[文章编号]1007-7669(2004)04-0239-04硝酸酯类药物不同途径给药后的药动学比较陈 钧,蒋新国,江文明,高小玲,陆 伟(复旦大学药学院药剂学教研室,上海 200032)[收稿日期] 2004-01-05 [接受日期] 2004-02-09[作者简介] 陈 钧(1974-),男,上海人,博士研究生,从事药物制剂和药物分析研究。
[联系人] 蒋新国。
Phn :86-21-5423-7381。
E -mail :xgjiang @shmu .edu .cn[关键词] 硝酸异山梨酯;药动学;色谱法,气相;投药,口服;输注,静脉内;单硝酸异山梨酯[摘要] 目的:评价5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN )片剂和注射剂及硝酸异山梨酯(ISDN )注射剂在中国健康受试者中的药动学特征。
方法:18名男性健康受试者采用自身对照交叉给药的方式,单剂量口服5-ISMN 片剂20mg 或静脉滴注(静滴)5-ISMN 注射剂(5mg ·h -1,维持4h )或ISDN 注射剂(5mg ·h -1,维持4h ),采用气相色谱法测定血药浓度。
结果:18名受试者口服5-ISMN 片剂和静滴5-ISMN 注射剂后的药动学参数为:T max 分别为(0.7±s 0.6),(4.1±0.7)h ;C max 分别为(389±86),(283±59)μg ·L-1;A UC 0-∞分别为(3266±624),(3179±769)μg ·h ·L -1。
静滴ISDN 注射剂后IS -DN ,2-单硝酸异山梨酯(2-ISMN )和5-ISMN 的C max 分别为(18±7),(59±4),(209±50)μg ·L -1;AUC 0-t 分别为(85±28),(380±59),(1384±427)μg ·h ·L -1;T 1/2分别为(1.00±0.20),(2.6±0.8),(6.1±0.9)h 。
结论:5-ISMN 片剂与注射剂相比,两者的A UC 等效,但片剂的达峰时间明显快于注射剂。
ISDN 注射剂给药后能较快达到稳态浓度,而且迅速代谢成活性代谢产物。
[中图分类号] R972.3;R969.1[文献标识码] A 硝酸酯类药物的主要药理作用是松弛血管平滑肌,目前常用的有硝酸异山梨酯(isoso rbide dini -trate ,ISDN )和5-单硝酸异山梨酯(5-isosorbide mononitrate ,5-ISM N )。
ISDN 在临床上适用于急性心肌梗死后继发左心室衰竭,各种不同病因所致左心室衰竭及严重或不稳定性心绞痛,其代谢产物5-ISM N 和2-单硝酸异山梨酯(2-isoso rbide mononi -trate ,2-ISMN )均具有药理活性[1]。
5-ISMN 在临床上用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死伴有心绞痛症状的后期治疗等[2]。
目前,国内市场上硝酸酯类的药物剂型较多,有普通片、缓释胶囊、注射剂等。
缓释制剂常用于冠心病、心绞痛的长期治疗,其药动学研究国内已有较多文献报道[3,4];普通片、注射剂则常用于急性心绞痛发作时的治疗,临床上应用亦较多。
本试验对3种具有代表性的硝酸酯类药物———5-ISM N 片剂、5-ISMN 和ISDN 注射剂的药动学进行研究,旨为临床合理用药提供参考。
材料与方法药品与试剂 试验药物:5-ISM N 片,由珠海许瓦兹制药有限公司生产,商品名异乐定片,每片20mg ,批号01082401;5-ISM N 注射剂,由山东鲁南制药股份有限公司生产,商品名鲁南欣康注射剂,每5mL 注射剂含5-ISMN 20mg ,批号0000814;ISDN 注射剂,由珠海许瓦兹制药有限公司生产,商品名异舒吉注射剂,每10m L 注射剂含ISDN 10mg ,批号4439701。
定量用标准品:ISDN (含量:100.2%),5-ISMN (含量:99.7%),2-ISMN (含量:99.5%)均为德国许瓦兹制药有限公司提供。
内标物:对硝基苯乙腈(含量:99.2%)由复旦大学合成药化教研室提供;硝酸甘油(含量:99.5%)由上海市药检所提供。
仪器 美国Ag ilent 公司6890型气相色谱仪(包括G2613自动进样器、惠普CHEM STATION 色谱工作站)。
毛细管柱HP -50+(Agilent )30m ×0.53mm ×1.0μm ;检测器为微池电子捕获检测器。
受试者 选择健康男性志愿者18名,年龄(23.0±s 1.0)a ,身高(173±3)cm ,体重(65±3)kg ,经病史询问,肝、肾功能,血、尿常规和心电图检查证实为健康受试者,志愿参加硝酸酯类药物的人体药动学比较试验,并于受试前签署知情同意书。
试验期间有内科医生及护理人员监护,针对药物可能出现的不·239·E -mail :xyy lc @shyy x x .com http ://x yyl .chinajournal .net .cn http ://zg xyy lczz .periodicals .com .cn良反应,充分准备好有关监护设备和药品,试验场所与医院急诊科保持联系。
