可治性罕见病—抗胰蛋白酶缺乏症
一、疾病概述
a1一抗胰蛋白酶缺乏症(a -1 - Antitrypsin Deficiency，AATD)是一种以血清al一抗胰蛋白酶缺乏为特征的遗传性疾病，可导致慢性肺脏和（或）肝脏疾病，极少数可伴有脂膜炎。
a1一抗胰蛋白酶( AAT)是一种在肝脏合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，并从肝脏释放最终进入肺泡。
正常情况下肺部的中性粒细
胞可产生一种弹性蛋白酶用于抵抗病菌侵袭、消化受损或老化的细胞，AAT可在较短时间破坏这种酶，从而防止其过度作用导致肺泡壁破坏。
在AAT缺乏症患者的肺部，由于AAT的不足，弹性蛋白酶持续工作，破坏正常肺组织，长此以往导致类似慢性阻塞性肺病等疾病发生。
AAT缺乏症是一种常染色体共显性遗传方式疾病，在不同性别间发病率无明显差异。
造成AAT缺乏症的基因SERPINA1位于14号染色体长臂(14q32.1)，目前已有120多个异常的等位基因被识别。
正常等位基因为M型，其他型式的等位基因可对AAT无影响，也可导致AAT产量降低或结构异常，如S型(E264V)可产中低量的酶，Z型(E342K)仅产少量的酶，是最常见并认为与肺部疾病相关的突变等位基因。
流行病学调查显示AAT缺乏症可在全球范围发生，据估计约有1.16亿人携带S型或Z型等位基因[1]（另一等位基因为M型），但不同人群差异较大，北欧高加索人种比例较高，Z型等位基因携带频率为1: 25，出现AAT缺乏症（ZZ型）的频率约为1：2 000[2]，北美为1：3 500，在非高加索人种中，Z型等位基因及重症AAT缺乏症非常罕见。
AAT基因发生单点突变后，AAT蛋白在肝细胞内发生错误折叠或聚合。
80%—90%的错误AAT蛋白被保留在肝细胞的粗面内质网中，并导致两个结果：①肝细胞损伤，并最终因ATT蛋白的毒性作用发展为肝硬化；②血清AAT水平显著下降，无法抑制弹性蛋白酶活性，导致肺泡持续性破坏及肺气肿，这种肺损害在吸烟者中进展更加明显。
二、临床特征
AAT缺乏症可表现为肝病、肺病，或两者皆有。
在生命最初的二三十年，AAT缺乏症主要表现为肝病。
婴幼儿可出现黄疸、腹胀、腹泻及体重增长缓慢。
年长儿和成人也可存在这些症状及乏力，当发展为肝硬化后还会出现腹水、消化道出血等症状。
需要注意的是，很多AAT缺乏症患者（无论是儿童或成年）从未出现过肝病症状。
典型的肺病主要出现在二三+岁以后，表现为气促、喘息、运动不耐受、慢性咳嗽、咳痰、反复呼吸道感染、哮喘治疗无反应、长年过敏及支气管扩张。
严重的AAT缺乏症可表现为迅速进展的肺泡型肺气肿，且肺气肿主要集中在肺底部。
AAT缺乏症的皮肤累及较罕见，患者可出现脂膜炎，表现为红色痛性皮肤结节或皮损。
也有病例存在严重的AAT缺乏，但并无明显临床表现。
三、诊断
AAT缺乏症早期常常被误诊为哮喘或吸烟相关的慢性阻塞性肺病。
AAT缺乏症的诊断不能仅依靠临床表现及体格检查，其特异性检查有3种，包括血清AAT水平检测，表型检测及基因检测。
血清AAT正常值为100～190 mg/dl，AAT越低，进展为肺气肿的风险越大，当AAT 低于57 mg/dl时，存在肺损伤加速的危险。
由于不同等位基因型的AAT水平不同，且AAT会受到肝脏及炎症反应的影响，单独诊断AAT 缺乏症的敏感性不高。
表型检查通过蛋白电泳或液相色谱串联质谱法可鉴定ATT的量和类型，可通常可分辨出正常蛋白（M型）以及特殊变异型蛋白（如Z型，S型）。
基因检查可由测定SERPINA1等位基因明确。
一旦确诊，患者的一级亲属也应建议进行AAT检查，以早期发现疾病，早期干预或进行相关遗传咨询。
此外，肝功能检查、肺劝能测试、胸部及肝脏影像学检查可有助于疾病诊断和评估。
当临床遇见无烟草及粉尘暴露史的早发肺气肿者，胸部影像学检查主要表现为肺底部过度通气，个体或家族中同时出现难以解释的慢性肝病和肺病，或存在考虑为脂膜炎的皮肤痛性结节时，需要警惕AAT缺乏症的可能。
四、鉴别诊断
1．低补体血症性荨麻疹性血管炎综合征
