替吉奥联合多西他赛治疗转移性乳腺癌的临床疗效观察

医学信息２０１３年３月第２６卷第３期（下半月）Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｍａｒ．２０１３．Ｖｏ１．２６．Ｎｏ．３　不清楚。有些研究者发现，ＨＢＶＳ基因与肝细胞染色体的整合与ＨＣＣ　的发生有关。此外，Ｈ　ＢＶＤＮＡ片段与宿主细胞ＤＮＡ的整合导致ｐ５３　基因的缺失、突变。ｐ５３蛋白可以与ＨＢＳ蛋自（ＨＢＳ戈）相互结合也被　证实。我们用抗突变型ｐ５３蛋白单抗和抗重组ＨＢｓＡｇ单抗分别对　３Ｏ例ＨＣＣ手术标本以及１５例慢活肝穿刺活检标本进行了免疫组　化研究。进一步分析突变型ｐ５３与ＨＢｓＡｇ的相互关系，探讨ＨＢｓ纯　的表达、ｐ５３基因突变在肝癌发生中的意义。　１资料与方法　１．１标本上海医科大学肝癌研究所外科手术切除之肝癌标本３０　例，经福尔马林固定，石蜡包埋。病理诊断均为肝细胞性肝癌，每份　标本均含有癌和癌旁组织，每例均作ＨＥ染色对照。其中９０％（２７／３０）　的癌旁组织伴有不同程度的肝硬化；８０％（２￣３ｏ）病例血清ＨＢｓＡｇ阳　性，有慢性肝炎史的占４５．８％（１１／２４）；２８例为男性，２例为女性。年　龄范围２７～６５岁，中位年龄４９岁。１５例慢活肝穿刺活检组织石蜡切　片来源于上海医科大学中山医院传染科。　１．２抗体ＰＡｂ２４０（Ａｂ一３）购自美国ＯｎｃｏｇｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ　Ｉｎｃ，是一种抗　突变型ｐ５３蛋白的单抗，能识别人发生错义突变的ｐ５３蛋白多肤中　位于２１３－２１７氨基酸残基之间的抗原决定簇。抗ＨＢｓ纯（德国癌症　中心病毒研究所Ｓｃｈｒｏｄｅｒ教授惠赠）单抗（本室制备）。　Ｉ．３免疫组织化学分析免疫组织化学染色用Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ　ＡＢＣ试剂盒　进行，以ＴＢＳ代替ＰＡｂ２４０或抗ＨｂｓＡｇ。　２结果　２．１突变型ｐ５３在ＨＣＣ及其癌旁组织以及慢活肝组织中的表达３０　例ＨＣＣ及其癌旁组织经免疫组化检测，发现６０％（１８／３０）的ＨＣＣ标　本有突变型ｐ５３的表达；而在相应的癌旁组织中，有２１例（７０％）　现　了ｐ５３的阳性染色，其中ｌ６例的ＨＣＣ和癌旁组织均为阳性，占　５３．３％。在ｌ５例慢活肝（ＣＨ）中，有３例肝细胞出现了ｐ５３的阳性染　色。在ＨＣＣ组织中，突变型ｐ５３的表达主要定位于细胞核内及核旁，　癌旁组织中阳性染色主要位于核旁胞浆内，免疫组化染色具有明显　的异质性．正常肝染色、空白及替代对照均为阴性。　２．２　ＨＢｓＡｇ在ＨＣＣ及其癌旁组织以及慢活肝组织中的表达将与上　述３Ｏ例ＨＣＣ和ｌ５例ＣＨ标本来源相同的另一组切片用于免疫组　化检测，发现１７例（５６．７％）；ＨＣＣ标本出现ＨＢｓＡｇ阳性染色，相应的　癌旁组织约５３．３％（１６／３０）也显示阳性染色，其中有８例ＨＣＣ及癌旁　组织均显示阳性，占２６．７％；１５例ＣＨ中仅有２例出现ＨＢｓ弋阳性　染色。ＨＢｓ戈阳性物质主要定位于胞浆内。正常肝染色、空白及替代　对照均为阴性。　２＿３突变型ｐ５３蛋白与ＨＢｘＡｇ相关性分析对同一病例两种抗体免　疫组化染色结果进行分析，发现在ＨＣＣ和癌旁组织中，突变型ｐ５３　和ＨＢｓＡｇ染色均为阳性者分别为１３例（４．３３％）和８例（２６．７％）；突变　型ｐ５３阴性而ＨＢｓＡｇ阳性者分别只有４例（１３＿３％）和ｌ例（３％）。对突　变型ｐ５３蛋白和ＨＢｘ吨在同一病例的ＨＣＣ及癌旁组织中的ｓ　均大　于５，Ｐ值小于Ｏ．０５。　３讨论　ＨＢＶ能引起急慢性肝炎、肝硬化，并且与原发性肝癌的发生密　切相关，被认为是ＨＣＣ发生的重要病因之一，但其诱发肝癌的分子　机理目前仍不清楚。目前的一些研究表明，ｐ５３基因的突变可能是　ＨＢＶ以及ＡＦＢ，诱发肝癌的一种机制。在中国和非洲南部地区的肝　癌患者中，约５０％在ｐ５３基因第２４９密码子上发生点突变，在这两　个地区，饮食中ＡＦＢ的污染以及慢性ＨＢＶ感染是主要的病因。在对　ＨＢＶ感染阳性的ＨＣＣ中ｐ５３基因突变情况的研究中，发现除了点　突变外还有ｐ５３等位基因的缺失。