无菌医疗器械包装设计、检测及生产过程确认

一、什么是过程确认（process validation）?过程确认基本上就是日常我们所说的工艺验证（process validation）。

在GHTF/SG3/N99-10:2004(第2版)中，对过程确认给出如下定义：提供客观证据，证明过程（或工艺）将能连续地生产出符合预定要求的结果或产品。

换句话说，过程确认就是在一个过程或工艺被交付用于正式或批量生产销售的产品之前，通过提供相应证据如试验结果、计算结果、对比分析等，证明该过程或工艺具备持续地生产符合要求的结果或生产合格产品能力；一般情况下，正式交付用于生产以后，还需要根据情况考虑再确认。

二、什么样的过程需要确认？关于什么样的过程需要确认，ISO13485的7.5.2.1是这样描述的：“当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时,组织应对任何这样的过程实施确认。

这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。

”换种方式，可以用下图判断什么样的过程需要确认（见GHTF/SG3/N99-10:2004（第2版）：此处所指的“验证”，是指通过检验、试验、计算、对比分析等方法判定某过程（或工艺）的结果或产品是否合格。

其实很多过程在日常生产过程中，企业通过对其结果或产品进行全部验证然后才放行产品是不可行的，原因如下：—检验时，对产品是破坏性的；—检验活动很耗时；—检验的成本很高。

对这样的过程，因此企业应在该过程（或工艺）被交付用于正式或批量生产销售的产品之前，通过提供相应证据如试验结果、计算结果、对比分析等，证明该过程（或工艺）具备持续地生产符合要求的结果或生产合格产品能力，从此日常生产时即使不全部验证，也能判定该过程生产合格产品的能力是符合要求的。

企业如果对这样的过程不进行确认，此时应提供对该过程风险分析和风险评估的证据，且评估结果时该过程有关的风险很低，低至可以接受。

具体判定哪些过程需要确认时，可以采纳下面的流程方法：a）首先，确定生产流程，画出流程图，注意确保和实际生产流程是一致的。

ISO 11607-2:2006国标标准ISO 11607-2:2006最终灭菌医疗器械的包装第2部分: 成形、密封和装配过程的确认要求国家食品药品监督管理局济南医疗器械质监督检验中心最终来菌医疗器械的包装第2部分: 成形、密封和装配过程的确认要求1 范围ISO 11607的本部分规定了最终灭菌医疗器械的包装过程的开发与确认要求。

这些过程包括了预成形无菌屏障系统、屏障系统和包装系统的成形、密封和装配。

ISO 11607的本部分适用于工业、医疗机构对医疗器械包装和灭菌。

ISO 11607的本部分不包括无菌制造医疗器械的包装要求。

对于药物与器械的组合，还可能有其他要求。

2 规范性引用文件ISO 11607-1 最终灭菌医疗器械的包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件3.1失效日期 expiry date表明在此日期前可以使用的日期，至少用年月表示3.2安装鉴定 installation qualification, IQ获取设备已按其技术规范提供并安装的证据，并形成文件的过程[ISO/TS 11139：2006]3.3标签 labeling附于一个医疗器械或其他包装系统上的书写、印刷、电子的或图形的文件注：标签是指医疗器械的识别、技术说明和使用，但不包括附文件。

3.4运行鉴定 operational qualification，OQ获取安装后的设备按运行程序使用时其运行是在预期确定的限度内的证据，并形成文件的过程[ISO/TS 11139：2006]3.5包装系统 packaging system无菌屏障系统和保护性包装的组合[ISO/TS 11139：2006]3.6性能鉴定 performance qualification，PQ获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行，从而使生产出符合其技术规范的产品[ISO/TS 11139：2006]3.7预成形无菌屏障系统 preformed sterile barrier system部分已经过组装供装入和最终闭合或密封的无菌屏障系统例如: 袋和开放的可重复使用的容器。

