精准时代结直肠癌肝转移综合治疗

结直肠癌肝转移的综合治疗研究的进展作者：权明哲等来源：《中外医疗》2014年第19期[摘要] 该研究对手术时机和术前辅助化疗等术前准备工作做出论述，并总结了目前在临床上应用较多的射频消融治疗、射频消融治疗、全身化疗及基因靶向治疗等综合治疗手段，并就其优缺点进行讨论。

[关键词] 结直肠癌；肝转移；治疗[中图分类号] R6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）07（a）-0195-02结直肠癌的发生与人们的生活饮食习惯有着极大的关系，随着生活水平的提高，患病人数也有逐年提升的趋势。

由于转移至肝肺或复发，常导致治疗效果并不显著，20%左右的患者，肝转移发现于确诊时期，而35%左右的患者则会在术后3年内出现肝转移，多学科合作综合治疗模式的提出取得了不错的临床治疗效果。

下面对综合治疗结直肠癌肝转移的研究进展作出综述。

1 手术切除1.1 手术时机直肠癌肝转移在临床上可被分为同时性肝转移和异时性肝转移两大类，同时性肝转移出现在确诊结直肠癌后6个月内或切除结直肠癌原发灶后，异实性肝转移出现在结直肠癌进行根治切除术6个月后。

经长时间及对大量临床数据分析后得出，能否进行手术切除与多种因素有关：是否有盆腔转移结节出现、是否有形成、浸润部位及肿瘤浸润程度等[1]。

随着肝血流阻断技术、影像学分析及外科手术操作技术的不断进步，已经能够较为安全地进行肝切除手术，且能有效控制死亡率[2]。

目前对合适的手术时间仍有争议。

有关资料表明，手术切缘为阳性的患者在五年内的存活率并不高，有专家指出，只有同时保证残肝能代偿功能正常和切缘为阴性，才能成为最佳手术时机。

目前，手术时机的选择有分期手术和同期手术之分，各自有不同的优点与缺陷[3]。

对于分期手术而言，间隔切除能够更加全面仔细地将极小的肝转移瘤清除，同时保证存活率；而对于通气手术而言，也不用担心存活率会有所降低，因为目前的医疗技术水平及围手术期的干预工作已经有了较大的进展，通过B超可较为准确地帮助切除微小肝转移瘤。

中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)一些数据15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并肝转移，而另有15%～25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)肝转移灶初始无法获得根治性切除未经治疗肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除[或可以达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)状态]患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%有研究结果表明：部分初始肝转移灶无法根治性切除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移结直肠肝转移MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案(1a 类证据，A级推荐)。

(1)患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生命质量并尽量延长生存时间。

如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。

(2)适合高强度治疗的患者，依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制订不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。

①肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。

应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。

肝转移灶是否可以R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。

肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段，如RFA和(或)立体定向放疗等，以达到NED状态。

②肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。

2020版：中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)关键词：结直肠肿瘤；肝转移；诊断；综合治疗；指南肝转移是结直肠癌治疗的难点之一，其中80%～90%的患者无法获得根治性切除。

肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的患者中位生存时间仅为6.9个月。

然而，肝转移灶能完全切除的患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%。

因此，制订个性化治疗目标，开展相应综合治疗，可以预防结直肠癌肝转移的发生，并提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。

为提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、XXX自2008年开始联合编写《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》。

该指南于2010、2013年进行修订，2016年修订后进一步与XXX、XXX结直肠肿瘤专业委员会、XXX肿瘤转移委员会联合共同修订。

2020年再与XXX结直肠肿瘤学组、XXX 等联合，总结国内外先进经验和最新进展修订《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)》。

该指南提出了诊断、预防、外科手术和其他综合治疗的建议，各地医院应根据实际情况予以应用。

推荐级别、循证医学证据分类的界定详见附录1.1.结直肠癌肝转移的诊断与随访1.1结直肠癌肝转移的定义根据国际共识，同时性肝转移是指在结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移，而结直肠癌根治术后发生的肝转移则称为异时性肝转移。

