骨代谢生化指标临床应用专家共识(2019)

骨代谢标志物的临床应用（上）骨质疏松是老年人，尤其是患有糖尿病等代谢疾病的老年人高发的疾病。

骨骼新陈代谢旺盛，存在着骨形成与骨丢失的代谢平衡，这种平衡受到病理生理因素的影响，就有可能诱发骨质疏松和骨折。

骨标志物可反映全身性的骨代谢变化，是临床重要的诊断工具。

那么，目前临床上有哪些常用的骨代谢标志物呢？它们又具有哪些特点和意义呢？今晚八点，医学界内分泌频道邀请到复旦大学附属中山医院内分泌科主任医师于明香教授，为我们带来《骨代谢标志物的临床应用-上》的讲题。

如果大家有兴趣参与我们的课堂直播，可直接进入我们的APP医生站找到相应的课程报名参与！讲座信息讲课专家：于明香主任医师教授主讲题目：骨代谢标志物的临床应用-上讲课时间：2015-1-12 20:00~21:00（周二）听课方式：下载“医生站”APP后，点击“讲座”，找到本课程报名听课。

如何下载医生站？按住图中二维码3秒钟，识别二维码后，按提示步骤下载并安装；专家简介于明香复旦大学附属中山医院内分泌科主任医师硕士研究生导师1984年青岛医学院医学系本科毕业，获学士学位2002年复旦大学上海医学院研究生毕业，获博士学位2011-2012 澳大利亚西澳大学访问学者第四、五届上海市骨质疏松学会委员，上海市中西医结合学会内分泌学组委员，上海市康复学会骨质疏松学组常委已发表SCI论文5篇，核心期刊论文40余篇，参编著作5部，为十四、十五版《实用内科学》编委，参与多项省部级以上课题。

目前主要研究方向：1、骨质疏松症的病因、发病机理与防治研究；2、器官移植后糖尿病的发病机制与防治研究。

专长：从事临床工作30余年，擅长内分泌代谢疾病：骨质疏松、糖尿病、甲状旁腺疾病、甲状腺疾病、下丘脑垂体疾病，尤其骨代谢疑难杂症与器官移植后糖尿病。

骨代谢生化标志物临床应用指南（第一版修改稿）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前言骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢产物及骨骼调控的相关激素，可反应骨代谢状态，对代谢性骨病的诊断、治疗以及疗效评价等具有明确的指导作用。

随着临床研究的深入和检测方法的进步，骨代谢生化标志物的临床应用日益广泛。

然而在实际应用中，对如何选择合适的标志物、实验室检测方法标化、参考值制定、临床意义解读等，还存在较大差别，亟需规范。

因此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定本指南，现予以公布。

骨骼是具有代谢活跃的器官，与全身其他器官系统一样，具有生长发育、衰老、病损等生命现象。

在这些过程中，骨骼将会受到多种调控激素或疾病因素的影响，呈现出骨骼代谢改变，从而导致骨骼形态、结构等物理学变化，在临床上表现出各种状态下的不同特征。

骨组织、细胞在代谢过程中存在许多代谢产物，这些代谢产物将会在骨组织局部、体液中呈不同浓度的分布，它们不但影响骨组织的塑建与重建，也会对骨骼的各种调控激素进行反馈调节，以此维持骨代谢平衡。

目前，临床上可以通过检测血液、尿液中骨代谢产物及骨骼调控激素等多种生化标志，来推断骨骼的各种代谢状态。

这些可被检测的各种生化标志物，统称为骨代谢生化标志物以及骨代谢标志物。

骨代谢标志物可大致分类为以下三类：一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物（Bone turnover markers BTMs）。

一般生化标志物主要指血、尿钙磷镁等；骨代谢调控激素主要包括维生素D 及其代谢产物、甲状旁腺素和成纤维生长因子23（Fiberblast growth factor 23，FGF23，又可称为排磷因子和排磷素）等；BTMs则是指在血、尿中检测出的反应骨细胞活动和骨基质代谢的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表骨细胞活动及骨形成状态，后者代表破骨细胞活动及骨吸收状态。

