动，电渗流的流动为平流， 塞式流动，谱带展宽很小； 液相色谱中的溶液流动为层流，抛物线流型，管壁处流 速为零，管中心处的速度为平均速度的2倍，引起谱带展宽 较大。
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2 毛细管电泳的分离模式
1 毛细管区带电泳 2 胶束电动色谱 3 毛细管凝胶电泳 4 毛细管等速电泳 5 毛细管等电聚焦 6 毛细管电色谱
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2.1 毛细管区带电泳
CZE 也称为毛细管自由溶液区带电泳 毛细管电泳中最基本的操作模式，应用最广泛， 是其它各种操作模式的母体
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2.2 胶束电动色谱
电动色谱:是以电渗流驱动的一种色谱技术 胶束电动色谱 MEKC:是以胶束为假固定相的一种 电动色谱，是电泳技术和色谱技术的结合
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1.2 电泳和电渗
在毛细管壁双电层的扩散层中的阳离子，相对 于毛细管壁的负电荷表面，形成一个圆筒形的阳 离子鞘，在电场作用下，溶剂化了的阳离子，沿 滑动面与紧密层作相对运动，携带着溶剂一起向 阴极迁移，便形成了电渗流（electroosmotic flow ,EOF）
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1.2 电泳和电渗
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1.2 电泳和电渗
电渗流的意义
1. 电泳过程中，伴随着电渗现象 2. 电渗流的速度比电泳速度快5－7倍 3. 利用电渗流可将正、负离子或中性分子一起向同 一方向，产生差速迁移，在一次电泳操作中同时 完成正、负离子的分离分析
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1.3 分离效率
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1 毛细管电泳的基本原理
装置
基本原理
分离效率
电泳和电渗
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• 置换：新鲜溶剂置换药材颗粒周围的浓 浸出液。
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2、费克定律
• 在固体外表面与溶液主体之间存在一层 很薄的溶液膜，其中的溶质存在浓度梯 度，该膜常称为扩散边界层。
当D值一定时，浓度梯度 越大，浸出效果就越好。
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3、浸取过程的影响因素
（1）常用提取剂 • 适宜的提取剂应对药物中的有效成分有
较大的溶解度，而对无效成分应少溶或 不溶。此外，提取剂还应无毒、价廉， 且易于回收。常用的提取剂有水、乙醇、 丙酮、氯仿、乙醚、石油醚等。
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解吸与溶解阶段
• 细胞中溶质溶解时克服各种成分的亲和 力，使有效成分转入溶剂中，这种作用 称为解吸。
• 提取剂进入细胞组织后，与药材中的各 种成分相接触，并使其中的可溶性成分 转入到提取剂中，该过程称为溶解。
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扩散与置换阶段
• 提取剂溶解有效成分后，形成的浓溶液 具有较高的渗透压，从而形成扩散点， 其溶解的成分将不停地向周围扩散以平 衡其渗透压，这正是提取过程的推动力。
17浸润与渗透阶段提取剂能否润湿药材表面并渗透进入到细胞组织中取决于提取剂对物质的润湿性以及该物质与提取剂间的界面张18解吸与溶解阶段细胞中溶质溶解时克服各种成分的亲和力使有效成分转入溶剂中这种作用称为解吸
第二章 固液萃取（浸取）
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第一节 概述
• 萃取在制药化工生产中有着广泛的应用。 例如，中药有效成分的提取，沸点相近 或相对挥发度相近的液体混合物的分离， 恒沸混合物的分离，热敏性组分的分离 等。
• 在中医临床实践中基本上都是使用复方，以其 综合成分，作为整体而起作用。例如四逆汤是 由附子、肉桂、干姜、甘草组成。附子含乌头 碱毒性极大，但经煎煮，一方面由于水解可降 低毒性，而另一方面甘草中的甘草酸与乌头碱 可形成复盐，在体内逐渐分解而起作用。