无菌医疗器械研发生产需开展的验证和确认清单当医疗器械应当以无菌的形式提供时，在其灭菌前应将各种非预期的微生物污染降至最低。

因此，其生产场地、生产环节等均需要进行严格的无菌要求和过程控制。

为了保障无菌医疗器械的生产过程符合要求，在生产环境、质量控制等环节需进行必要的验证和确认。

本文按照无菌医疗器械生产质量管理规范等法规的具体要求，将无菌医疗器械设计开发及生产质量管控过程需开展的验证和确认项目进行归档整理，以供大家参考。

一、机构和人员（1）人员净化效果（手消毒）验证；（2）人手及物体初始菌检验方法的验证；（3）洁净工作服清洗效果验证；（4）消毒剂消毒效果验证。

二、厂房和设施（1）洁净室最大容纳人数验证；（2）洁净区（室）环境（空调净化系统）验证；（3）洁净室消毒效果验证；（3）制水（纯化水、注射用水）系统验证（含管道、储存罐清洗消毒验证）；（4）压缩空气系统验证；（5）地面、墙面、顶棚清洁消毒验证；（6）人员上限验证；（7）洁净区清场有效期验证。

三、设备（1）关键生产及检测设备的验证；（2）设备、工装、工位器具清洁消毒验证；（3）检测设备（如净化工作台、生物安全柜等）验证。

四、设计开发（1）产品的设计验证；（2）产品的设计确认（吸塑封口、超声波焊接、电源线焊锡、管路涂胶、清洗预确认、清洗确认、灭菌确认）；（3）设计转换的确认。

五、生产管理（1）无菌包装封口（如全塑包装、纸塑包装）过程确认；（2）产品、物料和自配试剂的有效期验证；（3）对关键过程的验证；（4）对特殊过程的确认；（5）清场及消毒的验证；（6）物料及产品清洗的验证。

六、质量控制（1）物料及产品净化效果（初始污染菌和微粒污染）验证；（2）产品初始菌和微粒污染验证及其检测方法的验证；（3）无菌检验方法验证；（4）微生物限度检验方法验证；（5）灭菌过程确认（环氧乙烷、辐照等）及使用软件的确认；（6）解析过程确认；（7）包装运输确认；（8）产品有效期验证（加速老化试验、实时老化试验）。

无菌医疗器械产品单包装验证方案一、适用范围：适用于我公司生产的一次性使用输液器带针、一次性使用静脉留置针（以下简称各产品）等产品的全塑单包装、吸塑单包装、PE/透析纸单包装及带方形透析纸单包装。

二、过程要求（验证项目）：1、包装材料成型和密封过程的适应性2、包装完好性试验3、微生物屏障（阻菌性试验）4、包装材料灭菌过程的适应性5、包装材料与贮存过程的适应性6、变更时的再确认三、验证方案本包装是用于最终无菌医疗器械产品的包装，在规定的生产、灭菌、运输、贮存过程中，能够保持产品无菌性、完整性、有效性等特性的一次性使用包装材料。

1、验证目的：通过各种试验和过程验证来证明全塑单包装、吸塑单包装、PE/透析纸单包装及带方形透析纸单包装的包装材料能够满足预期用途。

2、适用范围：适用于我公司生产的各产品的单包装。

3.试验和验证方法及预计完成时间：1)、包装材料成型和密封过程的适应性(封口验证) 2013年1月2)、包装完好性试验（渗漏试验） 2013年1月3)、微生物屏障（阻菌性试验） 2013年1月4)、包装材料灭菌过程的适应性 2013年1月5)、包装材料与贮存过程的适应性（加速老化试验） 2013年4月6)、变更时的再确认四、验证小组人员职责权限姓名部门职位责任/权限技术部技术部经理负责制定包装验证方案，负责整个过程的技术工艺指导，编写验证报告。