本指南依据国内外已发表的研究，通过对证据进行质量分级给出推荐，用以指导骨代谢指标的检测、结果解读以及在代谢性骨病诊治中的应用。

《肺癌骨转移诊疗专家共识（2019版）》要点1 概述我国肿瘤发病率以及死亡率在逐年升高，自2010年起，肿瘤已经成为首要死亡原因。

最新2018年国家癌症中心发布的数据显示，2014年肺癌发病率为57.13/10万人，总体发病人数78.2万，死亡人数为62.6万人，肺癌发病率以及死亡率仍居全国众癌之首。

且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一。

随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高。

患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（SREs）的风险亦随之增高。

骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。

引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。

在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。

在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。

2 发病率肺癌骨转移发生率大约为10%～15%，研究显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。

3 病理与发病机制恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型。

肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变。

4 临床表现仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状。

肺癌骨转移常伴有严重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等），不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。

骨痛为骨转移最主要的临床症状。

随着肿瘤增大至骨髓腔内压力>6.67kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。

肿瘤分泌的前列腺素、白介素-1（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。

病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。

临床骨质疏松骨代谢生化指标症实验室检查临床应用、指标分类及作用和运用骨质疏松症实验室检查一般检查项目：血常规、尿常规、血沉、肝和肾功能，血钙、血磷、血碱性磷酸酶、25羟维生素D（25OHD）和甲状旁腺激素（PTH）水平，以及尿钙、尿磷和尿肌酊等。

骨转换生化标志物：骨转换过程中产生的中间代谢产物或酶类，称为骨转换生化标志物（BTMs）。

BTMS分为骨形成标志物和骨吸收标志物，前者反映成骨细胞活性及骨形成状态，后者反映破骨细胞活性及骨吸收水平。

BTMs不能用于骨质疏松症的诊断，但在多种骨骼疾病的鉴别诊断、判断骨转换类型、骨折风险预测、监测治疗依从性及药物疗效评估等多个方面发挥重要作用，原发性骨质疏松症患者的BTMS水平正常或轻度升高。

如果BTMs水平显著升高，需排除高转换型继发性骨质疏松症或其他代谢性骨病的可能性，如甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎及恶性肿瘤骨转移等。