我们应用ＰＡｂ２４０单抗对ＨＣＣ及　ＣＨ组织中突变型ｐ５３蛋白的表达进行了分析，在６０％ＨＣＣ以及　７０％的癌旁组织中发现了这种ｐ５３蛋白的表达，说明在被测的ＨＣＣ　及癌旁被认为具有癌前期病变的组织中发生了ｐ５３基因的缺失和，　或错义突变。　通过ｘ　分析表明，在ＨＣＣ及其癌旁组织中突变型ｐ５３与　ＨＢｓＡｇ存在着明显的相关关系，提示突变型ｐ５３与ＨＢｘ纯在肝癌细　胞以及癌前病变细胞中可能形成了复合物。另外，在３Ｏ例癌旁组织　中发现有较高的突变型ｐ５３的表达，结合在ＣＨ组织中也检测到突　变型ｐ５３蛋白，提示ｐ５３的突变与表达异常可能主要发生在肝癌形　成过程的促进期或进展期，ＨＢＶ可能是通过致ｐ５３基因突变而发挥　其致癌作用的。朱明华用免疫沉淀和ＷｅＳＩｄ　ｒｉ　ＢＩＯｔ技术分析表明　ＨＢｓ　Ａｇ与ｐ５３蛋白可以结合。我们的研究结果也支持ｐ５３蛋白可能　能与ＨＢｓ　Ａｇ结合形成复合物。已知ＨＢＶ在进化起源方面与逆转录　病毒具有同源性，ＨＢｓ　Ａｇ与ｐ５３蛋白的结合，其意义可能类似于　ｐ５３蛋白与ＳＶ４ｏＴ抗原、腺病毒Ｅ，Ｂ蛋白以及人乳头瘤病毒Ｅ６蛋　白相互结合，与细胞转化密切相关…。这些病毒癌蛋白引起细胞转化　的机制经研究已证明是通过改变靶细胞中抗癌基因及其产物的功能　而使细胞发生转化的。近年来的研究表明，野生型ｐ５３基因表达的产　物主要分布在细胞核内，能与病毒肿瘤抗原或癌基因协同作用的是　已发生突变的ｐ５３蛋白（ａ）。我们的研究发现在癌旁组织和ＣＨ中　ｐ５３蛋白阳性染色主要位于细胞浆中，突变型ｐ５３与ＨＢｓ　Ａｇ的相互　关系也支持以上论点。　综上所述，我们认为ＨＢＶ致癌的机制可能是通过ＨＢＶ　ＤＮＡ整　合到肝细胞中，致使ｐ５３基因发生等位基因的缺失和／或点突变，表　达出结构异常的ｐ５３蛋白，ＨＢＶＳ基因表达的ＨＢｓ纯与这种突变型　的ｐ５３蛋Ａ形成稳定的复合物，通过相互的协同作用致使肝细胞发　生转化，最后导致肝癌发生。　参考文献：　【１】朱明华．ＨＢＸＡｇ和ｐ５３蛋白结合在原发性肝癌发生的意义【Ｇ］中国癌症研　究基金会第一届学术大会论文汇编，１９９２，１１０．　编辑／鬲小雅　多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察　张玲。张海燕，闫文娴．高小清。程广婷　（青岛市肿瘤医院，山东青岛２６６０００）　摘要：目的观察多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥治疗晚期胃癌的近期疗效．评价其临床应用的安全性和耐受性。方法对２３例晚期胃癌患　者，应用全身化疗：多西他赛７５　ｍｇ／ｒｎ￣＂静脉滴注１ｈ，应用前口服地塞米松预处理。静脉滴注奥沙利铂，按１３０ｍｇ／ｍ２计算给药，替吉奥８０ｍｇ／　（ｎＩ２・ｄ），分早晚２次餐后１：２服第１￣１４ｄ，每３ｗ为１周期。评价近期疗效、生活质量以及毒副反应。结果所有患者均可进行客观疗效评价及安全　性评价，均完成２周期以上化疗，有效率６２％，其中１６例ＰＰ．，５例ＳＤ，５例ＰＤ，疾病控制率（ＤＣＲ）为７７％，生活质量改善患者有２２例，不同程　度的改善了临床症状，提高了生活质量。结论多西他赛联合奥沙利铂和替古奥治疗晚期胃癌能较好地控制病情，减轻临床症状。化疗药物联　合治疗具有一定的协同作用，可以改善患者生活质量，安全性较好，患者耐受性好。　关键词：晚期胃癌；多西他赛；替吉奥；奥沙利铂　胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，首选的治疗手段是手术治　疗，但多数胃癌患者确诊时已属晚期，死亡率较高，对于确诊晚期　的胃癌患者。全身化疗是主要的治疗方法，但仍未确定标准化疗方　案。多项临床研究证实，化疗与最佳支持治疗相比，可延长晚期胃　癌患者的无进展生存期和总生存时间…。多西他赛联合奥沙利铂和　收稿日期：２０１３～２—２０　替吉奥联合化疗治疗晚期胃癌是～种安全、可行的治疗手段，具　有较好的疗效。２０１０年１０月～２０１２年１Ｏ月笔者所在医院应用多　西他赛联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌患者２６例，现报告如　下。　１资料与方法　１．１一般资料２６例均为有病理证实的晚期胃癌患者。身体一般情况　

