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基于AI的遗传疾病风险评估模型随着人类基因组学的发展和人们对遗传疾病的认识不断深入，基于人工智能（AI）技术的遗传疾病风险评估模型日益成为研究的热点。
这种模型通过分析个体的基因信息和相关环境因素，帮助人们准确预测和评估遗传疾病的风险，并为个体制定个性化的治疗和预防方案。
本文将介绍基于AI的遗传疾病风险评估模型的原理、应用和发展前景。
一、遗传疾病风险评估模型的原理基于AI的遗传疾病风险评估模型主要包含三个关键步骤：数据收集与预处理、模型构建与训练、结果预测与个性化建议。
1. 数据收集与预处理遗传疾病风险评估的关键在于收集个体的基因信息和相关的临床数据。
通过测序技术等手段，可以获得个体的基因组信息，包括单核苷酸多态性（SNPs）、拷贝数变异（CNVs）等。
同时，还需要收集个体的临床资料，如性别、年龄、生活习惯等因素。
在数据预处理阶段，常常需要对原始数据进行清洗、变换和选择等操作，以便提高模型的精度和可靠性。
2. 模型构建与训练在数据预处理之后，需要选择合适的AI算法构建遗传疾病风险评估模型。
常用的AI算法包括人工神经网络（ANN）、支持向量机（SVM）和决策树等。
这些算法可以根据个体的基因信息和临床数据，建立数学模型，并通过训练集的训练来优化模型的参数。
在模型构建过程中，还需要考虑特征选择、过拟合等问题，并通过交叉验证等方法评估模型的性能。
3. 结果预测与个性化建议通过训练好的遗传疾病风险评估模型，可以对新的个体进行风险预测。
模型会根据个体的基因信息和相关临床数据，计算出相应的风险评分，并给出相应的个性化建议。
这些建议可以包括生活方式的调整、用药指导等，有助于个体做出更加科学的健康决策。
二、基于AI的遗传疾病风险评估模型的应用基于AI的遗传疾病风险评估模型在医疗领域具有广泛的应用前景。
1. 疾病预测与预防借助AI技术，遗传疾病风险评估模型可以提前发现患者的潜在遗传疾病风险，并及时采取预防措施。
例如，通过分析个体的基因信息和临床数据，模型可以预测患者患某种遗传性癌症的风险，并提供相应的早期筛查建议，帮助患者及时发现和治疗疾病，提高生存率。
建立人类疾病动物模型的主要作用和意义1. 引言建立人类疾病动物模型是现代医学研究中的重要工具之一。
它通过将人类疾病相关基因或致病因子导入动物体内，模拟人类疾病的发生和发展过程，为深入理解疾病机制、开发新药治疗和评估治疗效果提供了有效手段。
本文将从多个角度探讨建立人类疾病动物模型的主要作用和意义。
2. 提高对人类疾病机制的理解建立人类疾病动物模型可以帮助科学家更好地理解人类疾病的发生机制。
通过操纵动物基因，例如敲除、突变或过表达特定基因，可以观察到与特定基因变化相关的表型改变。
这些表型改变有助于揭示基因在人类健康和疾病中的作用，并进一步阐明相关信号途径、分子机制以及相互作用关系。
在癌症领域，科学家们通过转殖人类癌症相关基因到小鼠体内，成功建立多种癌症模型。
这些模型使得研究人员能够观察到肿瘤的形成、发展和转移过程，并探索肿瘤发生的分子机制。
这些实验结果对于深入理解癌症的发生和发展过程，以及寻找新药治疗靶点具有重要意义。
3. 评估新药的有效性和安全性建立人类疾病动物模型还可以帮助科学家评估新药的有效性和安全性。
在开发新药之前，需要进行严格的实验室测试和动物试验，以确保新药在人体中的应用是安全可行的。
通过建立与特定疾病相关的动物模型，可以模拟人类患者在使用新药后可能出现的情况，并评估新药对于改善或治愈特定疾病的效果。
这些动物模型可以提供关于新药治疗潜力、剂量效应、不良反应等方面的重要信息，为临床前试验提供有力依据。
在心血管领域，科学家们通过建立高血压、动脉粥样硬化等疾病模型，可以评估新药对于降低血压、改善血管功能的疗效，并观察其对动物的安全性。
这些实验结果有助于筛选出具有潜力的新药候选物，并为进一步的临床试验提供重要依据。
4. 探索治疗方法和治疗靶点建立人类疾病动物模型可以帮助科学家探索治疗方法和治疗靶点。
通过观察不同治疗策略对动物模型的影响，可以评估各种治疗方法的有效性和可行性，并选择最佳治疗方案。
在建立人类疾病动物模型的基础上，科学家们可以进行药物筛选实验，以寻找具有治疗潜力的化合物或分子。
遗传病发病率的数学模型高考生物计算题真题解析在生物学的学习中，数学模型的应用是必不可少的一部分。
遗传病发病率的数学模型是其中的一种重要的应用。
在高考生物考试中，经常会出现与遗传病发病率相关的计算题。
本文将对遗传病发病率的数学模型进行解析。
一、遗传病发病率的定义遗传病发病率是指在一定种群中，某种遗传病在一定时间内新发病的率。
通常以千分之几或者百分之几来度量。
二、遗传病发病率的数学模型在遗传病发病率的计算中，常用的数学模型有“剧毒遗传树”的模型、受体率模型和费歇卡模型等。
1. “剧毒遗传树”模型这个模型用于计算某种遗传病在家族中新发病的概率。
根据遗传病的类型，可以绘制出遗传病在家族中的传递路径，即“剧毒遗传树”。
通过剧毒遗传树，可以计算某一代或多代的发病率。
2. 受体率模型受体率模型适用于计算某种常染色体显性疾病的发病率。
该模型根据遗传病基因的传递方式，计算家族中某一世代的发病率。
3. 费歇卡模型费歇卡模型适用于计算某种常染色体隐性疾病的发病率。
该模型根据遗传病基因的传递方式，计算家族中某一世代的发病率。
三、数学模型的应用举例以下是一个实际的应用题，来看一下如何使用数学模型计算遗传病发病率。
某地需要对一种遗传病进行筛查，该遗传病为常染色体隐性疾病，发病率为1%。