是一种罕见的免疫系统疾病，表现为低补体水平、荨麻疹样皮肤病变和全身多器官受累。
50%的HVUS患者合并肺功能异常，影像学可见肺底部肺气肿样改变的阻塞性肺疾病，与a，-抗胰蛋白酶缺乏类似，有小叶旁肺气肿伴肺底部通透性增高。
其他受累器官包括关节、肾脏、胃肠道、肺、神经系统、眼和
心脏。
2．马方综合征( Marchesani syndrome)
一种常染色体显性遗传疾病，表现为四肢、手指、脚趾细长不匀称，伴有心血管系统异常，特别是合并的心脏瓣膜异常和主动脉瘤。
同时可能影响肺、眼、神经系统等其他器官，在肺部可出现肺大疱、肺气肿、气胸、支气管扩张、上肺叶纤维化及肺部感染等。
3．各种呼吸系统慢性痪病
如哮喘、慢性支气管炎、吸烟相关中央型肺气肿、肺囊性纤维化、纤毛运动障碍等。
与肝脏相关的遗传代谢性疾病Wilson病、血色素沉着症等。
以及各种原因所致的持续性的新生儿肝炎，各种原因所致的小叶性脂膜炎。
五、治疗
AAT缺乏症的治疗主要包括对症治疗及增补治疗。
对于存在肺气肿的患者，应予慢性阻塞性肺病的标准治疗：给予支气管扩张剂，必要时氧疗，并可予以吸入性糖皮质激素及肺康复治疗等等。
考虑到肺部感染可使大量额外的白细胞进入肺部，一般建议对AAT缺乏症患者的肺部感染进行早期积极抗生素治疗。
重症肺气肿可导致肺过度充气和严重的呼气气流受阻，必要时可考虑行肺大疱切除术或肺减容术。
经支气管镜放置单向支气管内膜瓣可以减少空气滞留和肺气肿[3]。
另有研究显示，对于ZZ基因型的患者行肺移植可以成倍提高生存率[4]。
AAT在肝细胞内的累积（及异常降解）可导致肝硬化，患者需接受相应肝病支持治疗，必要时行肝脏移植[5]。
但并非所有AAT患者都会出现肝病，导致这一差异的原因至今尚不明确，对此原因进行的深入研究可有望获得新的治疗方法。
此外，AAT缺乏症患者需注意避免烟草及酒精暴露，并完成肝炎及流感等疫苗的免疫接种。
除常规治疗以外，对于AAT缺乏症相关肺病还有特殊疗法，即AAT增补治疗[6]。
通过每周静脉输注人混合血浆源性的纯化AAT，持续精准地提供外源性AAT以维持正常水平，达到肺部蛋白酶和抗蛋白酶的平衡，阻止或减缓肺部组织结构的破坏，可提高生存率，但对已造成的肺损伤无法逆转。
增补疗法对于AAT缺乏症相关的皮肤疾病坏死性脂膜炎也有作用[7]。
曰前使用不同产物及不
同给药途径的增补疗法也在研究中[8]。
此外，基于基因水平的靶向治疗研究也在进行，通过载人基因片段可重表达正常AAT蛋白[9]。
另一种研究方向是使用药物将异常AAT蛋白排出肝细胞。
目前有利用卡马西平展开肝细胞内聚合AAT蛋白的多中心研究正在进行，以期能增加血清中AAT水平[10]。
六、典型病例
患儿，女，19个月，来自福州市鼓山镇。
因“反复咳嗽伴呼吸困难1年余，加重伴高热8天”人院。
人院前1年，患儿出现咳嗽伴呼吸困难，至当地医院就诊。
治疗过程中出现呼吸衰竭，予以气管插管，机械通气治疗。
住院治疗1个月左右，感染控制，成功撤机后，予以出院。
出院后患儿仍有反复多次肺炎，
病情较危重，均需入住重症监护室治疗。
治疗2～3周后，病情好转后出院，症状始终无法完全消失。
人院前8天，患儿再次出现发热、咳嗽、呼吸困难伴口唇发绀。
体格检查：体温36.5℃，心率117次／分，呼吸45次／分，身高72 cm(低于同龄儿第3百分位数)，体重7.5 kg(低于同龄儿第3百分位数)。
神志清，精神反应一般，营养不良，浅表淋巴结未及肿大。
双侧呼吸音粗，可闻及中细湿哕音。
心音有力，律齐，未及杂音。
腹软，肝肋下刚及，脾肋下未及，肠鸣音正常。
神经系统检查未见异常。
治疗经过：入院后予以吸氧，积极抗感染治疗，住院期间仍有间歇发热伴咳嗽加重，肺部哕音始终无法完全吸收。
经过2个月的治疗，患儿体温平稳，咳嗽缓解，仍有轻度气促，肺部仍可闻及细湿哕音，予以出院，门诊随访。
辅助检查：由于实验室条件的限制，未进行AAT水平的监测。
基
因测序提示SERPINA1基因存在错义变异c．1075A>G，p．Lys359Glu（杂合），经Alamut功能软件预测町能会影响蛋白结构域的功能，已有相关文献报道，提示为α-抗胰蛋白酶缺乏症。