现代肿瘤医学２０１２年２月第２０卷第２期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｆｅｂ．２０１２，ＶＯＩ…２０，ＮＯ　０２　・３４１・　

用。并且恩度的这种作用和化疗药物之间存在协同作用有　

关，因为恩度可以抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移或增生，减　

少了血管内皮细胞和间质或细胞间的接触，使得这些血管内　

皮细胞更容易受到化疗药物的攻击而发生凋亡　，进而抑　

制肿瘤的生长，减少恶性胸、腹水的产生或再发。为此，笔者　

正在开展恩度联合腹腔内化疗治疗恶性胸、腹水与ＶＥＧＦ水　

平相关性的研究，以期能部分阐明恩度腹腔内给药治疗恶性　

胸腹水的机制。　

本研究中发现，恩度联合顺铂腹腔灌注给药能较好地控　

制恶性腹水，减轻临床症状，与对照组相比较，有效率和控制　

率可以获得较为满意的效果，这提示恩度在控制恶性腹腔积　液中具有主要的作用。从临床不良反应观察中可以看出，恩　

度具有很好的临床用药安全性，治疗组中未见明显的药物不　良反应发生，亦未增加化疗药的不良反应发生率。　

总之，恩度联合顺铂腹腔灌注治疗具有提高疗效的作用　

且不增加不良反应，能有效控制恶性腹腔积液，提高患者生　活质量，因此具有一定的临床应用价值，但其作用机理和最　

为适宜的使用方法尚有待进一步的研究。　

【参考文献】　

［１］Ｐｏｕｒｇｈｏｌａｍｉ　ＭＨ，Ｙａｎ　Ｃａｉ　ｚ，Ｌｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ：ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ａｓｃｉｔｅｓ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ＯＶＣＡＲ一３　ｔｕｍｏｒ—ｂｅａｒｉｎｇ　ｎｕｄｅ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，１２（６）：１９２８—１９３５．　［２］　Ｓｈｉｎｋａｒｕｋ　Ｓ，Ｂａｙｌｅ　Ｍ，Ｌａｉｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ），ａｎ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｅａｎｅｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ａｇｅｎｔｓ，２００３，３（２）：９５—１１７．　［３］　孙燕，石远凯．实用肿瘤内科学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，　

第２９卷第１期　２００９年２月　赣南医学院学报　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＧＡＮＮＡＮ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩ１ｒＹ　Ｉｆ＿２９ⅣＤ．１　ＦＥＢ．２００９　多西他赛联合顺铂治疗转移性乳腺癌疗效分析　刘小红，杨　灵，付　浩，李小兵　（江西省新余市人民医院肿瘤科，江西新余３３８０２５）　摘要：目的：观察多西他赛联合顺铂治疗经蒽环类药物化疗失败的转移性乳腺癌的疗效及其不良反应。