假设筛查区域的人口为10万人，请计算该地区有该遗传病的携带者人数和患病儿童的数目。
解答：根据费歇卡模型，假设该地区该遗传病的携带者频率为p，正常基因的频率为q，则有p+q=1。
由题意可知，发病率为1%，即患病个体的频率为0.01，而携带者个体的频率为2pq。
根据人口数量，我们可以设定有N个个体，则正常的基因型频率为q^2，即q^2=N*q，从而可以得到q=N/(N+1)。
而遗传病的携带者频率为2pq，即2pq=N(N+1)。
根据题意可得：2pq=0.01N(N+1)2q(N-(N+1))=0.01N(N+1)q(N+1-N)=0.005(N^2+N)q=0.005(N+1)代入已知的人口数量N=10万，可得到q=0.005*1.01=0.00505。
全基因疾病模式(“Omnigenic” model）1作者包括Stanford大学的Jonathan Pritchard教授，他的研究生Evan Boyle和博后Yang I Li。
其中Jonathan Pritchard是斯坦福大学生物和遗传学部的教授，同时是Howard Hughes Medical Institute的研究者，著名的群体遗传学家，开发了用于研究人群结构的STRUCTURE算法，以人类进化为主要研究兴趣，尤其是在理解遗传变异与人类性状之间的关系方面。
此外，可变剪切的工具LeafCutter也出自Pritchard的课题组博后Yang I Li 的工作。
遗憾的是在我们关注某一或某些基因突变时，却忽略了更重要的基因之间彼此关联因素与疾病的相关性。
基因突变的关联影响或许是诱发疾病的真正成因。
他们认为，“就是一般疾病也可能与成百上千个基因相关联，然而，每个基因所影响疾病的发生和发展微不足道。
在器官组织水平上更无法理解疾病的诱因。
所谓GWAS的“提示”（基因水平上的变化）与疾病几乎毫无关系，也不可能成为开发精准治疗药物的真正靶点（基因变异总是在漂移中）”。
“基因的差异性或许是通过更为复杂的生物调节机制和网络系统最终影响几个“核心基因”而诱发疾病。
我们好像一直在做“丢西瓜，捡芝麻”的事情”。
Pritchard教授的团队也例举了GWAS研究精神分裂症、类风湿性关节炎和克罗恩氏病等与基因的关联性问题。
其基因变化与疾病成因和发展的相关性似乎对不上号。
因为基因突变并不局限于神经细胞或免疫细胞内，几乎所有细胞都有类似改变。
Pritchard教授认为“更有可能是在基因调节网络机制上影响了疾病相关细胞的改变，而非基因突变直接诱发了疾病”2文章指出，发现基因的常规方法是做更大的基因组关联研究，但Pritchard的团队反对这种方法，相反，他建议进行核心基因的深度测序，以寻找可能具有更大影响的罕见突变体。
疾病模型的建立与应用疾病模型是用来描述疾病发展和传播规律的工具，通过数学方法和统计学原理建立模型，可以预测疾病的传播趋势、评估防控措施的效果以及指导公共卫生政策的制定。
本文将从建立疾病模型的基本原理、常用的疾病模型及其应用实例等方面进行探讨。
一、疾病模型的基本原理疾病模型建立的基本原理是以人群为单位，将人群划分为不同的亚组，并考虑不同群体之间的相互作用。
常见的疾病模型包括传染病模型和非传染病模型。
传染病模型主要用于描述传染病的传播规律，而非传染病模型则用于研究非传染病的发展趋势。
在建立疾病模型时，需要确定一些基本参数，如感染率、接触率、康复率等。
这些参数的确定对于疾病模型的准确性有着重要的影响。
此外，还需要考虑到人群的移动情况、人群之间的接触方式以及疾病的传播途径等因素。
二、常用的疾病模型1. SIR模型：SIR模型是一种基本的传染病模型，将人群划分为易感者（Susceptible）、感染者（Infected）和康复者（Recovered）。
该模型假设感染者康复后具有持久的免疫力，并且没有人口增长和死亡。
SIR模型可以通过微分方程组来描述疾病传播的动态过程。
2. SEIR模型：SEIR模型在SIR模型的基础上增加了潜伏期（Exposed）的概念。
潜伏期是指患者感染病毒后到出现症状的时间间隔。
SEIR模型适用于研究那些在患者出现症状之前就能传播给其他人的传染病。
3. SIS模型：SIS模型是一种假设感染者康复后可以再次感染的模型。
该模型不考虑免疫力的存在，适用于那些免疫力不牢固或无免疫力的传染病。
SIS模型同样可以用微分方程组来表示。
三、疾病模型的应用实例1. 流感传播预测：通过建立基于SEIR模型的流感传播模型，可以预测流感疫情的发展趋势、确定疫苗接种率、制定流感防控策略等。
疾病模型可以在疾病暴发之前提供重要的决策支持。
2. 传染病防控策略评估：通过建立基于SIR模型的传染病模型，可以评估不同的传染病防控策略的效果。
疾病模型的构建与检测方法及其应用疾病模型是指用数学或计算机模拟等技术将疾病的发病，发展和传播过程建立数学模型，并依此对疾病进行研究和预测。
疾病模型的构建和检测是疾病预防与治疗的重要手段之一。
一、疾病模型的构建1.1 传染病模型传染病模型是目前应用最广泛的疾病模型。
这种模型的基本假设是生物群体中的感染者和非感染者存在联动，通过将生物群体状态，感染和康复等个体行为表现为微分方程和差分方程等数学公式，可以形成一套包括传染力、治愈力、死亡率和康复率等因素的完整模型。
1.2 慢性病模型慢性病模型是针对慢性病的发展和管理行为建立的模型系统。
模型的构建需要对患者病程中的各种因素进行分析并数学化。
通过将慢性病患者进行分类，如轻型、中型和重型，设置不同的治疗方案，可提高治疗的精度和效率。
1.3 基于现场的模型目前在决策制定和改善医疗服务方面，疾病模型构建和检测越来越受到关注。