生产部生产部经理负责验证方案的实施及样品的提供质管部质管部经理负责组织产品检测和包装测试技术部技术员负责整个过程的技术指导质管部检验员负责各项实验的操作质管部检验员负责各项实验的操作五、试验和过程验证一、包装材料成型和密封过程的适应性（封口验证）：1、验证方案：1）目的：在规定的操作条件下对多个生产运转过程进行鉴定，来验证过程的有效性和稳定性。

2）范围：全塑单包装、吸塑单包装、PE/透析纸单包装及带方形透析纸单包装。

3）参与人员：4）验证步骤：a)连续塑料封口机。

关于无菌医疗器械生产工艺的验证和确认【摘要】本文结合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》法规要求，对无菌医疗器械生产工艺验证和确认过程进行分析和比较，通过纯化水系统、清洗过程的验证举例，提出了无菌医疗器械生产企业如何做好验证和确认活动的方法和建议。

【关键词】无菌产品验证确认2009年12月国家食品药品监督管理局[2009]834号文发布了《医疗器械生产质量管理规范（试行）》，及835、836号文发布了无菌、植入医疗器械的生产实施细则和检查评定标准（试行）的要求，所有无菌、植入医疗器械生产企业2011年1月1日起要执行此规范。

对生产工艺进行验证和确认，是确保无菌产品安全有效的关键环节。

要求验证和确认是规范的一个重要特征，也是企业执行规范的重点和难点。

本文结合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》要求，阐述如何开展验证、确认活动。

一验证和确认的概念《医疗器械生产质量管理规范（试行）》中对验证和确认规定了定义：验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定；确认：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。

该定义与GB/T19000描述的基本一致。

二需要验证或确认的过程在《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》中规定了相关的验证或确认的项目，归纳如下：三确认或验证的内容每个具体的过程，确认/验证的要求、方法和步骤不尽相同，但基本内容都是一致的。

主要包括：1、安装确认(IQ)对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。

2、运行确认(OQ)指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。

运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。

3、性能确认(PQ)证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。

医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）第一章总则第一条为了规范无菌医疗器械生产质量管理体系，根据《医疗器械生产质量管理规范》的要求，制定本实施细则。

第二条本实施细则适用于第二类和第三类无菌医疗器械的设计开发、生产、销售和服务的全过程。

本实施细则中的无菌医疗器械包括通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械。

第三条无菌医疗器械生产企业（以下简称生产企业）应当根据产品的特点，按照本实施细则的要求，建立质量管理体系，形成文件，加以实施并保持其有效性。

作为质量管理体系的一个组成部分，生产企业应当在产品实现全过程中实施风险管理。

第二章管理职责第四条生产企业应当建立相应的组织机构，规定各机构的职责、权限,明确质量管理职能。

生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

第五条生产企业负责人应当具有并履行以下职责：（一）组织制定生产企业的质量方针和质量目标；（二）组织策划并确定产品实现过程，确保满足顾客要求；（三）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境；（四）组织实施管理评审并保持记录；（五）指定专人和部门负责相关法律法规的收集，确保相应法律法规在生产企业内部贯彻和执行。

第六条生产企业负责人应当确定一名管理者代表。

管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规和顾客要求的意识。

第三章资源管理第七条生产、技术和质量管理部门的负责人应当熟悉医疗器械的法规、具有质量管理的实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。