在常用标志物中，推荐血清I型原胶原N-端前肽（P1NP）和血清I型胶原交联竣基末端肽（CTX）分别为反映骨形成和骨吸收敏感性较高的标志物。

骨代谢生化指标分类表1骨代谢生化指标分类Tab1e1C1assificationOfbiochemica1indicatorsOfbonemetabo1ism分类中文名歙英文名称来源代磷代谢调节指标甲状旁腺素panι1h)∏M<1∣M)∏nt>nr*PTH甲状旁腺主细胞降钙素ca1citonin.CT甲状腺滤泡旁细胞维生素Dj Vi1dminD?内源性合成和外源性吸收骨形成标志物件特异性能性磷酸的IMmrjφrc∙i∏c∙a1ku1inrPhmwU11a M∙∙BA1T成骨细胞骨的素OMGX∙a1<∙in∙0C∕1xm「giapnMnn∙B<4,非靖殖期岐胃福胞I型前胶原段基末1⅜∣>eI∣>r<M'<>11ι∣ζrnCariIoEITermiINII型前皎原端肽PrPti<1e∙PICPI型前股Ki软基末端肽IyprI∣WM∙011agrruιmin0Mrπnin4∣1∣w-f>t∙<k∙.PINP I皇前较原骨保护素S1orprNycrhi.OPG骨髓基质细胞、成骨细胞、成纤维细胞骨吸收标志物抗酒石酸酸性脩酸筋IartnUrrr¼is1an1arid]dι<ιsp1utMk∙TKACP巨噬掴胞、破骨细胞、小∣H∙hrr细胞、红细胞，Ifi1小板、脾脏毛状细胞以及取核存喏细胞I型胶理交联C冰端肽IyJK e ICOUa^rt1Caf1MnvHrnuina1PC1Mi'k∙仃工1千股原I型胶原交联Nd端肽1y∣*∙1c,c∣11u{ζrιιiirnin<*Mf*πninu1∣>rρ1i<1r∙NTX I型胶原激素与细胞因子生长激素pι>w1hhoπn<wιr«(；H腺垂体雌激素ZrufE・E卵巢、泄泡、黄体、妊娠胎度Icatubtrmnr∙T窜丸间质细胞白细胞介素T IiHrrirukin-I.I1-4间充质细胞、成骨细腿等有核细胞白细胞介素《ιn1rr1rukin-∕>∙11.∙^>活化的T细胞和B细脆、单核电噬细胞等多种细胞转化生K因手Imftsfocniiiiggn>w1hk<'h>r∙TGF骨、If1小板、肾、总疑组织、T和B淋巴细胞等肿病坏死因fP tumor∏r<τnκisfact<ιr∙T、FP活化的维核巨噬金照胰岛素样生长因子iιi!<u1in-4ikc即IWthGκ∙1<>r∙ICF成骨细胞和骨81基质细胞表I骨代谢生化指标分类Tab1e1C1assificationofbi<M a1ιrιnica1in<Ii<*at<>rsofIxHien⅞eta1M>]i>ιn分类中文名称英文名称来源代项代谢调节指标甲状旁腺素fxdτa11ιyr<ιi<1h<>∏!iυ∣>r.PTII甲状旁腺主细胞伸林素ca1citonin*CT甲状腺滤泡旁细胞雉生素DS∖iIamtnDJ内源性合成和外源性吸收骨形成标志物骨特异性被性磷酸的1w>nrs∣>r<∙ifir-IkMinrPhnsPIUi1asr・BAIP成骨细胞甘钙素<H∣r<M-d1<*itι∙0C∕I M>IK∙^Ia∣>π∣trin∙BGP非增殖期成骨细胞1壁前胶原核基末端肽1y∣M∙1PrKK a oHjIgr11rar∣NtxyMrrmin∙dPt T tide・PICP I型曲般原IM前股股⅛1墙末端肽tyjwIjwτκ∙o11agrnamιrM>"⅛rrmina1∣x*ρ1i<1<∙.I,IM,I里前艘原骨保护素SkM a PrO(C a grrin.OPG骨88基质细胞、成骨细胞、成纤维细胞骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸怅Iai1rutrrrsi%1∙ιιιt JCK I ph<κρ∣M∣∏M∙∙TKACP巨噬细脆、破骨细胞JXshrr细胞、红细胞、It小板、脱脏毛状细胞以及单枝吞噬细胞I型股原交联CTi端肽ty∣wIm11agrn<*ar∣M>xy-⅞rπnιna1∣>qrtidr∙CTX IR股期I型胶原交联、"端脓h,∣M∙I<∙<J1agrnannnoHrniiiiid]ρ<a∣)ti<1r∙NTX I型胶原激京。

《骨代谢生化指标临床应用专家共识(2019)》要点骨是具有新陈代谢的活组织，由破骨细胞吸收旧骨、成骨细胞生成等量新骨取代以完成骨转换，在伴随人一生的骨转换过程中，骨代谢生化指标发挥重要调节作用。

骨代谢生化指标包括：钙磷代谢调节指标、骨形成标志物、骨吸收标志物、激素与细胞因子。

其中骨形成标志物与骨吸收标志物合称为骨转换标志物。

骨代谢生化指标虽不能作为骨质疏松诊断的金标准，但通过检测血、尿中骨代谢生化指标水平，可以了解骨组织新陈代谢的情况，用于评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、抗骨质疏松治疗疗效评价，以及代谢性骨病的鉴别诊断。