同而进行的分离过程。 均相混合物=>两相 各组分在相间质量传递达到平衡=>改变原混合物浓度，
使均相混合物分成两相。 一般需加入分离媒介（分离剂），常用的分离媒介有
两种：能量媒介ESA和物质媒介MSA。 ESA：指的是传入或传出系统的热或功。（如精馏塔
釜加入热量，塔顶加入冷量） MSA：加入另外一种物质使混合物变成两相。（如吸
• 通过对典型实例的分析和讨论，培养选择适宜的分离 方法，进行分离过程特性分析，解决操作和设计方面 的实际问题的能力；
• 培养和建立工程与工艺相结合的观点和经济学的观点， 以及考虑和处理工程实际问题的能力；培养科学的思 想方法，注重实际的求实态度。
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1.4.4 课程内容
1）非均相分离；
2）固液萃取（浸取）；
研究：制药生产实际中复杂物系的分离和提纯技术。 分析和解决：在制药生产、设计和科研中常用的分离过
程的理论和实际问题； 讨论：分离设备的处理能力和效率， 分离过程的节能技
术和分离流量的选择。 27
1.4.3 培养目标
• 掌握各种常用分离过程的基本理论，操作特点，简捷 和严格的计算方法和强化、改进操作的途径，对一些 新分离技术有一定的了解；
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中药工业化生产流程
中药: 指中国传统医药，中药工业化生产是指
以各种天然植物、动物和矿物为主的中药材为 原料生产出各种剂型的中成药。 方法：
中药材的预处理及炮制→中药有效成分的提 取与中药浸膏的生产→中药制剂的生产
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1.2 制药分离技术
制药过程
上游过程：合成
制药 过程
原料药的生产
（研究对象）
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1-1
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1）工业应用的生物分离技术：

酸盐、水杨酸盐、钨酸盐、苦味酸盐、鞣酸盐、 过氯酸盐等形成沉淀；
• 在碱性溶液中，蛋白质与一些阳离子，如Ag+、 Cu2+、Zn2+、Fe3+和Pb2+等形成沉淀。
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生物药物的分离纯化技术
➢ 变性法 • 热变性：适于热稳定物质 • 大幅度调节pH：根据产物特性反向调节 • 加酒精、丙酮等有机溶剂或表面活性剂等
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生物药物的分离纯化技术
2.调节pH
• pH值直接影响发酵液中某些物质的电离度 和电荷性质，适当调节pH值可改善其过滤 特性。PPT源自档演模板生物药物的分离纯化技术
3.凝聚与絮凝
• 采用凝聚和絮凝技术能有效改变细胞、细 胞碎片及溶解大分子物质的分散状态，使 其聚结成较大的颗粒，便于提高过滤速率。 另外，还能有效地除去杂蛋白和固体杂质， 提高滤液质量。
聚苯乙烯类衍生物；
• 2）无机高分子聚合物，如聚合铝盐、聚合铁盐 等；
• 3）天然有机高分子絮凝剂，如聚糖类胶粘物、 海藻酸钠、明胶、骨胶、壳多糖、脱乙酰壳多糖 等。
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生物药物的分离纯化技术
医药和食品工业： • 聚丙烯酸类阴离子絮凝剂 • 聚苯乙烯类衍生物 • 无机高分子聚合物絮凝剂（聚合铝盐、聚合铁盐等） • 天然有机高分子絮凝剂（多聚糖类胶粘物、海藻酸钠、
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生物药物的分离纯化技术
发酵液过滤特性的改变
微生物发酵液的特性为： ➢ 发酵产物浓度较低，大多为1-10%，悬浮液中大
部分是水； ➢ 悬浮物颗粒小，相对密度与液相相差不大； ➢ 固体粒子可压缩性大； ➢ 液相粘度大，大多为非牛顿型流体； ➢ 性质不稳定，随时间变化，如易受空气氧化、微

分离的图解定义
强制分离
完全分离
（Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋…） → （Ａ）＋（Ｂ）＋ （Ｃ）… 部分分离 （Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋…）→（Ａ）＋（Ｂ＋Ｃ＋…） （Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋…）→（Ａ，Ｂ）＋（Ｂ， Ａ）…
组分：A, B。。。
本课程的任务和内容
■地位：专业基础课 ■前期课程： 物理化学、化工原理、药物化学 ■重点： 1.基本概念的理解 2.讨论各种分离方法的特征 3.分离技术的一般工艺过程 4.提高解决问题能力
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1.1 制药工业概述
制药工业包括生物制药、化学合成制药与中药制 药，构成人类防病、治病的三大药源。
1. 生物制药
生物制药：是利用生物体或生物过程在人为设定 的条件下生产各种生物药物的技术.
生物药物的范畴：生物药物包括从动物、植物、 海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生 物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类 似物。因而生物药物涵盖了抗生素、生化药品、 生物制品等范畴。
2. 化学制药
化学制药工业是整个制药工业的主体，我国可以生产
化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化 学原料药产量仅次于美国占世界第二位。 在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。 化学制药工业的特点： 品种多，更新快； 生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； 质量要求严格； 间歇式生产方式为主； 原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； “三废” 多，且成份复杂，危害环境。
1.1 制药工业概述
1.世界制药工业的现状
药物：对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或用 以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到人类 健康的特殊商品。 l 制药工业：以药物的研究与开发为基础、以药物的生 产和销售为核心的制造业，包括原料药和制剂的生产