本指南将分别阐述这两种情况以便于诊断和治疗策略的制订。

1.2结直肠癌确诊时合并肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除了进行血清CEA、CA19-9等肿瘤标志物检查和病理学分期评估外，还应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像学检查，以筛查和诊断肝脏转移瘤。

如果超声或CT影像学检查高度怀疑但不能确诊，可以加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强扫描检查。

在病情需要时，可以进行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。

中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2023)重点内容摘要肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。

为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，自2008年起联合编写《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》并后续进行了多次修订，以期指导对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，精准地制定个体化的治疗目标，开展综合治疗，达到预防肝转移发生、提高肝转移灶局部毁损率、延长长期生存和改善生活质量的目的。

本次修订后的2023版《指南》包括结直肠癌肝转移的诊断和随访、预防、MDT作用、手术及其他毁损治疗、可达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的新辅助和辅助治疗、无法达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的综合治疗等六部分，汇集总结国内外该领域的先进经验和最新成果，内容详尽，可操作性强。

第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移(co1orecta1cancer1ivermetastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一。

有15%〜25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%〜25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80Q90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。

肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。

未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的五年生存率低于5%o而肝转移灶能完全切除［或可以达到“无疾病证据（noevidenceofdisease,NED）”状态］患者的中位生存期为35个月，五年生存率可达30%~57%o研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者，经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。

因此，通过多学科团队（mu1tidiscip1inaryteam,MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和五年生存率。

结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）中华医学会外科学分会胃肠外科学组结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官…。

结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。

约有５０％一６０％的结直肠癌患者在初诊时或根治术后发生肝转移．其中绝大多数患者（８０％一９０％）的肝转移灶无法获得根治性切除ｆ２１。

结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，肝转移灶无法切除患者的巾位生存期仅６．９个月，５年生存率为０，而肝转移灶能根治性切除患者的中位生存期为３０个月。

５年生存率可达３０％～４０％Ｅ引。

因此．通过多学科合作团队（ＭＤＴ）开展积极的综合治疗，有望预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除琦《和术后５年生存率。

目前，我国在该领域内存在着观念陈旧、治疗方案混乱、缺乏多学科协作治疗机制和患者无法得到合理的综合治疗等许多不足。

受卫生部临床重点学科项目资助。

中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组及中国抗癌协会大肠痛专业委员会联合发起《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）》的编写工作，通过总结国内外经验和最新进展，指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗。

（注：本文对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议．请各地医院根据实际情况予以应用。

本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定．详见附录一）一、结直肠癌肝转移的诊断（一）结直肠癌肝转移的定义同时性肝转移足指结直肠癌确诊时发现、或结直肠癌原发灶根治性切除术后６个月内发生的肝转移：而异时性肝转移是指结直肠癌根治术６个月后发生的肝转移。

由于结直肠癌根治术后６个月内发生的肝转移诊断和治疗与异时性肝转移类似。

凶此本指南中的诊断和治疗按照“结直肠癌确诊Ｈ寸合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。

（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断对已确诊结直肠癌的患者．除血清ＡＦＰ、ＣＥＡ和ＣＡｌ９．９检测、病理分期评估外，应常规进行肝脏Ｂ超、增强ＣＴ等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者应加行肝脏ＭＲＩ检查…（１ａ类证据，Ａ级推荐）。

中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2023年)中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2023年)【引言】结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，在中国尤为突出。

肝转移是结直肠癌晚期最常见的转移途径之一，影响患者预后和治疗方案的选择。

为了指导医生更好地处理结直肠癌肝转移的诊断和治疗，特制定本指南。

【概述】本指南以综合循证医学理念为基础，结合大量的临床经验和最新的研究成果，旨在提供规范化的诊断和综合治疗策略。

【诊断】1. 影像学检查1.1 乙状结肠镜检查：通过乙状结肠镜对结直肠癌进行组织活检，以确诊病情。

1.2 腹部超声和CT扫描：用于评估肝转移的位置、数量和大小，并与其他影像学结果进行比较。

1.3 核磁共振成像（MRI）：对于含铁血黄素的病灶检测敏感，可用于进一步评估肝脏的转移病灶。

2. 肿瘤标志物检测2.1 甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）：结直肠癌患者常常有一定水平的AFP和CEA升高。

