药物化学结构与药效的关系

根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。

前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。

大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。

决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。

（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。

依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。

第一节药物的基本结构和结构改造作用相似的药物结构也多相似。

在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。

基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。

基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。

第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。

特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。

药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。

对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。

一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。

通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。

脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。

即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。

非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。

分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。

卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。

以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。

羟基下降为1/5～1/150。

脂氨基下降为1/2～1/100。

引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。

第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。

第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。

由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。

所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。

利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。

生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。

（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。

2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。

3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。

4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。

这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。

如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。

(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。

药物的化学结构与治疗效果药物是指用于预防、诊断、治疗、缓解或控制疾病的物质。

药物的化学结构与治疗效果密切相关，不同的化学结构决定了药物的性质和作用机制，进而影响其治疗效果。

本文将从药物的化学结构与治疗效果的关系、药物分类以及药物研发等方面进行探讨。

一、药物的化学结构与治疗效果的关系药物的化学结构是指药物分子中各个原子的排列方式和连接方式。

药物的化学结构直接决定了药物的性质和作用机制，从而影响其治疗效果。

1. 结构与活性关系药物的活性通常与其分子结构密切相关。

药物分子中的不同基团、官能团以及它们之间的连接方式会影响药物与生物体内靶点的相互作用。

例如，药物分子中的特定官能团可以与靶点结合形成稳定的药物-靶点复合物，从而发挥治疗效果。

因此，通过调整药物的化学结构，可以改变药物与靶点的相互作用，进而调节药物的治疗效果。

2. 结构与药代动力学关系药物的化学结构还会影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程。

药物分子的化学结构特征决定了药物在生物体内的溶解度、脂溶性、离子化程度等性质，进而影响药物的吸收和分布。

此外，药物的化学结构还会影响药物在体内的代谢和排泄速率，从而影响药物的药效持续时间和剂量调整。

二、药物的分类根据药物的化学结构和作用机制，药物可以分为多个不同的类别。

常见的药物分类包括以下几种：1. 化学药物化学药物是指通过化学合成得到的药物，其化学结构和活性成分是已知的。

化学药物通常具有明确的作用机制和治疗效果，如抗生素、抗癌药物等。

2. 生物制剂生物制剂是指通过生物技术手段制备的药物，如基因工程药物、蛋白质药物等。

生物制剂的化学结构复杂多样，其治疗效果通常与生物分子的相互作用有关。

3. 中药中药是指以天然药材为原料，通过炮制、提取等工艺制备的药物。

中药的化学结构复杂多样，其中的有效成分通常是多种多样的化合物混合物。

中药的治疗效果与其中的活性成分和药物组分的相互作用密切相关。

4. 药物类别根据药物的作用机制和治疗效果，药物还可以分为多个类别，如抗生素、抗炎药、抗癌药、心血管药等。

药物的化学结构与药效的关系提要药物的化学结构与药效的关系是药物化学研究的重要任务之一。

药物在体内能否产生药效，主要取决于药物作用的动力学时相和药效学时相。

药物动力相的构效关系，简要介绍药物的转运、影响药物到达作用部位的因素等。

药物能否到达作用部位，主要受三个因素的影响，即药物的吸收、分布和与蛋白的结合等。

而药物的分配系数、溶解度及解离度与上述三个因素密切相关。

药效相的构效关系，详细介绍药物-受体的相互作用和立体因素对药效的影响。

药物-受体如何相互作用，如何产生药效？主要取决于药物的结构、电子云密度分布、药物-受体的亲和力（即氢键、离子键、共价键、疏水作用及范德华力等）和药物分子的立体因素。

药物为什么会产生药效？药物的化学结构与药效存在什么样的关系？是人们一直在探索的重要问题。

研究这些从实践中提出的问题，有助于认识药物与机体的作用规律。

生物化学、生物物理学、理论有机化学和药理学等学科的发展，尤其是分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果，使得人们对机体的认识从宏观进入到微观的分子水平。

药物对机体的作用，也可能在分子水平上进行探讨。

现在可以比较深入地阐明药物在体内的作用机制以及显示药物的化学结构与药物作用的构效关系。

根据药物的化学结构对生物活性的影响程度，或根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。

前者的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质的影响。

如较典型的全身吸入麻醉药，这类药物的化学结构可有很大的差异，但其麻醉强度与分配系数（Partition Coefficient）成正比。

后者的作用依赖于药物分子特异的化学结构及其按某种特异的空间相互排列。

其活性与化学结构的关系密切，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。

第一章药物的化学结构与药效的关系本章提示：大多数药物的作用依赖于药物分子的化学结构，因此药物的药效和药物的理化性质，如疏水性、酸碱性、药物的解离度等有关；与药物结构的立体构型、空间构型、电子云密度等有关。

此外还与药物与生物分子的作用强弱有关。

第一节影响药物药效的因素和药效团药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，包括吸收、分布、代谢、组织结合，以及在作用部位产生作用等等。

在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面：1．药物到达作用部位的浓度。

对于静脉注射给药时，由于药物直接进入血液，不存在药物被吸收的问题。

而对于其它途径给药时都有经给药部位吸收进入血液的问题。

进入血液后的药物，随着血液流经各器官或组织，使药物分布于器官或组织之间，这需要药物穿透细胞膜等生物膜，最后到达作用部位。

而药物只有到达作用部位，才能产生药效。

在这一系列的过程中，药物的理化性质产生主要的影响。

此外药物随血液流经肝脏时会产生代谢，改变药物的结构和疗效，流经肾脏时产生排泄，减少了药物在体内的数量。

这些也与药物结构中的取代基的化学反应性有一定的联系。

2．药物与受体的作用。

药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。

药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式，如化学的方式通过共价键结合形成不可逆复合物，或以物理的方式，通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性等结合形成可逆的复合物。

这二个影响因素都与药物的化学结构有密切的关系，是药物结构-药效关系（构-效关系）研究的主要内容。

但对于药物的作用方式来讲，又有两种不同类型。

一类是药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，如全身麻醉药，尽管这些药物的化学结构类型有多种，但其麻醉作用与药物的脂水分配系数有关，这类药物称为结构非特异性药物；另一类药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效，这类药物称为结构特异性药物。