制药分离工程要点
• 题型： • 填空（50分/50空） • 讨论（30分/5道） • 计算（10分） • 设计题或判断题（10分）
• 1.制药工业
第一章 绪论
– 制药工业包括生物制药、化学合成制药和中药制药。
– 人类防病治病的三大药源：生物药物、化学药物与中药。
–
生物药物：是利用生物体、生物组织或其成分，综合应
发了纯种培养技术，并逐步开发了发酵法生产酒精、丙酮等产品的生产技术
，生产以经验为主，称为手工业式的第一代生物技术；
•
第二代生物技术产品出现在20世纪40年代，随着青霉素、链霉素等抗生
素工业生产的扩大、化工单元操作的引进，酿造业逐渐扩展成为发酵产业。
产品类型开始增多，不但有初级代谢产物，还出现了次级代谢产物，产品的
第二章 固液萃取（浸取）
• 原理：相似相溶 • 目的：选择适宜溶剂和方法，充分浸出原料中有效成分。 • 浸取剂选择：对溶质溶解度大（用量少）
与溶质的沸点差异大（易回收） 溶质在溶剂中易扩散（粘度小） ④价廉易得，无毒，腐蚀性小（安全） • 常用浸取剂：水、乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、脂肪油 辅助剂：酸、碱、表面活性剂、甘油 • 浸取方法：浸渍、煎煮、渗漉
程技术、细胞工程技术、基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植
物次生代谢产物也获得很大发展。
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化学合成药物：一般由化学结构比较简单的化工原料经过
一系列化学合成和物理处理过程（称全合成），或由已知具有一定基
本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程制得（称半
合成）。如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。
• 考题1：下游加工过程的四大步骤？
• （1）发酵液的预处理与固液分离 • （2）初步纯化 • （3）高度纯化 • （4）成品加工

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单体提取
• 若某些药材的有效成分有特殊疗效、化学结构、 理化性质、药理、毒性均已明确，含量可观， 技术经济合理，可以进行单一成分的提取、分 离、精制。如齐墩果酸、豆腐果苷、黄连素、 石吊兰素等，都可纯化制成片剂。又如天花粉、 一叶秋碱、黄藤素等可纯化制成注射液。但是 有些药物纯化后不如单味药的有效部分提取物 疗效好。
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水
• 水具有极性大、溶解范围广、价廉等特点，是 最常用的提取剂。水可提取药材中的生物碱盐 类、甙、苦味质、有机酸盐、甙质、蛋白质、 糖、树胶、色素、多糖类、以及酶和少量的挥 发油等。但由于水的选择性较差，因而提取液 中常含有大量的无效成分，从而给制剂带来一 定的困难。
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乙醇
• 乙醇的溶解性介于极性与非极性溶剂之 间。有时采用乙醇与水的混合液作为提 取剂，可从药材中选择性地提取某些有 效成分。
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（2）提取辅助剂
• 凡加入提取剂中能增加有效成分的溶解 度及制品的稳定性或能除去或减少某些 杂质的试剂称为提取辅助剂。
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常用提取辅助剂
• 盐酸、硫酸、冰醋酸和酒石酸等均是常 用的酸类提取辅助剂，氨水、碳酸钠、 碳酸钙等均是常用的碱类提取辅助剂。 此外，许多表面活性剂也常用作提取辅 助剂。
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解吸与溶解阶段
• 细胞中溶质溶解时克服各种成分的亲和 力，使有效成分转入溶剂中，这种作用 称为解吸。
• 提取剂进入细胞组织后，与药材中的各 种成分相接触，并使其中的可溶性成分 转入到提取剂中，该过程称为溶解。
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扩散与置换阶段
• 提取剂溶解有效成分后，形成的浓溶液 具有较高的渗透压，从而形成扩散点， 其溶解的成分将不停地向周围扩散以平 衡其渗透压，这正是提取过程的推动力。