第八条从事影响产品质量工作的人员，应当经过相应技术和法规等培训，具有相关理论知识和实际操作技能。

第九条生产企业应当具备并维护产品生产所需的生产场地、生产设备、监视和测量装置、仓储场地等基础设施以及工作环境。

生产环境应当符合相关法规和技术标准的要求。

第十条若工作环境条件可能对产品质量产生不利影响，生产企业应当建立对工作环境条件要求的控制程序并形成文件或作业指导书，以监视和控制工作环境条件。

1目的
过程确认是通过提供客观证据，认定一个过程的产品或结果能始终如一地满足预订要求。

“客观证据”通常指确认活动的记录，如确认计划、确认方案、试验记录、校准记录、检验结果和确认报告等，也可以包括日常生产过程的质量统计数据。

由于在实际生产过程中，绝大多数的过程不能被100%检验，因此，过程确认是医疗器械生产企业实施过程控制，确保系统、设备、工艺和产品符合预定要求的重要方法。

本公司的无菌医疗器械生产过程需要确认的为灭菌过程，因此制定灭菌过程确认程序。

1.1确认操作人员是否符合无菌医疗器械生产灭菌过程的管理要求。

1.2确认设备的性能达到规定要求。

1.3确认产品在规定的工艺条件下，结果符合要求。

2范围
适用于无菌医疗器械灭菌过程确认。

3职责
人事部对灭菌人员进行确认。

验证小组对设备验证进行确认。

工艺员负责对过程的工艺参数进行监视和控制。

验证小组检查过程的控制情况。

4程序
人员确认
身体素质检查：
文化素质及参加相关培训情况
考试
考核
结论
设备验证项目确认
验证批准情况
4.3、工艺确认
确认该品种工艺所需要技术资料检查：
4.3.2确认该品种工艺所需要的验证资料审查
4.4运行确认。

4.4.1条件控制。

4.4.2中间产品质量监测
4.4.3成品质量监测
5相关文件
5.1 《特殊过程验证报告》。

无菌医疗器械包装设计开发与风险评估无菌医疗器械产品在包装出厂、运输储存和使用前被污染、变性或损坏，不仅关系到医疗器械的安全有效，更是直接关系到患者的生命安全。

为此，本章将着重介绍无菌医疗器械包装的设计和开发过程，以及包装设计开发过程中有关风险管理的知识。

第一节无菌医疗器械包装设计开发的基本要求一、无菌医疗器械的分类无菌医疗器械基本都是直接接触人体甚至是植入或介入人体组织、骨或血液中，与人体健康、生命安全息息相关，大多属于高风险的医疗器械。