一种基于现场的做法是将医疗设施、医疗工作者和患者移植到实验室或计算机中，以便研究医疗系统的动态特征，检验手段的优效性和教育临床医生的能力，从而为机构决策管理提供参考。
二、疾病模型的检测方法2.1 数据驱动方法数据驱动方法将现有的数据作为赋值目标，通过分析数据并提取模型特征，从而构建出疾病模型。
这种方法奠定了模型构建的基础，但是过于依赖数据而忽略实际行为习惯。
2.2 理论模型方法理论模型方法是指从理论上构建疾病模型的方法。
这种方法不仅能够准确地解释疾病的发展过程，也可以对各种假设进行探究并验证其正确性。
理论模型方法是建立疾病模型的首选方法之一。
2.3 模型检测方法模型检测方法是检验疾病模型有效性的方法。
通过将疾病模型在实际场景中进行检验，验证其预测精度和适用性，从而为建立更为准确的疾病模型提供参考。
三、疾病模型在医疗领域的应用3.1 疾病预测疾病模型能够预测疾病的发展和传播趋势。
通过建立不同时期的疾病模型，对疾病发展的过程和趋势进行分析和预测，可以提高疾病预防和治疗的效果。
医学遗传学重点英文词汇1．遗传病inherited disease OR genetic disease 2．染色体病chromosome disorders3．单基因病single-gene disorders4. 多基因病polygenic disorders5. 线粒体基因病mitochondrial genetic disorders6. 体细胞遗传病somatic cell genetic disorders7. 次级缢痕secondary constriction8. 端粒telomere9. 整倍体euploid10.非整倍体aneuploid（超，亚，假）11.嵌合体mosaic12.缺失deletion(del)13.重复duplication(dup)14.倒位inversion(inv) 内para外peri15.易位translocation(t)相reciprocal16.罗伯逊易位Robertsonion translocation17.平衡易位balanced translocation18.环形染色体ring chromosome(r)19.等臂染色体isochromosome(i)20.性染色质小体sex chromatin body21.脆性位点fragile site22.微缺失综合征micro-deletion syndrome23.睾丸女性化综合征testicular feminization syndrome24.先天性肾上腺皮质增生症congenital adrenocortical hyperplasia25.蜘蛛脚样指arachnodactyly26.确认ascertainment27.校正correction28.外显率penetrance29.表现度expressivity30.顿挫型forme fruste31.基因多效性pleiotropy OR pleiotropism32.限性遗传sex-limited inheritance33.偏性遗传sex-influenced inheritance34.X染色体失活X inactivation OR lyoinzation35.显示杂合子manifesting heterozygote36.亲代印迹parental(genetic) imprinting37.亲缘系数coefficient of relationshipCoefficient of kinship38.遗传异质性genetic heterogeneity39.遗传早现genetic anticipation40.拟表型phenocopy41.易感性susceptibility42.易患性liability43.发病阈值threshold44.遗传度heritability45.基因频率gene frequency46.近婚系数inbreeding coefficient47.基因突变mutation48.选择selection49.选择系数coefficient of selection50.杂合子优势heterozygote advantage OR heterosis51.遗传漂变genetic drift52.迁移migration53.错义突变missense mutation54.无义突变nonsense mutation55.融合基因fusion gene56.移码突变frame-shift mutation57.杂质heteroplasmy58.纯质homoplasmy59.母系遗传mutrilinear inheritance60.组织不相容性histoincompatibility61.癌家族. Cancer family62.癌基因. Oncogene63.原癌基因Proto-oncogene64.点突变. Point-mutation65.转位突变. Transposition activation66.基因扩增Gene amplification67.肿瘤抑制基因Tumor suppressor gene(TSG)68.突变率. Spontaneous mutation rate69.微卫星不稳定. Microsatellite instability(MSI)70.单克隆性Monoclonality71.两次打击模型Two hit model72.临床遗传学. Clinical genetics73.临症诊断. Symptomatic diagnosis74.症状前诊断. Presymptomatic diagnosis75.产前诊断. Prenatal diagnosis76.