给药方案和血样采集 采用3制剂3周期的拉丁方交叉设计。
18名受试者随机编号并分成3组,每组6人。
受试者给药前1d 晚餐后开始禁食,给药当日早上服用5-ISM N 片剂(每片20mg )或恒速静脉滴注(静滴)5-ISM N 注射剂(给药前将20mg 注射剂溶解于500mL 氯化钠注射液中,以5mg ·h -1静滴,4h 滴注完毕)或恒速静滴ISDN 注射剂(给药前将20mg 注射剂溶解于500m L 氯化钠注射液中,以5mg ·h -1静滴,4h 滴注完毕),并于给药后0.08,0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,4.5,5,6,10,16h 取静脉血,每次取血2.5m L ,收集于加有肝素的聚丙烯离心管内,离心15min 后分离得血浆,于-20℃冰箱中放置,待作血药浓度分析。
给药后2h 方可饮水,4h 后进低脂肪标准午餐,晚上也给标准餐。
受试者给药后避免剧烈运动。
试验期间禁烟、酒和含咖啡因的饮料,受试前2w k 至试验期间禁用任何其他药物。
每次给药间隔为7d 。
血浆样品处理 由于本试验中需测定2-ISMN ,5-ISM N 和ISDN 的血药浓度,但2-ISMN ,5-ISMN 与ISDN 理化性质有较大的差异,所以采取2套色谱体系分别定量3种组分。
1 测定2-ISMN 和5-ISMN 的血浆样品处理方法 受试者血浆0.5m L ,置10m L 试管内,精密加入内标物50ng (对硝基苯乙腈水溶液,浓度为1mg ·L -1)摇匀,加入乙醚3.0m L ,漩涡混旋2min ,静置15min ,取上层清液于离心管中,40℃水浴挥干。
进样前用300μL 乙酸乙酯溶解,进样5μL 作气相色谱法(GC )分析。
2 测定ISDN 的血浆样品处理方法 取受试者血浆0.5mL ,置10m L 试管内,精密加入内标物4ng (硝酸甘油水溶液,浓度为0.08mg ·L -1)摇匀,加入乙醚3.0m L ,漩涡混旋2min ,静置15min ,取上层清液于离心管中,30℃水浴挥干。
进样前用200μL 乙酸乙酯溶解,进样5μL 作GC 分析。
测定方法 参考文献[5]采用气相色谱电子捕获检测方法测定3种组分。
检测器温度225℃;柱温:起始温度为160℃,停留6.0min ,然后以50℃·min -1升温至220℃,停留3min ;柱前压180kPa ;进样口温度200℃(在测定ISDN 时温度设定为145℃);进样量5μL ;尾吹气流速60m L ·min -1。
本试验建立的2套测定方法专属性强,在5-ISM N ,2-ISM N ,IS -DN 出峰处,无其他内源性杂质的干扰。
2-ISM N 在7.5～600μg ·L -1(r =0.9976),5-ISMN 在10～600μg ·L -1(r =0.9925),ISDN 在2～40μg ·L -1(r =0.9956)的范围内呈良好的线性关系。
日内和日间精密度都小于15%,回收率在93%～108%之间,均符合定量要求。
数据处理和统计学分析 18名受试者口服5-ISM N 片剂,静滴5-ISMN 和ISDN 注射剂,用梯形法计算AUC ,T max 和C max 以实测值计算,采用统计矩方法计算其他药动学参数。
用3P97软件将5-ISMN 片剂和注射剂的C max 和AUC 0-t 的值对数转换后再进行方差分析、双单侧t 检验,并计算90%的置信区间;T 1/2的值不作对数转换直接作方差分析。
结果血药浓度-时间曲线 18名受试者单剂量口服5-ISMN 片剂和静滴5-ISMN 注射剂后的平均血药浓度-时间曲线见图1,药动学参数见表1。
18名受试者静滴ISDN 注射剂后2-ISM N ,5-ISMN ,ISDN 的平均血药浓度-时间曲线见图2,药动学参数见表2。
图1 18名受试者单剂量口服5-ISMN 片剂和静脉滴注5-ISMN 注射剂后的平均血药浓度-时间曲线 Fig 1 Mean plasma concentration of 5-ISMN after oral administration of 20mg 5-ISMN tablet and intravenous drip of 20m g 5-ISMN injection in 18volunteers I SM N 为单硝酸异山梨酯药动学参数 18名受试者单剂量口服5-ISM N 片剂和静滴5-ISMN 注射剂后人体内药动学参数经方差分析,结果表明:T 1/2和AUC 无显著差异(P >0.05),但T m ax 和C max 有显著差异[T max 片剂为(0.7±0.6)h ,注射剂为(4.1±0.7)h ,C max 片剂为(389±86)μg ·L -1,注射剂为(283±59)μg ·L -1,P <0.01]。
见表1。
将2种制剂的AUC 和C max 进行对数转换,并作方差分析、双单侧t 检验和置信区间法的检验,结果表明:5-ISMN 片剂的AUC 与静滴5-ISM N 注射剂的AUC 相比,无显著差异;片剂AUC 的90%可信限落在静滴制剂的95.6%～112.4%范围内;但C max 落在119.0%～151.8%的范围内,考虑到静脉持续滴注4h 的特殊情况,认为2种制剂仍属生物等效。