按照无菌医疗器械的预期使用状态，可以分成以下几类：1.植入性无菌医疗器械（1）有源植入物，如心脏起搏器。

（2）无源植入物，按材料分为金属材料、医用高分子材料（人工脏器、整形材料及人工器官）、陶瓷材料、复合材料、衍生材料、组织工程。

2.一次性使用无菌医疗器械（1）输液（血）、注射器具。

（2）医用导管。

（3）袋类贮存器具。

3.其他无菌类产品（1）卫生敷料。

（2）医用防护品。

二、无菌医疗器械产品包装设计开发中对包装性能的基本要求（1）适合灭菌：主要为环氧乙烷灭菌、辐射灭菌和湿热灭菌等。

（2）无菌屏障系统（初包装）：初包装若无特殊说明，一旦被打开就要立即使用。

初包装要求不借助于其他工具便能打开，并留下打开过的痕迹。

（3）标识：包装上应有产品标准中规定的生产信息、使用信息、法规所要求的信息（如产品注册证号、生产许可证号）。

这些信息应清晰、正确、完整。

（4）生物性能要求：无菌、无毒、无热原、无溶血反应等。

大部分无菌医疗器械是通过和人体接触实现其治疗和预防疾病、保护生命安全和身体健康的目的的。

因此，无菌医疗器械必须和包装组成一个系统，在该系统中两者相互影响、相互作用。

“器械组件和包装系统共同构建了产品的有效性和安全性，使其在使用者手中得到有效使用”，这是无菌医疗器械的特殊性，也是和其他医疗器械的主要区别。

包装是无菌医疗器械产品的重要组成部分，无菌医疗器械的安全有效是由医疗器械产品及其包装的质量共同决定的。

无菌医疗器械生产检查方案一、方案目的及背景无菌医疗器械在医疗工作中具有重要的作用，用于防止感染和传播疾病。

因此，要求生产无菌医疗器械的企业在生产过程中必须保证产品的无菌性。

本检查方案旨在对无菌医疗器械生产过程进行全面检查，确保产品的质量安全。

二、检查范围本检查方案适用于从事无菌医疗器械生产的企业，包括器械制造企业、器械包装企业等。

三、检查内容1. 无菌生产环境检查（1）检查生产车间的无菌条件是否符合要求，包括温度、湿度、洁净度等。

（2）检查空气过滤设备的运行情况，确保过滤效果达到要求。

（3）检查工作人员的无菌操作符合要求，包括穿戴无菌衣、戴帽、戴口罩、戴手套等。

（4）检查生产工艺流程，确保每一个环节都符合无菌要求。

2. 器械材料检查（1）检查器械材料来源是否合法，并进行必要的资质核查。

（2）检查器械材料的包装及标签是否符合要求，包括无菌包装、标识等。

（3）检查器械材料的贮存条件是否符合要求，如温湿度等。

3. 器械生产过程检查（1）检查无菌器械的生产过程是否符合要求，包括装配、包装等。

（2）检查无菌器械的灭菌程序，确保灭菌效果达到要求。

（3）检查无菌器械的包装过程，包括无菌包装材料的使用情况、封口效果等。

（4）检查无菌器械的质量控制程序，确保产品质量符合标准。

4. 样品取样检测（1）从生产过程中随机取样，进行生物指标测试，如细菌检测、内毒素检测等。

（2）从产品中随机取样，进行物理性能测试，如强度测试、渗透性测试等。

（3）从市场上抽样，进行观察和比对分析，确保产品质量符合标准。

四、检查方法1. 实地检查：调查人员对生产现场进行巡视、观察，记录现场情况并拍照留档。

2. 取样检测：对取样产品进行物理性能和生物指标测试，进一步确认产品的无菌性和质量。

五、检查结果与处理1. 检查结果记录：将所有检查结果逐项记录，并进行综合分析，得出结论。

2. 处理措施：对检查结果中存在的问题，提出相应的处理措施和建议，督促企业进行整改。

无菌医疗器械生产指南1. 引言2. 生产流程2.1 设计和开发在设计和开发阶段，需要考虑器械的功能和用途，以及无菌性的需求。

设计人员应根据临床需要和相关法规进行设计，确保产品的质量和安全性。

2.2 材料选择和采购选择合适的材料是确保无菌医疗器械有效性的关键。

材料应符合相关法规的要求，并具有良好的生物相容性和无菌性。

材料采购应从可靠的供应商处进行，并进行必要的测试和验证。

2.3 生产过程无菌医疗器械的生产过程应符合相关的质量管理体系标准，如ISO 13485和GMP（Good Manufacturing Practice）。

生产环境应经过严格的清洁和消毒，并建立监控措施以确保无菌状态的维持。

2.4 包装和标签无菌医疗器械在包装和标签过程中需要满足一系列要求。

包装材料应符合相关法规，并提供足够的保护，以防止污染和破坏。

标签应清晰明确地标明器械的名称、用途、生产日期和有效期等信息。

3. 质量控制和验证3.1 材料测试在材料选择和采购阶段，必须对所选材料进行必要的测试。

常见的测试包括生物相容性测试、物理性能测试和材料的无菌性测试等。

3.2 清洁和消毒验证生产环境的清洁和消毒是维持无菌状态的关键因素。

需要建立清洁和消毒验证的程序，并进行必要的监测和记录。

3.3 生产过程监控在生产过程中，应建立监控措施以确保器械的无菌性。

应对生产设备、员工和环境进行监测和验证，以确保无菌状态的维持。

3.4 包装和标签验证包装和标签验证是确保无菌医疗器械正常运输和使用的重要步骤。

包装应进行密封性测试和外观检查等验证，标签应与实际产品一致并提供正确的信息。

4. 常见注意事项确保生产环境的干净和无菌，定期进行监测和验证严格控制生产过程中的交叉污染，避免与非无菌物品接触保持员工的清洁和卫生，提供必要的培训和防护设备定期检查设备和工具的清洁和消毒情况，确保其正常运行5. 结论。