着床前诊断. Preimplantation diagnosis77.限制性片段长度多态性RFLP78.等位基因特异性寡核苷酸杂交分析ASO79.遗传筛查genetic screening80.前概率piror probability81.条件概率conditional probability82.联合概率joint probability83.后概率posterior probability1.睾丸女性化综合征 XR2.先天性肾上腺皮质增生AR3.Huntington舞蹈病AD4.Marfan综合征AD5.囊性纤维化AR6.抗维生素D佝偻病 XD7.Duchenne肌营养不良XR8.XY性腺发育不全Y9.单纯性轴后多指畸形（外显率）AD10.屈曲指和多指畸形（表现度）AD11.苯丙酮尿症（多效性）AR12.男性早熟（限性）AD13.子宫阴道积水（限性）AR14.早秃（偏性，男生多）AD15.血红蛋白沉着症（偏性男）AD16.先天性聋哑（异质性）AR17.强制性肌营养不良（早现，CGG）AD18.镰状细胞贫血AR19.尿黑酸尿AR20.苯硫脲（PTC）的尝味能力AR21.软骨发育不全AD22.神经纤维瘤AD23.HbM遗传性高铁血红蛋白血症AD23.a珠蛋白生成障碍性贫血AD24.b珠蛋白生成障碍性贫血AR25.血友病(A and B) XR26.眼与皮肤白化病AR27.半乳糖血症AR28.糖原积累症AR29.Hurler综合征（1-H型）AR30.Scheie综合征（1-S型）AR31.Hunter综合征（2型）XR32.自残综合征（Lesch-Nyhan综合征）XR33.家族性高胆固醇血症AD34.肝豆状核变性AR遗传病遗传方式及发病机制染色体畸变21三体综合征(Down 综合征)单纯型(游离型)47,XX(XY),+21 (2)易位型46,XY,-D,+t(DqGq) 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) (3)嵌合型46,XY/47,XY,+21临床特征:(1)特殊面容;鼻梁低,眼斜视,外眼角上翘,内眦赘皮,耳小,低位,口常开,流口水。
疾病模型的建立与评价方法研究疾病模型是指描述疾病原因、发病机制、治疗方式及其预后的数学模型，是疾病研究的重要工具。
随着医疗技术的不断进步，疾病模型的建立与评价的研究也变得越来越重要。
一、疾病模型的建立方法1.数据收集建立疾病模型的第一步是数据收集。
数据可以来源于疾病研究、临床试验、流行病学调查等，数据类型包括基本信息、临床指标、影像学指标等。
2.建立模型建立模型的方法有很多种，包括系统动力学模型、贝叶斯网络模型、生物统计模型等。
其中，生物统计模型是最常用的建模方法之一。
生物统计学家可以通过现有数据来研究疾病的预后、治疗方案等问题，建立预测模型，以辅助临床医生治疗患者。
3.模型验证与修正建立完模型后，需要对模型进行验证和修正。
模型验证是指使用新的数据测试模型的准确度，模型修正是指在验证过程中发现模型存在问题时对模型进行修正。
二、疾病模型的评价方法1.预测准确度预测准确度是评价疾病模型准确性的重要指标之一。
预测准确度的计算方法包括灵敏度、特异度、准确性、ROC曲线等。
2.可解释性模型的可解释性指模型结果是否容易被理解和解释。
良好的模型应该是可解释的，并且能够提供关于疾病机制和治疗影响的新见解。
3.稳定性模型的稳定性指模型是否能够在不同数据集上得到相似的结果。
在实际应用中，模型的稳定性非常重要。
如果模型在不同数据集上得到的结果差异较大，那么该模型的应用就会受到限制。
三、疾病模型在临床中的应用1.个性化医疗疾病模型可以根据患者自身情况进行个性化医疗，根据患者的特征和疾病进程，提供最佳的治疗方案和预后预测。
2.药物研发疾病模型可以为药物研发提供参考。
通过建立模型，科学家可以在易感人群中预测药物的疗效、副作用等，并为药物研发提供决策支持。
3.健康管理疾病模型可以为健康管理提供数据支持。
通过疾病模型，医学专家可以预测患者的健康状况，并提供个性化的健康管理方案。
总之，疾病模型的建立与评价方法研究在未来的医学发展中具有重要的意义。
Disease gene models inlod-score analysisMarcella DevotoThe Children’s Hospital of Philadelphia, University of PennsylvaniaHuman Genetics: Linkage analysis and disease geneticsShort Course, Peking UniversityAugust 10-15, 2015Definition of disease locus model • For monogenic traits, genetic model isdefined by:– mode of inheritance (autosomal or X-linked,dominant or recessive)– penetrance, or probability of being affected givena certain disease locus genotype– disease allele frequencyAutosomal dominant mode of inheritance • Affected individuals usually areheterozygous for disease-causingmutation• Rare homozygotes can be equally