2.2 其他标志物如CA19-9、CA242等的检测也可辅助诊断。

3. 组织学检查3.1 组织学形态学：病理学家根据病灶的异型性以及组织学表型等特征，提供肝转移的诊断依据。

【综合治疗】1. 外科手术1.1 肝转移手术：对于结直肠癌肝转移合并肝脏局限病灶的患者，外科手术是首选治疗方法。

1.2 辅助治疗：对于无法实施肝转移手术的患者，化疗和放疗等辅助治疗措施可降低肝转移病灶的负荷，提高手术可行性。

2. 化学治疗2.1 毒副作用监测：在化疗期间，应定期监测患者的血常规、肝肾功能等指标，以及及时处理可能出现的毒副作用。

2.2 靶向治疗：根据患者的基因突变情况，个体化选择靶向治疗药物，以提高疗效。

3. 放射治疗3.1 肝转移放射治疗：对于无法手术切除的结直肠癌肝转移患者，放射治疗可作为有效的补充治疗手段。

3.2 放射治疗并发症的预防与处理：应密切监测患者在放射治疗期间出现的并发症，及时处理。

4. 靶向治疗4.1 分子靶点的筛选：根据患者的分子生物学特征，选择合适的靶向治疗药物，提高治疗效果。

结直肠癌肝转移综合治疗策略分享2011-05-31 09:53 稿源：《医师报》中山大学附属肿瘤医院内科李宇红王风华编者按：在综合治疗理念大行其道的过程中，结直肠癌肝转移的综合治疗无疑是较为成功的范例之一。

这种理念上的更新使诸多肝转移患者获得生存及生活质量上的获益改善，其中部分既往不可切除患者从中获益更大。

此外，肿瘤与血栓的关系为近年来学界广为关注的热点问题，虽然研究者们对两者间关系的研究日益深入，并已取得可喜的成绩，但其中剪不断理还乱的关系总能困扰部分初涉临床肿瘤领域的医生。

因此，本报特约两位资深专家汇总最新研究进展、梳理其中错综复杂的种种联系，旨在提升广大读者对这两大热点问题的认识。

肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。

手术治疗是结直肠癌肝转移唯一潜在治愈的手段，术后5年生存率为30%～40%，10年生存率达20%。

然而，初诊时仅10%～15%的结直肠癌肝转移患者适合手术治疗，另外术后仍有50%～80%的患者会出现复发或远处转移。

随着影像学技术的发展、肝解剖认识和肿瘤生物学认识的加深、外科技术水平的提高及包括化疗、消融、肝动脉灌注等多学科手段的综合应用，结直肠癌肝转移治疗效果有了进一步提高。

外科“可切除”概念发生转变结直肠癌肝转移的外科切除标准已发生变化。

旧观念强调“什么能切”，通常认为若肝转移灶<4个且局限于一个肝叶、病灶大小<5 cm、无肝外转移病变的患者推荐手术切除。

近年外科“可切除”的概念发生转变，新观念强调“什么不能切”，越来越重视的是在保留足够正常肝储备功能的基础上能否获得阴性手术切缘（即R0切除），如果连续两个肝段能被保留或术后有足够的肝功能储备（肝组织保留大于25%~30%），手术切除被认为安全可行。

若患者合并不可切除的肝外病变、广泛肝脏受累（>6个肝区或超过70%肝脏受累、3支肝静脉全部受累）、严重肝功能不良和一般情况差不能耐受手术的患者为手术绝对禁忌证。

结直肠癌是我国常见的消化道肿瘤之一，在整个病程中，超过50%的患者会发生肝转移，结直肠癌肝转移是患者最主要的死亡原因。

一旦发生肝转移，未经治疗患者的中位生存期仅为6.9个月，肝转移灶无法切除时5年生存率低于5%；而转移灶能够达到R0切除时，5年生存率可提高到30%～57%。

因此，尽可能的提高患者肝转移灶的手术切除率，达到无瘤状态，对于改善患者的总生存是至关重要的手段。

时至今日，在各种实体瘤精准治疗“全面胜利”的新时代，面对结直肠癌肝转移这个老话题，免疫检查点抑制剂及各种靶向药物又该如何作为，能否“一展身手”呢？一、结直肠癌肝转移灶切除的临床意义肝转移灶是否被切除影响到患者能否长期生存。