在骨质疏松发病机制、骨质疏松药物的研究及流行病学研究方面具有重要的临床意义。

1 钙磷代谢调节指标在骨代谢调节过程中，主要的钙磷代谢调节指标包括甲状旁腺素、降钙素和维生素D3。

1. 1 甲状旁腺素对维持机体钙磷平衡和调节骨代谢起着重要作用。

PTH分泌受多种因素的调节，如维生素D、钙、磷、蛋白激酶、性腺类固醇类激素等。

PTH促进骨吸收和骨转换，动员骨钙入血，血钙升高。

研究表明，PTH对骨形成和骨吸收具有双重效应，PTH的生物效应取决于其作用剂量，在持续大剂量PTH的作用下，破骨细胞活性超过成骨细胞，导致骨丢失大于骨形成。

间歇性小剂量PTH促进骨形成。

PTH增高，见于原发性甲状旁腺功能亢进、异位性甲状旁腺功能亢进、继发于肾病的甲状旁腺功能亢进、假性甲状旁腺功能减退等。

PTH减低，见于甲状腺手术切除所致的甲状旁腺功能减退症、肾功能衰竭和甲状腺功能亢进所致的非甲状旁腺性高血钙症等。

测定血清PTH是诊断PTH相关性骨病的最重要指标，在判断和鉴别原发性和继发性甲状旁腺功能亢进时，可结合血钙、血磷和维生素D水平一起分析。

临床上诊断骨质疏松时，当血钙异常时，为查找原因常检测PTH，而当血钙正常时，通常不常规检测PTH，但血钙正常PTH也有升高现象。

1.2 降钙素降钙素(CT)是一种重要的参与钙磷代谢调节的多肽类激素。

《骨代谢生化标志物临床应用指南》要点骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢生化产物或相关激素，骨代谢生化标志物可反映骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。

近年来，骨代谢生化标志物的检测发展迅速，临床应用日益广泛。

然而，在实际应用中，各医院对于标志物的选择、实验室检测方法标准化、参考值制定、临床意义解读等存在着较大差别，亟需规范。

骨骼是一种代谢相当活跃的组织，与全身其他组织器官一样，存在生长发育、衰老、病损等生命现象。

骨组织在合成与分解代谢过程中产生许多代谢产物，并以不同浓度和结构方式分布于骨骼、血液、尿液或其他体液中; 调节骨代谢的内分泌和旁分泌激素不但影响骨塑建与骨重建，也反馈调控骨代谢的多个环节，维持骨代谢平衡和内环境稳定。

因此，临床上可以通过检测血液或尿液中的骨代谢产物和相关激素，间接推断骨骼的各种代谢状态。

这些可被检测的生化标志物与相关激素统称为骨代谢生化标志物或骨代谢标志物，其中能反映骨代谢转换的指标称为骨转换标志物(BTMs)。

骨代谢标志物可大致分为一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物3类。

一般生化标志物主要指血钙、血磷、尿钙和尿磷等; 骨代谢调控激素主要包括维生素D及其代谢产物、甲状旁腺素( PTH)和成纤维生长因子23 (亦称排磷因子或排磷素，FGF23)等；BTMs则指反映骨骼细胞活性与骨基质代谢水平的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表成骨细胞活性及骨形成状态，后者主要反映破骨细胞活性与骨吸收水平。

一般生化标志物血钙血钙分为血清总钙和游离钙，是反映钙和磷稳态变化的基本指标。

血液中约50%的总钙与白蛋白及球蛋白结合，因此，血清总钙受血清白蛋白的影响，而未与蛋白质结合的钙称为游离钙。

游离钙受钙调节激素( 如甲状旁腺素、维生素D和降钙素)的严密调控，能更准确地反映钙代谢状态。

血游离钙一般情况下可估算为血清总钙的一半，也可用游离钙测定仪检测，其正常水平为(1.18±0.05)mmol/L。