or more severely affected• Disease affects both genders equally • Recurrence risk for sibs and children is 50%• May have late onset and/or reduced penetrance• Affected people often able toreproduce even if disease is fatal+/- +/++/+ or +/-+/++/+ +/++/-+/-+/-+/- +/+ or +/-Autosomal dominant mode of inheritancein lod-score analysis• Extended pedigrees, where phase can be determined, are often available• With 100% penetrance, affected and unaffected children of affected individuals are equally informative – Children of unaffected individuals provide no information • With reduced penetrance, information provided by unaffected individuals decreases– Children of unaffected individuals provide some information • Parents-child trios are not informative; at least one more individual (affected or unaffected) must be available• Trios (parents and one affected child) contain no linkage information UNLESS there is association between disease and marker allele (and phases are not equally likely)2 2 1 21 2• Trios (parents and one affected child) contain no linkage information UNLESS there is association between disease and marker allele (and phases are not equally likely)2+/2+ 1-/2+1-/2+NR• Trios (parents and one affected child) contain no linkage information UNLESS there is association between disease and marker allele (and phases are not equally likely)2+/2+ 1-/2+1-/2+NR 2+/2+ 1+/2-1-/2+R• Trios (parents and one affected child) contain no linkage information UNLESS there is association between disease and marker allele (and phases are not equally likely)2+/2+ 1-/2+1-/2+NR 2+/2+ 1+/2-1-/2+RL1 = (1- θ) L2 = θ• Trios (parents and one affected child) contain no linkage information UNLESS there is association between disease and marker allele (and phases are not equally likely)2+/2+ 1-/2+1-/2+NR 2+/2+ 1+/2-1-/2+RL = ½(1- θ) + ½θ = 1/2Autosomal recessive mode of inheritance • Affected individuals are homozygous fordisease-causing mutation; heterozygoteshave normal phenotype• Sometimes have “heterozygote advantage”• Usually observed in small nuclear pedigrees• Both sexes are equally affected• On average, 25% of children of two carriers are affected • Recurrence risk for sibs is 25% • Consanguinity is frequent between parents of patients • Often onset is in pediatric age • A common recessive trait can mimic autosomal dominant inheritance +/- +/- -/- -/- +/+ or +/-Autosomal