方法：　３２例蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者进行多西他赛联合顺铂治疗。多西他赛６０ｍｇ／ｍ　，静滴第一天，　顺铂８０ｍｇ／ｍ　，分三天静脉点滴，每周期评价疗效及不良反应。２１天一周期。结果：完全缓解（ＣＲ）２例，部分缓　解（ＰＲ）１６例，有效率（ＣＲ＋ＰＲ）５６．２％，主要不良反应为中性粒细胞减少，Ⅲ一Ⅳ度占２８．２％，脱发率４３．８％。　结论：多西他赛联合顺铂是治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌的有效方案，其不良反应可以耐受。　关键词：乳腺癌；化疗；多西他赛；顺铂　中图分类号：Ｒ７３７．９　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—５７７９（２００９）０１—００９６—０２　乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率在我　国有逐年上升趋势。２０世纪９Ｏ年代后期至今，蒽　环类药物已广泛应用于乳腺癌的一线辅助化疗，对　于转移性或复发性乳腺癌患者来说，选择与蒽环类　药物无交叉耐药而且有效的联合化疗方案就显得十　分重要。我科从２００４年１月至２００７年ｌ２月应用　国产多西他赛（江苏恒瑞制药厂生产）联合顺铂，治　疗３２例晚期乳腺癌，现将其治疗结果报告如下。　１材料与方法　１．１一般资料　全组３２例，均为女性，年龄３４～　６４岁，中位年龄４５岁，３Ｏ例均行乳腺癌改良根治术　或根治术，２例未经手术，原发肿瘤均经病理证实为　乳腺癌。绝经前２６例，绝经后６例，ＥＲ阳性者ｌ２　例，ＰＲ阳性ｌ５例，ＨｅｒｂＢ－２（＋）２０例，两者均阴性８　例，病理类型为浸润性导管癌２４例，单纯癌５例，髓　样癌３例，转移癌经ｘ线、ＣＴ或ＭＲＩ等确诊，转移　部位：淋巴结转移１７例，肺转移ｌ４例，肝转移４例，　胸膜４例，皮肤软组织６例。其中有１个转移灶１６　例，有２个转移灶９例，３个以上２例，患者全部ＫＰＳ　评分ｉ＞７０分，预计生存期大于３个月，有可测量的　病灶，治疗前血常规及肝肾功能，心电图正常，所有　患者均经２～３个周期的ＣＡＦ、ＡＣ或ＣＥＦ方案化　疗，复查证实病灶有进展或无改善。　１．２治疗方法　多西他赛６０ｍｇ／ｍ　静脉滴注１ｈ，　第一天，顺铂８０ｍｇ／ｍ　分三天静脉点滴，常规水化　和利尿止吐。使用多西他赛前一天开始口服地塞米　松８ｍｇ　Ｂｉｄ，连服三天。化疗中进行血压监测和心　电监护加用５　ＨＴ　受体抗剂止吐治疗，２ｌ天为一周　９６一　期，连续应用２个周期以上给予评价。　１．３评价标准　疗效按ＷＨＯ标准，分为完全缓解　（ＣＲ），部分缓解（ＰＲ），稳定（ＳＤ）和进展（ＰＤ），（ＣＲ　＋ＰＲ）％为有效率，不良反应按ＷＨＯ抗癌药物毒性　反应分度标准评价，分为０一ＩＶ度。　２　结　果　２．１　疗效　３２例均可评价疗效，ＣＲ　２例，ＲＰ　１６　例，ＳＤ　７例，ＰＤ　７例，有效率（ＣＲ＋ＰＲ）５６．２％，淋　巴结转移有效率６４．７％（１１／１７），肺转移有效率　５７．１％（８／１４），肝转移有效率５０％（２／４），胸膜转移　有效率５０％（２／４），皮肤软组织６６．７％（４／６）。　２．２不良反应不良反应主要是骨髓抑制反应，其　次是胃肠道反应，脱发，肌肉及关节疼痛，见表ｉ，另　有２例谷丙转氨酶轻度升高。　表１多西他赛联合顺铂化疗的不良反应例（％）　３讨论　针对晚期转移性乳腺癌，特别是经蒽环类药物　联合化疗无效的复发转移性乳腺癌，迄今尚无有效　