对于仅仅接受化疗或靶向药物作为一线治疗手段的患者，中位生存期为22～28个月，5年生存率不足10%。

既往循证医学证据表明，接受根治性肝切除的转移性结直肠癌患者中，5年和10年生存率分别可以达到42%和25%，而未切除的结直肠癌患者仅为9%。

因此，根治性手术切除对转移性结直肠癌患者生存期的改善有着至关重要的意义。

鉴于结直肠癌肝转移的高发生率及转移灶实施切除的重大临床意义，2018版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》指出，结直肠癌肝转移（CRLM）手术切除适应证主要有以下3点：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全无残留切除（R0切除），且要求保留足够的功能性肝组织（肝脏残留体积≥30%～40%）；③患者全身状况允许，无不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。

因此，目前对于结直肠癌肝转移患者不是要不要切除的问题，而是如何提高肝脏转移病灶切除率的问题，在能够首先实施肝转移瘤切除术的患者，如果又能够耐受的话，首先选择肝脏转移瘤的切除术是当务之选。

二、靶向药物能够提高潜在可切除的肝转移灶的转化率目前现实的情况是，仅有10%～20%的患者在初始时能够对肝脏转移灶作根治性手术切除，因此，对于大多数初始不可切，又潜在可切除的患者开展转化治疗，在临床上对于提高肝转移灶的手术切除率是十分必要的。

结直肠癌肝转移综合治疗新策略摘要结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。

肝脏是结直肠癌最主要的转移器官，仅有3枚、肝转移前无瘤生存期4枚和最大直径>5 cm、原发灶穿透脏层腹膜或直接侵犯其他组织器官、有淋巴结转移），术后辅助化疗并未提高无瘤生存率和总生存率[31]。

另一项回顾性研究分析2003年至2014年间1 607例只接受术前新辅助化疗和肝切除与1 785例接受或不接受术后辅助化疗的CRLM 患者的术后死亡率、并发症发生率及5年生存率（0～5%比0～4%），发现组间差异无统计学意义，说明术后辅助化疗并不能使CRLM患者生存获益。

因此，对于术后辅助化疗仍有待更进一步研究证实其在CRLM治疗中的疗效。

有70%的患者在确诊CRLM时，已失去立即切除肝转移灶的最佳时机，针对这类患者，需要转化治疗，为其争取最大限度的治疗。

转化治疗是指不可切除的CRLM经过治疗后重新获得切除机会，与新辅助化疗概念既有联系又有区别，主要包括降低肿瘤负荷和增加残肝体积方面的治疗措施[18]。

在治疗方案的选择上与晚期结直肠癌的姑息治疗有所不同，对于潜在可切除的CRLM，应尽可能早期给予疗效高的化疗方案，争取更多的手术机会，推荐给予4个周期一线方案的全身化疗联合分子靶向治疗[32]。

而当不可切除CRLM经过转化治疗后转化为可切除时，应立即进行手术，以期获得最佳治疗效果。

目前，化疗方案中加入分子靶向药物正逐渐成为治疗CRLM的一个研究热点。

有多项研究显示，在mFOLFOX6或FOLFIRI化疗方案中加入西妥昔单抗能明显改善CRLM患者的肿瘤反应率、总体生存率、无进展生存期及R0切除率[33-34]。

KRAS野生型的CRLM患者对这种联合化疗方案有显著获益，而KRAS 突变型患者则对mFOLFOX6或FOLFIRI加入贝伐珠单抗的化疗方案更有效[36]。

ML18147研究也证实，KRAS基因突变对贝伐珠单抗联合mFOLFOX6或FOLFIRI的疗效没有影响[37]。