recessive mode of inheritancein lod-score analysis• Multiple pedigrees are necessary to reach significance; problem with genetic heterogeneity• Usually, phase is unknown; collection of family members (such as grandparents, aunts and uncles, etc) beyond 1st degree relatives of patients is useless unless others are affected• Minimal sampling unit should include two affected children; trios with one affected child are not informative unless parents are consanguineous• Unaffected sibs can be heterozygous (2/3) or homozygous normal (1/3), and they contribute at most 1/5 of the information provided by an affected child• Affected females are heterozygous,affected males hemizygous for disease-causing mutation• In population, frequency of affected females is twice the frequency of affected males• Disease is transmitted by mothers to children of both sex; by fathers, only to daughters• 50% of children of affected mothers, and 100% of daughters of affected fathers, are affected+/-+/-+/-+/+ +/Y+/Y +/Y+/Y +/Y-/Y• Usually only males are affected • Affected females often have cytogenetic anomalies• Disease is transmitted by carrier mothers to 50% of sons • On average, 50% of daughters of carrier mothers are also carriers• 100% of daughters of affected males are carriers+/-+/-+/-+/+ +/Y+/Y -/Y+/Y -/Y-/YX-linked modes of inheritancein lod-score analysis• Large pedigrees may be available• The only informative meioses are those of carrier females since recombination cannot take place in hemizygous males. However, males are useful to determine phase• When penetrance is 100%, affected and unaffected sons (and daughters, if transmission is dominant) of carrier females are equally informative• Information provided by unaffected children decreases as penetrance decreasesMode of inheritance in parameter file2 0 0 5 << NO. OF LOCI, RISK LOCUS, SEXLINKED (IF 1), PROGRAM0 0.0 0.0 0 << MUT LOCUS, MUT MALE, MUT FEM, HAP FREQ (IF 1)1 2 << (order of loci on chromosome)1 2 << AFFECTION, NO. OF ALLELES0.999990 0.00001000 << GENE FREQUENCIES1 << NO. OF LIABILITY CLASSES0 1.0000 1.0000 << PENETRANCES3 2 << ALLELE NUMBERS, NO. OF ALLELES0.50000 0.50000 << GENE FREQUENCIES0 0 << SEX DIFFERENCE, INTERFERENCE (IF 1 OR 2)0.000 << RECOMBINATION VALUES1 0.10000 0.45000 << REC VARIED, INCREMENT, FINISHING VALUEReduced penetrance in linkage analysis • Penetrance is incomplete, or reduced, when notall