空军医学杂志２０１７年２月第３３卷第１期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＡｉｒＦｏｒｃｅ，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．１，Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２０１７　・３３・　

替吉奥联合多西他赛治疗转移性乳腺癌的疗效及　

对血清ＨＥＲ２、ＶＥＧＦ及ＣＡ７２—４水平的影响　

李建梅，孙静宜，赵月，李金凤，张宁，谢芳芳　

［摘要］目的探讨替吉奥联合多西他赛治疗转移性乳腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ＭＢＣ）的疗效及对血清ＨＥＲ２、ＶＥＧＦ　

及ＣＡ７２—４水平的影响。方法选取２０１２年７月一２０１３年９月秦皇岛市第四医院诊治的转移性乳腺癌患者８６例。根据患者治疗药　

物的不同，采用数字随机法分为观察组与对照组进行对照治疗观察。观察组（４３例）患者使用替吉奥联合多西他赛进行治疗，对　

照组（４３例）使用希罗达联合多西他赛进行治疗。比较２组治疗方式的临床疗效、无进展生存期、不良反应情况及对血清ＨＥＲ２、　

ＶＥＧＦ及ＣＡ７２—４水平的影响。结果　①对照组临床疗效总有效率低于观察组（４６．５％ＦＳ　７４．４％）（Ｐ＜０．０５）；②观察组患者治疗　

后无进展生存期高于对照组（Ｐ＜０．００１）；③观察组患者治疗后ＨＥＲ２、ＶＥＧＦ—Ａ、ＶＥＧＦ—Ｃ、ＣＡ７２—４水平降幅度大于对照组（Ｐ　

＜０．０５）；④２组患者均未发生严重不良反应情况，２组患者不良反应发生情况无差异（Ｐ＞０．０５）。结论替吉奥联合多西他赛治　

疗转移性乳腺癌可有效改善患者血清ＨＥＲ２、ＶＥＧＦｋＪｔ．ＣＡ７２—４水平并提高患者无进展生存期，安全性高，值得临床推广ｏ　

［关键词］替吉奥；多西他赛；转移性乳腺癌　

［中图分类号］Ｒ７３７．９　［文献标识码］Ａ　［文章编号】２０９５—３４０２（２０１７）０１—０３３．０３　

Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｔｅｇａｆｕｒ　Ｇｉｍｅｒａｃｉｌ　Ｏｔｅｒａｃｉｌ　ａｎｄ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ　ｏｎ　ＨＥＲ２，ＶＥＧＦ　ａｎｄ　ＣＡ７２－４　ｉｎ　ｔｒｅａｔｉｎｇ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