分离的两种形式—组分离与单一分离 组（族）分离—将性质相近的一类组分一起分离。
1. 石油炼制中的轻重油分离; 2. 中药有效部位的分离. 单一分离—将某一组分以纯物质形式分离出来。 1. 工业上纯物质的制备； 2. 化学标准品的制备； 3. 药物对映异构体的分离。
1.1 分离科学及其研究内容
单一分离结果的主要形式 相互完全分离
1％以上的组分：99％ 痕量组分：95％或90％ 根据分离目的或经济价值：灵活确定回收率指标
3. 回收率的测定方法
利用标准参考物质（标准样品）、合成样品、分析过的样品、标 准加入法
1.5 分离方法的评价
富集倍数 富集倍数＝待分离组分的回收率/基体回收率 对富集倍数的要求—视样品中组分的最初含量
如：沉淀分离、溶剂萃取、色谱分离、选择性溶解。
3. 物理化学分离法－按被分离组分在物理化学性质上的 差异进行分离。
如：蒸馏、挥发、电泳、区带熔融、膜分离。
1.4 分离方法的类型
分类二：按分离过程的实质
1. 平衡分离过程－使原混合物系形成新的相界面。利用 互不相溶的两相界面上的平衡关系使均相混合物得 以分离。
体系中除浓度差（熵效应）外，还有： 水分子间的亲水相互作用势能对抗混合 水分子和己烷分子间的疏水相互作用势能对抗混合 水和己烷的密度差（重力势能）对抗混合
1.3 分离过程的本质
实例：Fe3+和Ti4+的混合实验（一）
混合均匀
Fe3+ 6mol/L HCl
Ti4+ 6mol/L HCl
抽掉隔板
1.3 分离过程的本质
Ti4+留在水相
Ti4+的亲水作用势能驱使Ti4+留在水相； Ti4+的浓度差产生的化学势驱使Ti4+均匀分布在整个空间； Ti4+的亲水作用势能远大于浓度差化学势，所以，Ti4+留在水相

分别纯化方法的选择
1、初步分别纯化方法的选择 2、多种分别纯化方法交替运用
Thank you!
第一节 发酵液的预处置
一.生化分别工程的工艺流程：
生物制药工艺学
生物制药分别纯化技术绪论
生物药物制备方案设计线路简介
研讨目的
文献综述
目的物研讨进展
机械法、物理法 化学法、生物法
溶剂萃取 水相萃取
提取
吸附色谱 离子交换色谱 凝胶色谱 亲和色谱 疏水色谱 逆流色谱
透析、凝胶过滤
冷冻枯燥
资料选择 细胞破碎
固液分别 浓缩
色谱分别 脱盐冻干 产品分析
建立分析方法
电泳或等电聚焦
五、生物制药下游技术的特点
1、培育液〔或发酵液〕中所含欲分别的生物 药物浓度很低，杂质含量高，需进展多步分别 操作。 2、稳定性较差，加热、pH、有机溶剂等可引起 失活或分解。 3、生物变异性大 4、留意生物平安问题
生物药物的分别纯化原那么
在分别纯化的设计中需求思索的要素：
1、抑制宿主细胞或分泌产物中相应的酶活性，防止其 消化降解待提纯产物。 2、使目的产物成分有较高的纯度，降低对人体有害的 非目的成分的含量。 3、保证生物药物的平安、有效。留意每个消费环节的 时效性，对每一步骤的质量进展监控。 4、尽能够优化分别纯化工艺，减少分别步骤，降低生 产本钱。
〔1〕种类鉴定； 〔2〕防止污染与感染； 〔3〕选择富集目的物资料； 〔4〕冷冻保管
二、生物药物常用的提取方法与优化
〔一〕几种常用提取方法 1．酸、碱、盐水溶液提取方法 2．外表活性剂提取方法与反胶束提取方法 3．有机溶剂提取 4. 双水相萃取法 5．超临界萃取法
〔二〕提取方法与优化 1.溶剂选择 2.选择添加剂 ①维护剂； ②酶抑制剂 3.提取条件 ①温度； ②pH； ③盐； ④外表活性剂