carriers of the disease genotype are affected • Incomplete penetrance is more often seen in dominant disorders• Penetrance is estimated, usually by segregation analysis, as proportion of affected individuals among carriers of disease genotype• If f<100%, unaffected individuals may be assigned the wrong disease genotype• Affected individuals will still be classified correctly (in the absence of phenocopies)• The actual value of the penetrance only affects the likelihood for unaffected individuals• A possible solution is to perform an “affected-only” analysis• Unaffected individuals do not contribute information about disease gene segregation• It has been shown that lod-score analysis is robust to mispecification of penetrance (assuming the mode of inheritance is correct)• A wrong value of the penetrance should not affect the probability of a type 1 error (false declaration of linkage)• It may however produce a bias in the estimate of the recombination fraction, and cause a reduction in power• If different values of penetrance are tested, a correction for multiple testing is necessaryPhenocopies in linkage analysis• Affected individuals who are not carriers of the disease genotype are called phenocopies• If there are phenocopies, the penetrance of the homozygous normal genotype must be > 0• In this case, the values of penetrance will also affect the likelihood for affected individuals• The values of penetrance for the three disease genotypes must satisfy the condition:Φ = f+/+p2 + f+/-2pq + f-/-q2Disease gene frequency in linkage analysis • Disease allele frequency is usually calculated assuming Hardy-Weinberg equilibrium• If disease locus alleles are:+ = wild type, with frequency p- = mutant, with frequency qthen the three genotypes:+/+ +/- -/-have respective frequencies:p2 2pq q2• Information on disease prevalence, Φ, can be obtained from epidemiological studies • In autosomal dominant disease, affected individuals have genotype +/- or -/-:Φ = 2pq + q2• If disease is rare, q2≈ 0, p ≈ 1:Φ≈ 2qq = Φ/2• In recessive conditions, affected individuals have genotype -/-:Φ = q2q = √Φ• In X-linked conditions, affected males have genotype -/Y:Φ = q• If penetrance, f, is less than 100%, disease prevalence has to be adjusted accordingly • In autosomal dominant disease:Φ≈ 2qf q = Φ/(2f)• In autosomal recessive disease:Φ = q2f q = √(Φ/f)• In X-linked disease:Φ = qf q = Φ/f。
